肝移植术后乙型肝炎复发的预防和治疗

原位肝移植是治疗急慢性肝衰竭的最有效手段。在我国，接受肝移植的大多数患者患有ＨＢＶ相关性疾病（如急性重型肝炎、乙型肝炎肝硬化终末期）。如果不采取有效的预防措施，这些患者在接受肝移植后８０％以上均会发生ＨＢＶ的再感染，并且在平均２年左右即可形成肝硬化。尤其是一旦发生由于病毒在肝细胞内大量复制所致的纤维淤胆性肝炎（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ），可于数月内死于肝衰竭。这些患者肝移植术后的１年和５年存活率分别为７２％和５１％，均低于因其它疾病（如胆汁郁积性疾病）而接受肝…     

乙型肝炎相关性肝病肝移植术后乙型肝炎复发的预防

肝移植是目前治疗急慢性终末期肝病最有效的方法.近10年来,肝移植技术和器官保存方法的改进以及手术后免疫抑制治疗的进展,肝移植术后长期生存成为可能.我国是肝炎大国,尤以乙型肝炎居多,与乙型肝炎相关的肝炎后肝硬化以及肝癌患者成为我国肝移植患者的主体.     

乙肝病毒相关肝病肝脏移植术后乙肝复发的预防和治疗

在我国施行肝移植的患者中,绝大多数是乙肝病毒相关性终末性肝病患者,术前病毒复制程度、个体免疫状态和病毒类型与移植术后易感复发密切相关。联合应用乙肝免疫球蛋白与核苷类似物可用于肝脏移植术后抗病毒治疗,近年来报道乙肝疫苗也可有效预防移植术后乙肝复发。本文重点介绍肝脏移植术后乙肝复发的机制及影响因素,探讨预防乙肝复发的各种方案的优劣。     

肝移植术后乙型肝炎复发患者的预后分析

目的 分析肝移植术后乙型肝炎复发患者的预后及其相关资料.方法 回顾性分析天津市第一中心医院器官移植中心1998年12月至2009年11月因乙型肝炎相关终末期肝病行肝移植术,且术后接受小剂量乙型肝炎免疫球蛋白联合核苷(酸)类似物预防乙型肝炎复发的1506例患者资料.对其中出现复发病例的资料及其预后进行分析.所有患者术后均行HBV相关血液学检测,检测HBV DNA水平、肝功能,HBV血液学标志物阳性时行肝脏病理学活组织检查,随访至2010年11月.生存分析及复发率采用Kaplan-Meier生存分析,复发率及生存率的比较采用log-rank test检验.结果 共有38例肝移植术后病例确诊为乙型肝炎复发,中位随访时间为45.1个月,非肝癌肝移植患者乙型肝炎中位复发时间为31.8个月(0.3 ～ 72.8个月),肝癌肝移植患者乙型肝炎中位复发时间为13.7个月(0.3 ～ 66.6个月);8例患者检测出HBV耐药基因变异;18例病例接受恩替卡韦或阿德福韦酯挽救治疗,病毒复制转为阴性,肝功能恢复正常;其中22例病例由于肝癌复发、肝功能衰竭及其他原因死亡,16例病例生存.结论 HBV耐药基因变异及肝癌复发是肝移植术后乙型肝炎复发的重要原因,良性肝病肝移植患者乙型肝炎复发后接受阿德福韦酯或恩替卡韦挽救治疗可获得较好预后,而肝癌肝移植术后乙型肝炎复发患者预后较差.     

拉米夫定联合小剂量乙型肝炎免疫球蛋白预防肝移植术后乙型肝炎复发

目的比较单用拉米夫定和拉米夫定联合个体化小剂量肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白两种方案,预防乙型肝炎相关良性终末期肝病患者肝移植术后乙型肝炎复发的疗效。方法111例因乙型肝炎相关良性终末期肝病患者在肝移植术前根据乙型肝炎免疫球蛋白的可获得性非随机分为单用组和联用组,单用组32例患者在移植术后接受拉米夫定100mg/d单药治疗,联用组79例患者在移植术后接受拉米夫定100mg/d和个体化小剂量肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白(维持血清抗- HBs滴度>100U/L)联合治疗。研究总体中位随访时间为32(1～88)个月,监测患者HBsAg、HBV DNA、抗-HBs和YMDD变异情况,随访患者生存率及乙型肝炎复发率。结果单用组共有5例患者乙型肝炎复发,其中3例发生HBV YMDD变异;肝移植术后1、2、3年累积乙型肝炎复发率分别为7.1%、14.3%、17.9%,患者生存率分别为87.5%、84.4%、74.6%。联合组共有2例患者乙型肝炎复发,且均发生YMDD变异;肝移植术后1、2、3年累积乙型肝炎复发率分别为0、1.8%、5.7%,患者生存率分别为83.5%、80.9%、77.6%。两组患者乙型肝炎复发率之间差异有统计学意义(P<0.05),单用组肝移植术前HBV DNA活跃复制与肝移植术后乙型肝炎复发相关(P<0.05),而联用组两者之间无相关性(P>0.05)。结论个体化小剂量肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白联合拉米夫定与单用拉米夫定相比,能更有效地降低良性终末期乙型肝炎患者肝移植术后乙型肝炎复发的风险。     

不同用法的乙型肝炎免疫球蛋白对肝移植患者术后复发的预防作用

目的:评价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)不同用法联和拉米夫定(LAM)对乙型肝炎相关性终末期肝病患者行原位肝移植术(OLT)后复发的预防作用.方法:2003-07/2008-02行同种异体肝移植患者89例,根据HBIg用法的不同分为2组:试验组43例,静点HBIg联合LAM; 对照组46例,肌肉注射HBIg联合LAM.分析患者乙型肝炎患者再感染率和复发率.结果:试验组2例再感染,再感染率4.65%,1例证实有乙型肝炎复发,复发率为2.33%; 对照组4例再感染,再感染率8.69%,3例证实有乙型肝炎复发,复发率为6.52%; 2组中再感染及复发病例均发生在术前1 wk内HBV DNA阳性的患者中,两者相比有显著统计学差异( P<0.05).结论:LAM联合静点HBIg可以有效降低HBVDNA阳性患者OLT后乙型肝炎复发率.     

肝移植术后成功重建乙型肝炎主动免疫1例

1．病例资料：患者，男，42岁，HBV复制活跃，终末期肝硬化患者，于2001年行同种异体原位经典肝移植术，术后无并发症，顺利恢复，基于普乐可复为主的免疫抑制方案及拉米夫定＋乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）预防乙型肝炎复发方案。HBIG 400U／月，肌肉注射，恒定保持抗-HBs在90-100U／m1，接种时相关检测指标如下[第一段]     

肝移植术后乙型肝炎复发的研究进展

由于乙型肝炎病毒感染难以根除,肝移植术后乙型肝炎仍有较高的复发率,并成为内外科医师的一大困扰。如何防止乙型肝炎复发,如何鉴别诊断,如何早期诊断,有效防治乙型肝炎复发是临床工作难点,也是目前研究的热点。本文就移植后乙型肝炎复发的一系列临床问题作一综述。     

肝移植研究进展——肝移植术后乙肝复发的预防和治疗

乙型肝炎病毒 (HBV)所致的临床感染如急性肝炎、慢性肝炎、重型型炎、无症状 HBs Ag携带等 ,最终导致终末期肝病。由于目前对 HBV尚缺乏有效的治疗手段 ,故这些患者最终需要接受肝移植治疗。但存在术后移植肝的乙肝复发率高和再感染问题。目前 ,将肝移植后乙肝病毒 (HBV )再感染定义为 :血或肝组织中出现 HBs Ag、HBe Ag或 HBV- DNA中之一。肝移植后肝炎复发定义为 :血或肝组织中 HBV标记物阳性 ,肝功能异常 ,伴有病毒性肝炎症状与体征及肝组织病理学改变。乙肝复发后病变发展迅速 ,可在 1～ 2年内导致移植肝的纤维化 ,直至肝功…     

加强免疫治疗防治肝移植术后乙型肝炎复发

如果缺乏有效的防治措施,乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性的受者肝移植术后HBV复发率可高达85%.HBV再感染后多表现为纤维性淤胆性肝炎或纤维性肝细胞性肝炎,病情进展迅速,2年死亡率达50%;即使再次肝移植约50%的患者也将在60 d内死亡,效果极差.因此,预防HBV复发已成为肝移植外科必须面对的一个难题.     

乙型肝炎相关性肝病患者肝移植后重建乙型肝炎主动免疫的初步研究

目的 观察乙型肝炎相关性肝病肝移植受体术后对乙型肝炎疫苗免疫的反应,初步探讨影响疫苗接种成功的相关因素,为提高疫苗接种成功率寻求进一步的解决方案. 方法 前瞻性观察了13例乙型肝炎相关肝病肝移植术后患者,术后应用拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白联合方案预防乙型肝炎复发平均达38个月(27～77个月),接种方案为分别在第0、1、2、6个月肌内注射接种乙型肝炎基因重组疫苗,每次40μg,分别在接种1、2、3、6、7个月时检测血清抗-HBs的滴度水平.结果 13例患者均按计划完成4次乙型肝炎疫苗接种,有7例(53.8%)出现抗体阳性反应,抗-HBs滴度有2例(15.4%)增幅＞100 U/L,4例(30.8%)超过基础值1倍以上;第四次疫苗接种后随访8个月,有6例抗-HBs滴度水平仍高于接种前10 U/L以上,仅有1例下降到接种前水平.结论 乙型肝炎相关性肝病肝移植受体术后接种乙型肝炎疫苗重建针对乙型肝炎的主动免疫是可行的,但如何提高疫苗的免疫反应率和反应水平值得我们更进一步研究.     

乙型肝炎相关肝移植受体供肝植入前后乙型肝炎病毒标志物的变化

目的 了解乙型肝炎相关受体在拉米夫定或拉米夫定 乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)预防下供肝植入前后移植物乙型肝炎病毒(HBV)标志物的变化，探讨移植物HBV再感染的可能机制，为预防复发寻找切入点。方法用酶联放射免疫法、HBVDNA荧光定量法、免疫组织化学LSAB法定期检测78例受体手术前后血清及90例供肝活检组织，重点观察供肝植入前后HBV标志物在肝组织及血清中的动态变化。结果移植时无论受体为HBV活跃复制状态或非活跃复制状态，供肝植入后2h内活检肝组织既无HBVDNA又无HBsAg、HBcAg阳性证据。结论在现有预防措施下，无论受体术前HBV复制状态如何，健康供肝无术中HBV颗粒直接感染的证据，其机制及在远期HBV再感染中的意义尚待进一步研究。     

肝移植后乙型肝炎复发的危险因素及预后分析

目的探讨乙型肝炎相关性肝移植患者术后在核苷(酸)类似物联合小剂量乙型肝炎免疫球蛋白的预防下乙型肝炎复发的危险因素及预后。方法 253例乙型肝炎相关性肝移植患者术前即开始给予核苷(酸)类似物预防,术中和术后均给予核苷(酸)类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白处理。结果在253例肝移植患者中,死亡29例(11.5%);术前基础病为HBV相关性肝癌患者的病死率为21.2%,显著高于非肝癌患者的5.2%(P=0.000);乙型肝炎复发16例(6.3%);复发后均停用乙型肝炎免疫球蛋白,并调整核苷(酸)类似物,结果患者HBV DNA均<500IU/ml,肝功能稳定;Log-rank检验显示乙型肝炎复发后及时治疗对患者生存无明显影响;经Logistic多因素回归分析表明,术前HBeAg阳性、HBV DNA≥105IU/ml、HCC和HBV/YMDD变异是乙型肝炎复发的危险因素。结论肝移植能够有效治疗乙型肝炎相关性终末期肝病,在核苷(酸)类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白预防后,仍有乙型肝炎复发,其对生存率的影响有待于观察。     

重症酒精性肝炎与肝移植

饮酒相关性肝病包括酒精性脂肪肝（alcoholic steatosis,AS）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis,AH）和酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis,ALC）等一组疾病[1]。重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis, SAH）是AH的严重类型,可发生于无肝病史的人群（急性酒精中毒）,也可发生在AS或ALC患者。主要表现为发热、肝脏肿大伴触痛、血清胆红素和外周血白细胞显著升高,可伴有慢性肝损伤和门脉高压的表现。 SAH 患者Maddrey 判别函数（Maddrey discrimi-nant function,MDF）［MDF=4.6x（PT-正常对照）＋TBIL （mg/dl）］通常≥32分,极易并发感染和多器官功能衰竭[2]。即使积极治疗,SAH 患者近期病死率仍可高达35%至50%[3]。     

肝移植后病毒性肝炎的复发及肝炎病毒再感染

肝移植是目前治疗终末期肝病的有效方法,在我国,病毒性肝炎相关性肝病是接受肝移植患者的主要病因.随着经验的积累,肝移植就手术过程而言已有相当高的成功率,影响术后生存率的主要因素有术后感染、慢性排斥及胆道梗阻、移植后肝炎复发等.众多的研究结果表明,乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis Bimmunoglobulin,HBIG)联合核苷(酸)类似物能显著降低肝移植术后HBV再感染率及肝炎复发率,但该方案仍存在HBIG费用昂贵、使用不便及部分抗HBV药物耐药率高等问题.对于丙型肝炎,目前仍没有特效的预防方案可以很好地预防术后再感染及复发,在移植前用干扰素联合利巴韦林进行抗病毒治疗降低病毒载量可以减少术后复发的机会和严重程度,但由于药物的不良反应、移植术前患者的肝功能状态以及移植时间的不确定性,很难在术前常规对丙型肝炎患者进行抗病毒治疗.     

Prevention of hepatitis B recurrence in liver transplant patients using oral antiviral therapy without long-term hepatitis B immunoglobulin

Background

Small studies have suggested that nucleos(t)ide analogue therapy (NAT) with reduced hepatitis B immunoglobulin (HBIG) duration may be efficacious in preventing post-liver transplantation (LT) HBV recurrence.

Objectives

This larger study evaluates the use of NAT with short term (< 6 mo) or no HBIG for prevention of post-LT HBV recurrence.

Patients and Methods

All HBV patients undergoing LT at a university transplant center between 2002 and 2007 were identified retrospectively. Patient demographics, medication regimen, and adverse events were noted. The primary endpoint was HBV recurrence and secondary endpoints were graft and patient survival.

Results

28 study patients were identified. Of these 28 patients, 4 (14%) received no HBIG, 6 (22%) received only inpatient HBIG, and 18 (64%) received inpatient HBIG and outpatient HBIG. 16 of the 28 patients (57%) received combination NAT and 12 patients (43%) received single NAT. At a median time of 15.5 months (range 9-24 months) post-LT, 4 of the 28 patients (14%) had recurrent HBV. Of those patients with recurrent HBV, 3 received both inpatient and outpatient HBIG and 1 received no HBIG. All cases of HBV recurrence were associated with noncompliance.

Conclusions

NAT with short-term or no HBIG was efficacious and safe in preventing post-LT HBV. All compliant patients were HBV-free, including 9 patients who received no HBIG or only inpatient HBIG. Additional studies using NAT without HBIG appear justified.     

肝移植后乙型肝炎病毒再感染患者的病毒S区与P区重叠基因变异

目的 探讨乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定对肝移植术后HBV再感染患者的HBV S基因与P基因重叠区变异的影响.方法 对2002年6月-2003年12月320例因乙型肝炎相关性终末期肝病行原位肝移植手术患者随访1.5～3.0年,选择资料完整的HBV再感染者14例为研究对象.直接基因测序法分析术前、术后HBV S基因及重叠P基因的序列改变情况;荧光定量PCR检测HBV DNA含量;微粒子捕捉酶免疫法检测血清HBIG浓度. 结果 14例患者术前、术后S区与P区氨基酸变异数量无明显改变,变异位点略有改变.基因型检测结果显示12例为C型,2例为B型,无其他基因型.S区"a-决定簇"基因变异发生在I126S、T131N、S143T和G145R位点,"a-决定簇"的上游和下游变异的有L110F、I113S和T160K位点.S区核苷酸突变时S区氨基酸存在同义与错义变异,可引起相应的P区氨基酸错义变异,其中包括已知的拉米夫定耐药位点变异及其以外的多位点氨基酸变异,且变异位点差异较大,大部分变异位点移植前已存在变异.术前有4例血清HBV DNA低于检测限,术后均阳性.HBIG浓度为0U/L者7例,≤100 U/L 5例,＞100U/L2例.结论 肝移植术后免疫抑制剂治疗对氨基酸变异位点的数目影响不大,对变异位点的位置有一定的影响;除了"a-决定簇"的基因变异点以外,"a-决定簇"的上游或下游基因位点也存在变异,可能是引起HBV再感染的另一原因;S区核苷酸位点的突变可引起S区氨基酸的同义和错义变异,并可同时引起重叠P区相应位点的错义变异,其临床意义有待进一步探讨.     

Recent advances in prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation

Liver transplantation is the only effective treatment for hepatitis B virus(HBV)-related end-stage liver disease.However,without antiviral prophylaxis,the recurrence rate of hepatitis B is as high as 80%-100%,which leads to a 50% mortality rate in the first 2 years after liver transplantation.Combination therapy of hepatitis B immunoglobulin(HBIG) and lamivudine demonstrated a higher efficacy of prophylaxis and further reduced the rate of recurrence to < 10%.The strategy of HBIG combined with lamivudine has been the standard treatment in many centers.However,the high rate of lamivudine resistance and the many disadvantages of HBIG have compelled surgeons to reconsider the longterm efficacy of this strategy for the prevention of HBV reinfection.Recently,new nucleos(t)ide analogues,such as entecavir and tenofovir,have been approved as first-line monotherapies for the treatment of chronic hepatitis B infection.These antiviral medicines have replaced lamivudine as the first choice in the prevention of HBV recurrence after liver transplantation.Various therapies that are composed of entecavir,tenofovir,and lamivudine plus adefovir,with or without HBIG have been adopted in several liver transplant centers.This article reviews the recent advances in prophylaxis for the recurrence of hepatitis B after liver transplantation.     

非生物人工肝在重型肝炎患者过渡肝移植中的应用价值

目的　评价非生物人工肝对重型病毒性肝炎 (重型肝炎 )患者等待肝移植的过渡支持作用与价值。方法　采用血浆置换和血浆吸附两种非生物人工肝支持疗法 ,对 8例拟定肝移植的中晚期重型肝炎患者进行人工肝过渡支持。结果　 8例重型肝炎患者经人工肝支持 ,4例肝衰竭得到较好的控制 ,4～ 13d后成功等到供肝。另 4例肝衰竭控制不明显 ,病情呈进行性加重 ,在待肝过程中 (人工肝支持后 3～ 8d)死亡。结论　非生物人工肝对等待肝移植的重型肝炎患者有一定的过渡支持作用 ,能否最终成功过渡与患者肝衰竭程度、并发症及待肝时间密切相关。