口服齐墩果酸分散片和普通片剂的人体药动学特征

 目的 建立HPLC-MS/MS测定人体血浆齐墩果酸（OA）浓度分析方法,探讨人体药动学特征。 方法 18例健康志愿者按随机分组自身交叉对照试验设计,口服OA普通片剂和分散片剂,采取受试者血样测定血药浓度,计算药动学参数,并用多元线性逐步回归分析药品暴露与各时间点血浆药物浓度的相关关系。结果 根据药时数据用非房室模型进行药动学计算,得OA片和分散片的主要药动学参数：ρ_max（18.9±8.0）和（17.8±7.5）μg·L-1;tmax（2.9±1.2）和（2.5±1.0）h;AUC_0-48（112.2±56.6）和（109.7±41.6）μg·h·L-1;t1/2（12.3±9.0）和（16.1±12.1）h;MRT （13.6±8.6）和（18.3±11.8）h。分散片相对于普通片剂的人体生物利用度为（111.4±44.0）%。经多元线性逐步回归分析,AUC与ρ₈-ρ₄₈各呈良好相关性（r>0.7, P<0.01）,并得出有限浓度值计算药品暴露量的线性回归方程式。结论 OA人体药动学参数对临床用药有指导意义,有限的血样采集和浓度测定可以准确估算药品暴露程度。     

水飞蓟宾过饱和自微乳给药系统在大鼠体内的药动学研究

目的研究水飞蓟宾过饱和自微乳给药系统(S-SMEDDS)在大鼠体内的药动学特征。方法 12只雄性SD大鼠随机分为对照组和实验组,每组6只,对照组大鼠ig给予水飞蓟宾自微乳(SMEDDS)533 mg/kg,实验组大鼠ig给予水飞蓟宾-S-SMEDDS 533 mg/kg。采用Accusampler清醒动物自动采血装置于不同时间点采血,HPLC法测定大鼠ig水飞蓟宾-S-SMEDDS后水飞蓟宾的血药浓度,非房室模型的统计矩分析方法计算药动学参数。结果对照组和实验组的tmax分别为(1.00±0.40)、(1.50±0.84)h,Cmax分别为(5.68±0.52)、(16.10±4.06)μg/mL,AUC0→t分别为(27.30±3.29)、(82.64±12.36)μg.h.mL 1。结论将水飞蓟宾制成S-SMEDDS可进一步提高其口服生物利用度。     

齐墩果酸脂质体在大鼠体内药代动力学的研究

目的:制备齐墩果酸脂质体,研究齐墩果酸脂质体在大鼠体内的药代动力学。方法:采用乙醇注入-探头超声法制备齐墩果酸脂质体;大鼠分别尾静脉注射齐墩果酸脂质体和齐墩果酸溶液剂,用反相高效液相色谱法测定不同时间血浆中齐墩果酸的浓度,采用3p97程序计算药代动力学参数,并进行统计学分析。结果:制得的脂质体透射电镜下为圆形或类圆形的小囊泡,平均粒径为(206.4±4.7)nm,包封率为(97.74±1.34)%;齐墩果酸脂质体和自制的溶液剂经大鼠尾静脉注射后,t1/2α分别为(4.22±1.86)和(0.80±0.34)min;t1/2β分别为(33.59±12.53)和(15.65±7.91)min;AUC分别为(240.13±23.62)和(168.31±18.47)μg/(mL.min),两种制剂的t1/2β和AUC0-t经方差分析后均存在显著性差异(P0.05),齐墩果酸脂质体显著增加了齐墩果酸的AUC,延长了其在血液循环中的时间。结论:制备的齐墩果酸脂质体包封率较高,粒度均匀;与非脂质体相比,齐墩果酸脂质体静脉注射给药后,药代动力学参数发生了明显的改变。     

基于UPLC-MS/MS的苦参总黄酮自微乳大鼠体内药动学研究

目的建立超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS/MS)同时测定大鼠血浆中苦参酮(Kur)、槐属二氢黄酮G(SFG)和异黄腐醇(Iso)3个成分的分析方法,研究苦参总黄酮(TF)及苦参总黄酮自微乳(TF-SMEDDS)在大鼠体内的药动学过程和药动学参数。方法色谱柱采用ACQUITY UPLC~?HSST3C18,流动相为乙腈-0.1%甲酸水梯度洗脱,体积流量0.2m L/min,待测血浆样品采用醋酸乙酯液-液萃取法制备。电喷雾离子化电离源(ESI)以多反应离子监测(MRM)模式进行负离子方式检测,芦丁为内标(IS),DAS 2.0软件处理数据。结果 TF提取物中Kur、SFG、Iso分别在(0.02～1 600.00)、(0.015～1 200.000)、(0.01～800.00)ng/m L有良好的线性关系(r2均大于0.995 9);精密度、准确度、平均提取回收率以及基质效应等均符合生物样品分析要求。TF给药后,Kur、SFG和Iso的半衰期(t1/2z)分别为(7.04±2.46)、(4.54±2.13)、(4.73±1.67)h,药时曲线下面积(AUC0～∞)分别为(3 469.57±555.37)、(2 524.48±425.83)、(1 006.47±85.46)ng·h/mL;TF-SMEDDS给药后,Kur、SFG和Iso的t1/2z分别为(13.10±2.67)、(11.47±4.17)、(12.67±4.97)h,AUC0～∞分别为(13 002.49±2 498.09)、(8 070.80±2 264.62)、(3 918.85±429.76)ng·h/mL。TF-SMEDDS中Kur、SFG和Iso的相对生物利用度分别为374.76%、319.70%、389.37%。结论所建立的UPLC-MS/MS分析方法可用于苦参中3个成分在大鼠体内药动学研究,制成自微乳后能够显著提高TF在大鼠体内的生物利用度。     

齐墩果酸自微乳大鼠在体胃肠道吸收动力学研究

目的:研究齐墩果酸自微乳在大鼠胃肠道的吸收动力学特征。方法:采用大鼠在体胃肠道吸收实验,高效液相色谱法测定药物浓度,根据药物在胃肠道中的减少量来确定药物的吸收。结果:在大鼠胃部,齐墩果酸微乳2h的吸收百分率为10.15%;在小肠中齐墩果酸微乳与胶束的吸收速率常数分别为0.0901/h和0.0486/h,肠道最佳吸收部位依次为十二指肠、回肠、空肠和结肠。结论:自微乳给药系统对齐墩果酸在大鼠胃肠道的吸收有明显的促进作用,显著提高了齐墩果酸的生物利用度。     

高效液相色谱-质谱联用测定大鼠血浆中齐墩果酸质量浓度

 目的建立HPLC-MS/APCI测定SD大鼠血浆中齐墩果酸质量浓度的方法。方法色谱柱为Thermo BDS Hypersil C₁₈(4.6mm×150 mm,5μm)。流动相为甲醇-水(含1‰甲酸),梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温40℃,地塞米松为内标,APCI源选择正离子监测,齐墩果酸m/z 439.1,地塞米松(内标)m/z374.0。样品处理采用100μL异丙醇及4 mL氯仿液液萃取,有机层于50℃下氮气吹干,100μL甲醇定容,HPLC进样量为5μL。结果测定齐墩果酸的线性范围为0.063～2.500 mg·L^-1,最低检测限为0.016 mg·L^-1。日内精密度RSD<9.38%,日间精密度RSD<8.96%。方法回收率范围为97.00%～99.69%。结论本方法精密、准确,适用于齐墩果酸在大鼠体内的药动学研究。     

齐墩果酸静脉注射乳剂的制备及大鼠体内药动学研究

 目的 制备齐墩果酸静脉注射乳剂,初步考察齐墩果酸静脉注射乳剂在大鼠体内的药动学。方法 采用高速分散法制备初乳,探头超声法制备终乳;透射电镜观察形态;大鼠尾静脉分别注射静脉乳剂和溶液剂,用反相高效液相色谱法测定不同时间血浆中齐墩果酸的浓度,采用3P97程序计算药动学参数,并进行统计学分析。结果 制得的静脉注射乳剂为圆形或类圆形,离心稳定性系数为（44.1±1.2）%,平均粒径为（176.0±3.8） nm,Zeta电位为（-17.5±4.1） mV,含量为（87.8±1.8）%;静脉注射乳剂和溶液剂经大鼠尾静脉注射后,体内过程均为二室模型,t1/2α分别为（7.8±0.8）和（3.5±0.5）min;t1/2β分别为（308.1±22.8）和（146.3±11.6）min;AUC分别为（208.6±15.6）和（103.9±11.8）μg·min·mL-1,两种制剂的t1/2β和AUC_0-t经方差分析后均存在显著性差异（P＜0.05）,静脉注射乳剂显著增加了齐墩果酸的AUC,延长了其在血液循环中的时间。结论 制备的齐墩果酸静脉注射乳剂含量较高,粒度均匀;与溶液剂相比,乳剂静脉给药后,药动学参数发生了明显的改变。     

龙柴方总萜部位中熊果酸、齐墩果酸在大鼠体内的药动学研究

目的 建立大鼠灌胃龙柴方总萜有效部位后血浆中熊果酸、齐墩果酸的HPLC测定方法,并研究其药动学。方法 大鼠灌胃龙柴方总萜有效部位(2 g·kg-1)后,不同时间点眼眶后静脉丛取血,制备血浆,血浆样品经甲醇沉淀蛋白,HPLC-UV测定血浆浓度。色谱柱:Kromasil-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相:甲醇-0.04 %磷酸水溶液(88 ∶ 12);流速:0.8 mL·min-1;检测波长:220 nm;柱温:35 ℃;进样量:20 μL。熊果酸、齐墩果酸血药浓度-时间数据用药动学软件3P97处理。结果 熊果酸和齐墩果酸的线性范围分别为7.40～111.0,7.07～106.05 mg·L-1,定量下限分别为1.04,1.60 mg·L-1,日内、日间精密度(RSD)均小于10 %,方法回收率分别为93.5 %～100.6 %和95.3 %～98.6 %,提取回收率分别为73.54 %～74.36 %和73.75 %～75.21 %。熊果酸、齐墩果酸在大鼠体内的血药浓度-时间过程均符合二房室模型,其中熊果酸Ka=(6.26±1.22) h-1,AUC=(1482.58±18.37) mg·h·L-1,Cmax=(61.54±4.92) mg·L-1,Tmax=(0.50±0.00) h;齐墩果酸Ka=(7.22±1.71) h-1,AUC=(419.40±8.35) mg·h·L-1,Cmax=(49.09±3.92) mg·L-1,Tmax=(0.50±0.00) h。结论 该法准确可靠,专属性强,适用于熊果酸及齐墩果酸在大鼠体内的血药浓度测定及药代动力学研究。大鼠灌胃龙柴方总萜有效部位后血浆中熊果酸和齐墩果酸的质量浓度存在双峰现象,熊果酸的2次吸收稍好于齐墩果酸。     

葛根素自微乳在大鼠体内的药代动力学研究

目的 测定葛根素在大鼠体内的血药浓度经时过程,评价葛根素自微乳的药动学及相对生物利用度.方法 分别单剂量给予大鼠葛根素自微乳和葛根素混悬液,用HPLC法测定血浆中葛根素的质量浓度,用DAS2.1.1程序拟合药物浓度-时间曲线,计算药动学参数和生物利用度.结果 葛根素自微乳和混悬液的药动学参数分别是Tmax为0.67 h和1.0 h,Cmax为2.069 5 mg/L和1.137 8 mg/L,AUCo-24 h为3.065 mg/L·h和2.179 mg/L·h,葛根素自微乳相对于混悬液的生物利用度为140.66％.结论 葛根素自微乳相对于葛根素混悬液,能够显著提高葛根素在大鼠体内的生物利用度.     

葛根素自微乳在大鼠体内药代动力学分析

目的:考察葛根素自微乳在大鼠体内的血药浓度经时过程,评价葛根素自微乳的药代动力学及相对生物利用度。方法:单剂量给予大鼠葛根素自微乳和葛根素混悬液,采用HPLC测定血浆中葛根素质量浓度,检测波长250 nm,流动相甲醇(A)-0.1%磷酸水溶液(B)梯度洗脱(0~30 min,20%~25%A;30~40 min,25%~40%A;40~50 min,40%A),运用DAS2.1.1程序拟合药物浓度-时间曲线,计算药代动力学参数及生物利用度。结果:葛根素自微乳和混悬液的tmax分别为0.71,1.1 h,Cmax分别为2.052,1.120 mg·L-1,AUC0-24 h依次为2.901,2.013 mg·h·L-1,葛根素自微乳相对于混悬液的生物利用度144.11%。结论:与葛根素混悬液相比,葛根素自微乳能显著提高葛根素在大鼠体内的生物利用度。     

冬凌草甲素自微乳给药系统的体外释放动力学研究

目的：研究冬凌草甲素自微乳给药系统的体外释放特性，探讨释药机制。方法：利用HPLC测定冬凌草甲素的含量，以反向透析法进行冬凌草甲素自微乳的体外释放实验，考察释放介质、搅拌速度和处方因素对药物释放的影响。采用相似因子法比较释药曲线的相似性，利用药物释放模型方程拟合释放曲线。结果：释放介质对药物释放无显著影响；在50～100 r·min^-1药物释放曲线具有相似性；冬凌草甲素自微乳与乙醇溶液的释放曲线相似；冬凌草甲素自微乳在pH 7.8 PBS中，30 min释放达65%，释放曲线符合Hixson-Crowell方程。结论：冬凌草甲素自微乳释药较快，在水性环境中自发形成的微小乳滴在释药过程中粒径和表面积均发生改变，药物分子透膜为被动扩散过程。     

灯盏花素自微乳化释药系统的制备及特性研究

目的 研究灯盏花素自微乳化释药系统的处方及特性.方法 通过溶解度试验、处方配伍和伪三相图的绘制,筛选油相、表面活性剂、助表面活性剂的最佳搭配和配比.并对灯盏花素自微乳化释药系统的理化性质、体外溶出度和大鼠在体肠吸收情况进行了测定.结果 灯盏花素自微乳化最终优化处方为:Maisine 35-1、Cremo-phor RH40、PEG400、TEA比例为25:40:35:7.灯盏花素自微乳化释药系统的粒径为88.6 nm,在1 h时体外溶出率达到97.8%,约是灯盏花素原料药的8.0倍,是灯盏仡索片刺的5.1倍.大鼠在体肠吸收灯盏花素自微乳化释药系统的肠壁通透系数分别是灯盏花素原料的3.4倍,灯盏花素片剂的3.3倍.结论 所制备的灯盏花素自微乳化释药系统促进了灯盏花素的溶出和吸收,为灯盏花素的新制剂开发提供了实验依据.     

山楂叶总黄酮自微乳化释药系统的体内外评价

目的对山楂叶总黄酮自微乳化释药系统及其大鼠体内药动学进行评价。方法以粒径、zeta-电位和乳化时间为指标,采用伪三元相图法、星点设计-效应面优化法筛选和优化山楂叶总黄酮自微乳化释药系统处方;考察自乳化制剂的乳化效率、溶出度与药动学。结果该自乳化介质处方为吐温-80、Transcutol P和油酸乙酯,其比例为47∶39∶13,遇水可自发形成粒径为47.25 nm的稳定微乳。该自乳化释药系统的乳化效率与溶出度高。大鼠体内药动学结果表明:与山楂叶总黄酮混悬液相比,山楂叶总黄酮自微乳化释药系统达峰时间提前,tmax为40.0 min,而其混悬液tmax为100.0 min;AUC0-∞提高了79%。结论山楂叶总黄酮自微乳化释药系统显著提高了山楂叶总黄酮的体外溶出和体内吸收。     

复方痛痹舒自微乳释药系统基质组成的研究

目的筛选复方痛痹舒自微乳释药系统(SMEDDS)的基质组成并确定配方比例。方法采用溶解度方法测定复方痛痹舒中主要有效成分在不同油相、乳化剂和助乳化剂中的溶解度,结合不同油相与乳化剂的配伍结果,筛选油相、乳化剂与助乳化剂,采用水滴定法绘制伪三元相图,以澄清度、粒径和自乳化时间为考察指标,筛定油相、乳化剂和助乳化剂的类型及其组成范围。结果复方痛痹舒SMEDDS基质组成:油相为肉豆蔻酸异丙酯(IPM),乳化剂为RH40/聚山梨酯-80(1∶1),助乳化剂为甘油;各相系占SMEDDS基质组成的比例范围按质量分数计:油相9.96%~40.49%,乳化剂23.31%~59.97%,助乳化剂19.83%~60.02%。结论筛定的复方痛痹舒SMEDDS基质,其分散相粒径可以达到10~100 nm,为进一步研究奠定基础。     

葛根素自微乳给药系统的制备及其质量评价

目的研究葛根素自微乳给药系统的处方工艺。方法通过溶解度试验、油和表面活性剂配伍试验,以及伪三元相图的绘制,筛选葛根素自微乳的处方组成;通过粒径、载药量和自微乳化时间优化了葛根素自微乳处方;并对葛根素自微乳的理化性质和稳定性进行了考察。结果葛根素自微乳处方中油相为中链甘油三酯(19.0%)、油酸(19.0%),表面活性剂为聚山梨酯80(19.0%)、聚氧乙烯蓖麻油(19.0%),助表面活性剂为1,2-丙二醇(19.0%),葛根素(5.0%)。自微乳化后粒径为(17.28±0.24)nm,自微乳化时间小于120 s;室温留样6个月,该自微乳性状、质量分数、粒径和自微乳化时间均无明显变化。结论所制备的葛根素自微乳粒径小、稳定性好,符合良好自微乳制剂的要求。     

染料木素自微乳的大鼠在体肠吸收机制研究

目的：研究染料木素自微乳在大鼠的在体肠吸收机制。方法：采用大鼠在体肠回流装置，UV，HPLC分别测定酚红和染料木素的含量。考察药物浓度、pH、不同肠段及P-糖蛋白( P-gp)抑制剂维拉帕米对染料木素吸收的影响。结果：染料木素自微乳在药物浓度为0.05～0.5 g·L^-1和pH为5.4～7.8时小肠吸收速率常数K_a均无统计差异；各肠段的吸收速率常数K_a空肠>回肠>十二指肠>结肠，空肠与其他肠段有统计差异(P<0.05)；维拉帕米显著增加染料木素的肠吸收 (P<0.05)。结论：染料木素自微乳在大鼠肠道的吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散，在整个肠段都有吸收，最佳吸收部位在空肠。药物吸收受P-糖蛋白外排影响,而 pH对药物吸收无显著影响。     

三叶豆紫檀苷磷脂复合物自微乳研制及跨膜转运研究

目的从苦参中大量制备三叶豆紫檀苷(trifolirhizin,Tri),通过制成磷脂复合物自微乳改善Tri的吸收。方法采用硅胶柱色谱、重结晶等技术分离制备Tri,综合理化性质和波谱学数据进行结构鉴定。分别采用正交试验、星点设计效应面法优化Tri磷脂复合物(TPC)、TPC自微乳(TPC-SMEDDS)处方。Caco-2模型考察Tri、TPC及TPC-SMEDDS的跨膜转运。结果磷脂复合物的反应物(即药物Tri)质量浓度为4 mg/m L,Tri与卵磷脂投料物质的量比为1∶1.5,反应时间为3 h,复合率可达(93.20±2.01)%。优化的自微乳油相为丙二醇单辛酸酯(Capyrol 90),质量分数占43.65%;乳化剂选择聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL40),助乳化剂为二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP),二者质量比(Km)为7.58。Caco-2细胞实验表明,Tri的表观渗透系数(Papp)为2.45×10-7 cm/s;TPC及TPC-SMEDDS的Papp分别为5.13×10-6 cm/s和1.847×10-5 cm/s。结论磷脂复合物及自微乳技术联用可以明显改善Tri的渗透系数,提高Tri跨膜转运效率,提示可提高生物利用度。     

Box-Behnken设计-效应面法优化柚皮素自微乳给药系统

目的优化柚皮素自微乳给药系统处方。方法通过测定柚皮素在各辅料中的溶解度,利用伪三元相图初步筛选柚皮素自微乳给药系统组分;以柚皮素在不同自微乳处方中的载药量和粒径为指标,采用Box-Behnken设计-效应面法优化,确定最佳处方。结果柚皮素自微乳最佳处方选择油酸乙酯为油相,聚山梨酯80为乳化剂,PEG 400为助乳化剂,比例为14.02∶44.36∶30,最佳处方中载药量为347.167 mg/g,粒径为38.21 nm。结论应用Box-Behnken效应面法优化柚皮素自微乳给药系统是有效可行的。     

松萝酸自微乳和滴丸在大鼠体内的药物动力学研究

目的 对松萝酸自微乳和滴丸两种制剂的体内药物动力学进行考察.方法 建立大鼠血浆中松萝酸的HPLC测定方法,色谱条件为:Sepax Sapphire C18色谱柱(250 mm×4.6 mn,5μm);流动相甲醇-(50 mmol KH2PO4∶三乙胺500∶1)(70∶30);柱温40℃;体积流量0.8 mL/min;检测波长:285 nm.测定大鼠口服两种制剂后不同时间点血浆中松萝酸的质量浓度,计算药物动力学参数.结果 血浆中松萝酸在0.025～50μg/mL范围内呈良好的线性关系,r=0.999 3.平均回收率在90％～110％之间.松萝酸自微乳、滴丸剂在大鼠体内给药后均符合单室一级吸收模型.主要药物动力学参数为:tmax分别为2.968 h和3.125 h;Cmax分别为36.860μg/mL和42.392μg/mL;AUC0-∞分别为660.934μg/(mL·h)和646.777μg/(mL·h).结论 和松萝酸混悬液比较,松萝酸两种制剂的相对生物利用度均显著提高.