硫化氢在心肌缺血再灌注损伤中的作用机制

硫化氢(H2S)是一种气体信号分子,在哺乳动物体内广泛存在.内源性H2S主要在线粒体中代谢.外源性或内源性H2S对心肌缺血再灌注损伤均具有保护作用,主要作用机制包括抗炎、抗氧化、抗凋亡和促进血管新生等.该文介绍H2S在心肌缺血再灌注损伤中的作用和机制及H2S供体相关药物,以期对缺血性心脏病的干预提供新思路.     

硫化氢在急性肺损伤发病机制中的作用

<正>急性肺损伤(ALI)是重症监护病房最常见的死亡原因之一〔1〕。硫化氢(H2S)由胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)和胱硫醚-β-合成酶(CBS)以L-半胱氨酸为底物合成〔2〕,具有扩张血管的活性,对于维持机体的生理功能具有重要意义。H2S在炎症反应、信号转导、能量代谢、细胞增殖与凋亡、氧化还原状态等方面具有多种生物学活性〔3〕。同时,由于炎症反应加剧、细胞凋亡增多、自由基损伤是ALI发生的重要机制〔4,5〕,故H2S在ALI     

内源性硫化氢在心血管系统中的作用

内源性硫化氢是新近发现的第三个气体信使分子,在心血管系统,具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、心肌负性肌力等多种生物学效应,并在多种心血管疾病的发生发展中发挥一定作用。本文就硫化氢对心血管作用的最新研究进展作一综述。     

内源性硫化氢在心血管疾病中的作用

硫化氢（H2S）作为一种有毒气体，人类认识和研究其作用已有300多年历史。直到上世纪90年代中期，人们发现包括人类在内的哺乳动物可代谢生成气体分子H2S，对神经系统特别是海马的功能具有调节作用，并可以调节消化道和血管平滑肌的张力，而其作用特点有别于另外两种气体信号分子NO及CO。最近研究证实，内源性H2S直接作用于KATP，通道实现对血管的调节作用；     

气体信号分子硫化氢对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响

目的:研究硫化氢(H2S)对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制。方法:以硫化氢钠(NaHS)作为H2S供体,建立心肌缺血再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分为假手术组、心肌缺血再灌注(I/R)组、H2S+I/R组及H2S+KATP通道阻断剂(格列本脲)+I/R组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及左室内压力最大上升速率(+dp/dtmax)、左室内压力最大下降速率(-dp/dtmax)等血流动力学指标,观察大鼠室性心律失常的发生情况。结果:I/R组ABP[(12.6±1.3)kPa∶(14.2±1.3)kPa]、LVP[(13.7±1.1)kPa∶(15.6±1.6)kPa]、+dp/dtmax[(398±52)kPa/s∶(516±63)kPa/s]、-dp/dtmax[(307±27)kPa/s∶(388±52)kPa/s]均较假手术组显著降低(P均0.05);H2S+I/R组HR[(309±11)次/min∶(395±12)次/min、(387±10)次/min]、ABP[(10.0±1.3)kPa∶(12.6±1.3)kPa、(11.7±1.2)kPa]、LVP[(11.0±1.2)kPa∶(13.7±1.1)kPa、(12.6±1.0)kPa]显著低于I/R组及H2S+格列本脲+I/R组(P均0.05),且各项指标均显著低于假手术组;H2S+格列本脲+I/R组各项指标与I/R组相似,无显著差别(P均0.05)。H2S+I/R组室性早搏数[(483±136)个∶(765±175)个、(700±167)个]、室性心动过速发生率(51%∶86.5%、86.3%)、室颤(33.5%∶66.5%、60.3%)死亡率(0:27%、23%)以及室性心律失常评分[(2.6±0.7)分∶(4.3±0.9)分、(4.1±0.7)分]明显低于I/R组及H2S+格列本脲+I/R组(P均0.05),I/R组及H2S+格列本脲+I/R组间无显著差异(P均0.05)。结论:硫化氢可减少大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生,其作用机制可能与开放细胞内KATP通道有关。     

气体信号分子硫化氢在心肌缺血再灌注损伤中的心肌保护作用

体外循环技术目前已广泛应用于心脏外科手术,低温缺血导致的心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是影响术后心功能恢复的重要因素。该文介绍硫化氢(H 2S)在MIRI中的作用和机制。     

硫化氢在支气管哮喘发病机制中的研究进展

支气管哮喘 (简称哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病,其发病机制尚不完全清楚,目前认为与炎症机制、氧化应激、气道高反应性 (airway hyperreactivity,AHR)等及其相互作用有关.内源性硫化氢是一种新型气体信号分子,多项研究证实其对哮喘的炎症、氧化应激及 AHR 均具有显著的抑制作用,可能会成为未来治疗的一个靶点分子.本文就硫化氢在哮喘发病机制中的作用作一综述.     

内源性硫化氢在心血管系统中的作用与意义

内源性硫化氢是新近发现的继一氧化氮和一氧化碳的第三类气体信号分子，具有舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增殖、心肌负性肌力等多种生物学效应，并在动脉粥样硬化、高血斥、心肌缺血等多种心血管疾病的发生发展中具有重要的病理生理意义。本文仅就内源性硫化氢的生化特性，在心血管系统的生理作用、作用机制及病理生理意义进行综述。     

呼吸系统中的内源性硫化氢

20世纪90年代中期人们发现,哺乳动物的多种组织、器官中存在内源性硫化氢(hydrogen sulfide,H2s),并逐渐认识到H2S是继一氧化氮和一氧化碳后发现的第3个内源性气体信号分子.已有实验证明H2S在循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统等均有重要病理生理意义.本文将着重讨论H2S在呼吸系统疾病中的作用.     

Effect of theophylline on endogenous hydrogen sulfide production in patients with COPD

BACKGROUND: Airway inflammation plays a role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Endogenous hydrogen sulfide (H2S) is involved in the physiological and pathophysiological process in systemic inflammation and may be involved in the pathogenesis of airway inflammation and airflow obstruction in COPD. The non-selective phosphodiesterase inhibitor theophylline has bronchodilator/anti-inflammatory properties and is widely used in the treatment of airways diseases. It is not fully understood whether endogenous H2S mediates the mechanism of theophylline anti-inflammatory effect. METHODS: The effect of short-term theophylline treatment on airway inflammation and endogenous H2S production was prospectively studied in thirty-seven patients with stable COPD. Patients were randomly divided into theophylline-treatment group (nineteen patients, orally given sustained theophylline tablets for 1 month, 0.2g, q 12h) and control group (eighteen patients, not given any theophylline). Symptom score, lung function, total and differential cell counts in sputum, serum H2S and nitric oxide (NOx) levels, sputum and serum IL-8 levels were measured at baseline and 1 month later. RESULTS: No significant difference was found in symptom scores, lung function and other investigated experimental parameters at baseline between treatment and control groups, and between baseline and a month follow-up in control patients. Symptom scores were significantly lowered only in the treated patients after treatment, compared with those before (P<0.01). The proportion of neutrophils in sputum was significantly decreased (P<0.05) while that of macrophages was markedly increased (P<0.01) in the treated patients after treatment, compared with that before. No significant change was found in serum H2S and NOx levels, serum and sputum IL-8 levels before and after experiment in treatment group. Serum H2S level correlated positively with percentage of predicted FEV1 (r=0.465, P=0.005), and with proportion of sputum macrophages (r=0.349, P=0.05), but negatively with proportion of sputum neutrophils (r=-0.351, P=0.049) in all patients at baseline. CONCLUSIONS: Short-term theophylline treatment improved symptoms and decreased sputum neutrophils in COPD, while serum H2S levels were not affected in our study population. Large samples will be needed to illustrate the effect of long-term theophylline treatment on inflammatory mediators and H2S generation in COPD.     

内源性硫化氢对肝硬化大鼠肝细胞凋亡的影响

目的:探讨硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)代谢酶抑制剂对肝硬化大鼠肝细胞凋亡的影响,进一步了解内源性H2S在大鼠肝硬化过程中发挥保护性作用的机制.方法:将40只♀SD大鼠分为4组,正常对照组(N组),正常对照组+炔丙基甘氨酸(PPG)组(P组),肝硬化组(H组),肝硬化+PPG组(PH组).H组、PH组利用CCL4复合因素法复制肝硬化大鼠模型,P组和PH组给予腹腔注射PPG(30mg/kg·d)减少大鼠体内H2S含量;N组和H组腹腔注射同等剂量的生理盐水.免疫组织化学法检测大鼠肝组织中细胞胱硫醚γ裂解酶(CSE)的表达,Tunel法检测大鼠肝组织中肝细胞的凋亡,Western-blot法检测大鼠肝组织中凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2的表达.结果:H组与N组相比,凋亡指数(AI)明显升高(P=0.000),凋亡促进蛋白Bax表达升高(P=0.001);PH组与H组相比,CSE表达降低(P=0.029),AI明显升高(P=0.000),Bax表达增高(P=0.021),差异均具有统计学意义.Bcl-2在各组间的表达无显著性差异(P=0.742).结论:H2S代谢酶抑制剂可促进肝硬化大鼠肝细胞的凋亡,其作用机制可能与其调节Bax的表达有关.     

硫化氢在大鼠急性支气管哮喘模型中的变化及意义

目的观察卵白蛋白（OVA）诱导的大鼠急性支气管哮喘（简称哮喘）模型，内源性硫化氢（H2S）生成的变化以及应用外源性硫氢化钠（NaHS，H2S供体）处理对哮喘大鼠的影响，探讨气体信号分子H2S在哮喘发病中的作用。方法24只健康SD大鼠按随机数字表法分为正常对照组、哮喘组和NaHS干预组，每组8只。致敏后28d测定所有大鼠肺功能并观察大鼠支气管周围炎性细胞浸润程度并进行评分；采用敏感硫电极测定血浆及肺组织H2S的生成量；采用酶促反应法测定大鼠肺组织匀浆中胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）活性；用Western blot法测定大鼠肺组织中CSE蛋白含量（每组3只）。结果哮喘组大鼠呼气峰流量（PEF）、血浆及肺组织中H2S分别为（2．90±0．70）L／s、（10±3）、（4．9±1．3）μmoL／L，对照组分别为（6．50±0．10）L／s、（54±10）、（24．1±8．0）μmoL／L，NaHS干预组大鼠分别为（5．70±0．50）L／s、（17±4）、（15．3±4．0）μmol／L，3组间比较差异有统计学意义（F值分别为112．13、110．10、27．34，P均〈0．01）；哮喘组大鼠肺组织匀浆每毫克蛋白中CSE活性和肺组织匀浆中CSE蛋白含量[用相对吸光度（A）值表示]分别为（1．00±0．10）nmol·min^-1·mg^-1、0．20±0．10，正常对照组分别为（1．80±0．10）nmo]·min^-1·mg^-1、0．90±0．30，NaHS干预组大鼠分别为（1．60±0．20）nmo]·min^-1·mg^-1、1．10±0．20，3组间比较差异有统计学意义（F值分别为79．39、12．28，P均〈0．05）；光镜下支气管周围炎性细胞浸润程度评分[用中位数（四分位数）]表示，正常对照组为1（0～1）分，哮喘组为3（2～4）分，NaHS干预组为1（1～2）分，3组间比较差异有统计学意义（H=16．93，P〈0．01）；哮喘组肺组织H2S含量与PEF呈正相关（r=0．74，P〈0．01）；与光镜下支气管周围炎性细胞浸润程度评分呈负相关（r=-0．64，P〈0．01）。结论内源性H2S参与了大鼠急性哮喘发病过程，外源性NaHS可以减轻哮喘气道炎症，对哮喘急性发病起到保护作用。     

气体信使硫化氢在大鼠肾血管性高血压中的调节作用

目的探讨硫化氢体系在肾血管性高血压形成及发展中的变化和作用。方法成年的雄性Wistar大鼠28只,随机分为对照组7只、双肾一夹组(two-kidney,one-clip,2KIC组)7只、2KIC+硫氢化钠(硫氢化钠为外源性硫化氢供者)组8只、假手术组6只,其中2KIC+硫氢化钠组每天腹腔注射硫氢化钠(56μmol/kg),对照组、2KIC组及假手术组注射相同剂量的生理盐水。相同条件饲养4周,4周后处死,检测血浆硫化氢水平,双肾硫化氢合酶的活性,血管紧张素Ⅱ,左心与全心重量比,光学显微镜下观察肾的显微结构变化。结果术后4周,2KIC组尾动脉压显著高于假手术组及2KIC+硫氢化钠组;2KIC组的血管紧张素Ⅱ显著高于假手术组和对照组;左心室与全心重量比值2KIC组高于对照组和假手术组;肾内硫化氢合酶的活性及血浆中硫化氢的含量2KIC组显著低于假手术组及对照组,2KIC+硫氢化钠组高于2KIC组。结论肾血管性高血压大鼠硫化氢体系受到严重抑制,可能是肾性高血压形成的重要因素,外源性的给予硫化氢供者有助于缓解高血压的形成。     

全脑缺血-再灌注大鼠脑组织内源性硫化氢的动态变化

目的探讨大鼠全脑缺血-再灌注过程中,不同时点内源性硫化氢（H2S）含量、胱硫醚β合酶（cystathionine beta synthase,CBS）活性及其mRNA表达的变化。方法取雄性SD大鼠56只,随机分为正常组、假手术组和脑缺血-再灌注（cerebral ischemia-reperfusion;I/R）12、24、48、72h及7d组,每组8只大鼠。应用四血管阻断法制作大鼠全脑I/R模型。采用全自动酶标仪（Bio-TEK ELx800,美国）测定各组大鼠双侧前脑皮质中H2S含量、CBS活性;用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测CBS mRNA表达的变化。结果正常组和假手术组大鼠前脑皮质组织H2S含量分别为（12.5±1.3）和（11.7±1.4）nmol/g,CBS酶活性分别为（44.5±2.3）和（44.1±2.8）nmol·g^-1·h^-1,CBS mRNA灰度值为3.62±0.23和3.94±0.40,两组比较差异无统计学意义（P〉0.05）。I/R12h组H2S含量为（18.3±1.2）nmol/g,CBS酶活性为（66.7±3.1）nmol·g^-1·h^-1,CBS mRNA灰度值为7.20±1.25;与假手术组比较均增高,差异均有统计学意义（P〈0.01）。I/R24h组以上指标为（8.3±1）nmol/g、（30.8±3.5）nmol·g^-1·h^-1及0.90±0.16,与假手术组比较均降低,差异均有统计学意义（P〈0.01）。I/R48、72h组以上指标逐渐恢复正常水平,与假手术组比较差异无统计学意义（P〉0.05）。I/R7d组CBS mRNA灰度值为5.19±0.01,与假手术组比较差异有统计学意义（P〈0.01）,其余指标差异均无统计学意义。结论内源性H2S在全脑缺血-再灌注的发生、发展过程中呈动态变化,并可能在缺血-再灌注早期发挥作用。     

心肌梗死后晚期血管开通前后血浆内源性硫化氢含量的变化及其意义（英文）

目的：探讨心肌梗死后晚期血管开通前后血浆内源性硫化氢含量的变化及其意义。方法：选择冠脉造影明确的,未经溶栓的初次心肌梗死患者60例,分为单纯前降支近段闭塞后成功开通组（20例）、单纯右冠近段完全闭塞后成功开通组（20例）和双支病变闭塞后成功开通组（20例）,用分光光度法检测各组血管开通前后内源性硫化氢含量。结果：与血管开通前内源性硫化氢水平比较,开通后前降支病变组[（24.44±3.27）μmol/L比（37.47±2.38）μmol/L]、右冠病变组[（24.48±3.60）μmol/L比（37.22±2.56）μmol/L]、双支病变组[（20.41±2.22）μmol/L比（30.34±2.37）μmol/L]内源性硫化氢水平明显升高（P均〈0.05）。结论：心肌梗死后晚期开通血管使血浆内源性硫化氢含量显著增加;对患者的预后是有益的。     

内源性硫化氢在不同时期大鼠肝硬化中的作用

目的: 观察内源性胱硫醚- γ - 裂解酶(cystathionine gamma-lyase, CSE)/硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)(CSE/H2S)体系在不同时期肝硬化大鼠模型上的变化, 以探讨内源性H2S在肝硬化发生发展过程中的作用.方法: 制备四氯化碳诱导的肝硬化大鼠模型,在第15、30、52天取大鼠门静脉血检测H2S浓度, 用免疫组化和RT-PCR方法观察肝组织CSE mRNA的表达.结果: 肝硬化早、中、晚期大鼠门静脉血中H2S的含量均显著低于正常对照组( F =126.208, P = 0.000), 且H2S浓度随着肝脏病变的加重而逐渐降低( r = -0.777, P<0.05). 肝硬化不同时期肝组织CSE蛋白的灰阶值均低于正常对照组( F = 156.04, P = 0.000), 表明CSE表达增强. 各组CSE mRNA的表达均分别显著高于正常对照组( F = 23.927, P = 0.000), 且随着肝脏病变的加重表达逐渐增加.结论: H2S体系在肝硬化发生发展中起着保持血管舒张状态的重要作用.     

饱和氢盐水对心肌缺血再灌注损伤老年大鼠心肌细胞线粒体损伤的影响

目的探讨饱和氢盐水对心肌缺血再灌注损伤老年大鼠心肌细胞蛋白激酶C(PKC)/热休克蛋白90(HSP90)信号通路和线粒体损伤的影响。方法选取18月龄健康老年清洁级雄性SD大鼠150只,采用随机数字表法分为5组:空白对照组、假手术组、缺血再灌注组、饱和氢盐水组、生理盐水组,每组30只。HE染色观察心肌病理学。透射电镜观察线粒体超微结构。蛋白质印迹法和RT-PCR法检测心肌细胞PKC、HSP90、缝隙连接蛋白43(Cx43)、Cx45蛋白及PKC、HSP90、Cx43、Cx45mRNA表达。结果与空白对照组和假手术组比较,缺血再灌注组、饱和氢盐水组和生理盐水组大鼠心肌缺血再灌注后12h和24h心肌细胞线粒体损伤程度评分明显升高,PKC、HSP90、Cx43、Cx45蛋白及PKC、HSP90、Cx43、Cx45mRNA表达明显增加,差异有统计学意义(P0.05)。与缺血再灌注组和生理盐水组比较,饱和氢盐水组大鼠心肌缺血再灌注后12h和24h心肌细胞线粒体损伤程度评分明显降低[(1.34±0.12)分vs(2.54±0.28)分、(2.61±0.29)分,(1.27±0.13)分vs(2.57±0.27)分、(2.64±0.28)分,P0.05],PKC、HSP90、Cx43、Cx45蛋白及PKC、HSP90、Cx43、Cx45mRNA表达明显下调,差异有统计学意义(P0.05)。结论饱和氢盐水可减轻线粒体损伤,从而减轻老年大鼠心肌再灌注损伤。