组蛋白去乙酰化酶与阿尔茨海默病相关性的研究进展

基因转录的表观遗传学调控如DNA甲基化以及组蛋白乙酰化在一系列神经退行性病变中起很重要的作用.其中关于组蛋白乙酰化的研究发现,组蛋白去乙酰化酶( Histone deacetylase,HDACs)能够调节组蛋白乙酰化的平衡.起初作为抗癌药的某些组蛋白去乙酰化酶抑制剂近来已被推荐用于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)等神经退行性疾病,主要表现为提高患者的突触可塑性以及学习和记忆能力.揭示HDACs的生理作用将有助于更为全面、深刻地了解AD的发病机制,并研制出特异的HDACs抑制剂.本文就近年来HDACs与AD发生发展相关性的研究进展进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶3在神经系统疾病中的研究进展

近年来在染色体重组和转录调控方面的研究大大提升了人们对于基因调节的认识。在多种神经系统疾病中,组蛋白去乙酰化抑制剂(HDACi)可以促进神经保护和损伤修复。在脑部的海马、皮质和小脑,组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)是表达量最高的一类组蛋白去乙酰化酶。并且HDAC3是一种具有神经毒性的蛋白质。因此,本文将对HDAC3在神经系统疾病中的研究进展进行综述。     

组蛋白去乙酰化酶6与神经变性疾病

神经变性疾病是一组由于中枢神经系统特定区域神经元发生变性而引起的慢性进行性疾病,主要包括帕金森病(Parkinson's disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)和亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease,HD)等,这些疾病均以异常蛋白质聚集和神经元选择性丢失为特征[1].虽然细胞自身具备清除这种蛋白质的途径,但是当其产生速度超过清除速度时,将会聚集并干扰细胞的正常功能.因此,寻找降解异常蛋白质的有效途径,对于治疗神经变性疾病具有重要意义.     

组蛋白去乙酰化酶在抑郁障碍中的研究进展

抑郁障碍由于病因不明及药物治疗的有限性，导致其在医疗、社会及经济上成为一个棘 手问题。表观遗传调控在神经系统发育及精神疾病中起着重要作用，近年来许多动物应激模型证实在 大脑特定区域存在某些组蛋白去乙酰化酶表达异常，从而产生抑郁样行为。组蛋白去乙酰化酶抑制剂 作为表观遗传调控的药物能够调节基因转录，被证实能产生一定的抗抑郁效应。本文就组蛋白去乙酰 化酶及其抑制剂在抑郁障碍中的研究进行综述，旨在为治疗抑郁障碍提供更广阔的选择。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在神经系统变性疾病中的治疗作用及其机制

组蛋白乙酰化在基因转录和表达方面具有关键作用,并与多种神经变性疾病的病理过程相关,因此,组蛋白去乙酰化酶抑制剂成为近年来的研究热点.本文概述了组蛋白去乙酰化酶抑制剂分类及其作用,并对组蛋白去乙酰化酶抑制剂在神经变性疾病中治疗作用的可能机制,如神经细胞的保护作用、促进神经营养因子的释放以及与疾病相关蛋白调节作用等方面进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶6与神经变性疾病北大核心CSCD

神经变性疾病是一组由于中枢神经系统特定区域神经元发生变性而引起的慢性进行性疾病,主要包括帕金森病（Parkinson＇s disease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease,HD）等,这些疾病均以异常蛋白质聚集和神经元选择性丢失为特征。虽然细胞自身具备清除这种蛋白质的途径,但是当其产生速度超过清除速度时,将会聚集并干扰细胞的正常功能。因此,寻找降解异常蛋白质的有效途径,对于治疗神经变性疾病具有重要意义。     

组蛋白去乙酰化酶6在脑出血模型小鼠神经功能损害及神经元凋亡中的作用

目的探讨组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在小鼠脑出血后神经元凋亡中的作用及潜在机制。方法将C57BL/6小鼠随机分为假手术组、脑出血组和HDAC6抑制剂Tubastatin A(Tub A)治疗组(Tub A 10 mg·kg-1治疗组和Tub A30mg·kg-1治疗组)。采用自体血注射法构建小鼠脑出血模型。采用改良神经功能缺损评分(m NSS)量表进行神经功能损伤评分,干湿比重法测量脑水肿含量,免疫荧光染色检测神经元凋亡情况,应用Western blot法分别检测HDAC6、激活型半胱氨酸蛋白酶-3、Bax和Bcl-2蛋白的表达。结果脑出血后,HDAC6的表达明显升高,Tub A能显著降低神经功能缺损评分,减轻脑组织水肿程度,减少神经元凋亡数量,增加Bcl-2蛋白表达,抑制激活型半胱氨酸蛋白酶-3和Bax蛋白表达。结论小鼠脑出血后,Tub A特异性抑制HDAC6活性可上调Bcl-2,降低Bax和激活型半胱氨酸蛋白酶-3的表达,减少神经元凋亡,从而改善脑出血模型小鼠的神经功能缺损症状。     

糖原合成酶激酶3在阿尔茨海默病发病机制中的作用

大量研究报告显示,糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase3,GSK3）在阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）发病机制中起着重要的作用。AD患者存在GSK3活性的增强和水平的提高。细胞培养、无脊椎动物和哺乳类动物模型研究发现,GSK3活性增强导致tau的过度磷酸化、AB产生的增加、学习和记忆能力的缺损,同时伴有神经退行性变。GSK3抑制剂能防止AD转基因动物tau的过度磷酸化,使得GSK3抑制剂有望用于预防和治疗AD。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对恶性胶质瘤作用的研究进展

恶性胶质瘤存在多种分子基因变异机制,除了一些癌基因ras、raf等和抑癌基因P53、PTEN等之外,还存在有表观遗传学机制的改变[1]。表观遗传学有二种经典的调节基因表达的方式:组蛋白修饰及DNA甲基化。目前,已发现组蛋白修饰有乙酰化、甲基化、磷酸化等60余种,其中组蛋白乙酰化与甲     

Wnt信号传导通路在阿尔茨海默病防治中的作用

Wnt是动物发育的重要信号分子,在胚胎诱导、细胞增殖、分化凋亡及极性化中扮演了重要的角色。近来研究表明Wnt信号分子与神经变性疾病,如阿尔茨海默病(AD)的发生、发展过程密切相关。一旦Aβ在神经细胞内大量积聚,可导致Wnt信号通路的异常减弱,继而引起GSK3β活性增加,β-catenin过度降解,神经细胞变性凋亡。因此,通过调控Wnt信号通路的关键分子,利用该通路中特异信号分子及其下游效应物,从而对AD起到防治作用的策略也越来越受到人们的关注。     

组蛋白脱乙酰酶6在中枢神经系统疾病中作用的研究进展

近年来越来越多的证据表明,组蛋白脱乙酰酶6（histone deacetylase 6,HDAC6）在中枢神经系统疾病中发挥了重要作用。HDAC6属于组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase,HDAC）家族的Ⅱb类,是HDAC家族中分子量最大的酶。HDAC6主要定位于细胞质中,是唯一具有两个串联催化结构域的HDAC亚型,另外HDAC6还包含1个SE14基序（含Glu-Ser的四肽重复结构域）、1个朝向其羧基端的泛素结合锌指结构域,以及其氨基端区域的2个保守的核输出信号结构域。HDAC6功能复杂,具有脱乙酰化作用、调控错误蛋白降解、细胞内物质运输、调节细胞功能等多种作用,可通过多种信号通路发挥功能。在阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、急性缺血性脑卒中、多发性硬化等多种中枢神经系统疾病中发挥了重要作用,但由于HDAC6功能复杂,其在中枢神经系统疾病中的作用尚不完全明确。该文就目前已知的HDAC6与中枢神经系统疾病的研究进展进行综述,为研究和治疗中枢神经系统疾病提供新的思路和靶点。 [国际神经病学神经外科学杂志, 2023, 50(3): 84-90]     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对脑胶质瘤细胞增殖的影响

目的探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对脑胶质瘤细胞系U251细胞增殖的影响。方法应用不同浓度的MS-275作用于U251细胞,分别培养24、48和72h,采用细胞计数试剂盒检测其对U251细胞增殖的抑制作用,瑞氏-姬姆萨染色观察细胞形态变化,碘化丙啶单染法检测细胞周期变化,膜联蛋白Ⅴ-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染法经流式细胞仪检测细胞凋亡率,Western-blot检测聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)经天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)3作用后的裂解产物。结果 MS-275对U251细胞增殖的抑制作用在相同作用时间下随药物浓度的增加而增大,在同一浓度作用下随作用时间延长而增大,其最佳浓度为10nmol/L。MS-275作用后U251细胞呈现凋亡,胞质和胞核浓缩或碎裂。10nmol/mlMS-275分别作用24、48和72h后细胞凋亡率分别为(2.1±0.4)%、(11.7±0.5)%和(29.0±2.3)%,三者差异显著(P<0.05);随作用时间延长,G1期细胞所占比例逐渐减少,G2期细胞所占比例先增多后减少,药物作用24h所占比例最高,S期细胞所占比例变化不明显,作用48h后开始出现亚G0凋亡峰,且逐渐增大,而对照组没有出现该峰;PARP被caspase3剪切。结论 MS-275对胶质瘤细胞的增殖抑制作用具有浓度和时间双重依赖性;这种作用是通过激活caspase3信号通路诱导细胞凋亡实现的。     

组蛋白去乙酰化酶2抑制剂在蛛网膜下腔出血模型动物认知障碍调节中的作用

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC) 2在蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)模型小鼠谷氨酸转运体(glutamate transporter,GLT)的调节中的作用,以及HDAC2抑制剂(HDAC2i)对SAH后认知障碍的保护作用。方法采用颈内动脉穿刺法建立小鼠SAH模型,Western Blot和免疫荧光染色检测SAH小鼠海马区各亚型HDAC、GLT1的表达水平及其在星形胶质细胞中的定位。用Morris水迷宫和旷场行为学试验检测新型特异性HDAC2i腹腔注射10 d对SAH小鼠学习记忆、抑郁情绪的改善作用。结果与假手术组(Sham)相比,SAH组小鼠各时间点海马组织星形胶质细胞的GLT1表达水平降低(P 0. 05-0. 01),各亚型HDAC表达水平增高(P 0. 05-0. 01),HDAC2变化最为显著; HDAC2i治疗后SAH小鼠水迷宫训练逃逸时间显著降低(P 0. 05),目标象限活动时间增加(P 0. 05)。同时HDAC2i改善SAH小鼠行为学异常的作用又可以被GLT1拮抗剂阻断。结论 HDAC2可能通过调控星形胶质细胞的GLT1表达,参与SAH后小鼠认知障碍的调节。特异性HDAC2i可能具有改善SAH后认知障碍的作用。     

组蛋白去乙酰化酶2与精神分裂症认知功能相关性的研究进展

精神分裂症是一种病因未明的重型精神疾病,多数患者伴有严重的认知功能障碍。已有 大量研究证实表观调节机制在认知功能改变的过程中起着重要作用,其中组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2） 可影响神经突触可塑性,在调控神经元发育中起关键作用。精神分裂症小鼠模型研究显示HDAC2 表达 上调可能对其认知功能带来负面影响。因此,对HDAC2 的作用机制及其与精神分裂症认知功能障碍的 相关性研究,有利于为疾病的治疗提供新的方向。     

组蛋白去乙酰化酶1和胶质细胞源性神经生长因子在老龄小鼠LPS-PD模型中的表达特点

目的观察老龄和脂多糖(LPS)刺激二次打击致小鼠PD模型脑组织中组蛋白去乙酰化酶1(Sir T1)和胶质细胞源性神经生长因子(GDNF)的表达水平。方法 C57BL/6小鼠随机分为老年LPS-PD组(n=8)、青年LPS-PD组(n=8)、老年对照组(n=8)、青年对照组(n=8)。PD模型制作:LPS 20μL(1μg·μL~(-1)),两侧鼻孔滴入,隔日1次,共60 d。对照组用等量生理盐水滴鼻。采用动物行为学爬竿实验测定小鼠行为变化。Western blot检测小鼠脑组织中酪氨酸羟化酶(TH)、Sir T1和GDNF表达,免疫组织荧光法检测黑质纹状体区TH表达,分析老龄和LPS刺激作用下多巴胺神经元丢失与Sir T1、GDNF表达量的变化。结果与青年对照组比较,老年LPS-PD组爬竿实验时间延长最为显著,TH、GDNF和SirT1表达下降最为显著(P0.01);老年对照组和青年LPS-PD组运动时间显著延长,TH、SirT1表达显著下降(P0.05),Sir T1表达与TH表达呈正相关性。青年LPS-PD组GDNF表达显著高于青年对照组(P0.05)。老龄和LPS二次打击作用均可导致多巴胺神经元显著丢失,运动协调能力下降。脑内GDNF和SirT1表达量随年龄增长而下降,与多巴胺神经元丢失相平行;但青年LPS-PD组GDNF呈代偿性高表达。结论老龄和LPS二次打击下PD模型多巴胺神经元的丢失可能与GDNF和Sir T1神经保护因子表达下降有一定相关性。     

去乙酰化酶抑制剂HDACIs抗胶质瘤研究进展

DNA甲基化和组蛋白乙酰化是表观遗传学经典的调节途径。其中,组蛋白乙酰化途径在脑胶质瘤发生过程中起到重要作用,并受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)两类酶调节。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhibitors,HDACIs)可以通过改变细胞内组蛋白乙酰化程度改变染色质空间结构,从而抑制目的基因转录,对肿瘤发生起到关键作用。本文就组蛋白乙酰化修饰与脑胶质瘤的关系及HDACIs在脑胶质瘤治疗中的应用进行综述。     

反复轻度创伤性脑损伤对大鼠海马组蛋白去乙酰化酶功能的影响及其与学习记忆能力的相关性

目的 探索反复轻度创伤性脑损伤（rMTBI）引起脑学习记忆能力下降与海马组蛋白去乙酰化酶（HDACs）相关的分子机制。方法 采用 rMTBI 大鼠模型和新事物识别检测,分析大鼠 rMTBI 后48 h 和 4 周时海马 HDAC 活性以及学习记忆能力的改变。使用泛 HDAC 抑制剂 trichostatin A（TSA）治疗,观察 TSA 对 HDAC 活性及学习记忆能力的影响。结果 rMTBI 提高了不同时间点 HDAC2-5 和 HDAC11亚型的 mRNA 水平,同时细胞核和细胞质内 HDAC 活性显著增加;然而,在损伤后 4 周时 HDAC8 的mRNA 水 平 为（0.47±0.09）,较 Sham 组（1.02±0.14）显 著 下 降（t=8.095,P＜ 0.001）。 给 予 TSA 治 疗 后,rMTBI 引起的学习记忆缺陷和 HDAC 活性均恢复了正常。结论 rMTBI 可能引起部分 HDAC 亚型的活性上调而导致学习记忆能力受损,而 HDAC 活性抑制剂对 rMTBI 引起的认知缺陷治疗具有潜力。     

去乙酰化酶3在人颈动脉粥样硬化斑块中的表达及其临床意义

目的检测人颈动脉粥样硬化斑块组织及正常颈动脉组织中去乙酰化酶3(SIRT3)的表达水平,分析其与颈动脉粥样硬化斑块形成的关系及临床意义。方法利用HE染色、Masson’s trichrome染色及油红O染色对6例颈动脉组织进行粥样硬化斑块分期,利用免疫组化法和Western blot检测不同分期的斑块组织及正常颈动脉组织中SIRT3的蛋白表达差异,利用免疫荧光共定位法观察SIRT3的细胞定位。结果 6例组织分别为2例正常血管组织,2例Ⅰ期动脉粥样硬化组织,2例Ⅳ期动脉粥样硬化斑块组织,Western blot及免疫组化染色显示SIRT3在Ⅳ期颈动脉粥样硬化斑块组织中显著表达,正常血管组织及Ⅰ期粥样硬化血管组织中未见SIRT3表达;免疫荧光共定位染色结果显示,SIRT3在Ⅳ期斑块内的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞内均有显著表达。结论SIRT3在颈动脉粥样硬化Ⅳ期斑块中表达显著增高,可能作为评估粥样硬化稳定性的一个重要指标。     

组蛋白乙酰化在认知功能障碍中的研究进展

认知功能障碍常见于老年人。引起认知功能障碍的因素很多,特别是表观遗传学中的组蛋白乙酰化作用。本综述就组蛋白乙酰化对认知功能障碍发生、发展、结局的影响进行总结,以期为预防和治疗认知功能障碍提供新的临床思路。     

a-微管蛋白去乙酰化酶：阻止帕金森病进展的潜在新治疗靶点

在病情呈进行性发展的神经变性疾病中,帕金森病排名第二位。目前,大多数的治疗手段仍然停留在改善失衡的多巴胺生理代谢及恢复受损的神经通路功能。然而,这些策略对很多患者疗效不佳并且无法阻止病情进展。因此,需要发现一个新的治疗靶点来更好地防治帕金森病的神经变性。帕金森病的病理学特征之一是在神经元中形成被称为路易氏体的胞浆内蛋白质包涵体。近来一些研究提示,路易氏体的形成与聚集体相似。最近的研究认为,聚集体这种新发现的细胞器是一种细胞保护性反应,用以隔离并促进潜在毒性蛋白聚集物的清除。同时,越来越多的证据提示,α-微管蛋白去乙酰化酶能够调节聚集体的形成并在针对错误折叠蛋白的细胞反应中改善细胞活力。所以,通过调节聚集体形成来触发细胞的自我保护系统可能会抑制帕金森病的进展。因此我们提出这种假设,α-微管蛋白去乙酰化酶可能是阻止帕金森病进展的一种新的潜在靶点。如果这个假设能够被进一步的基础研究、临床前和临床实验所证实,它将成为有益于帕金森病人的一种崭新策略。