卤代硝基苯酚中间体的应用与关键合成技术

卤代硝基苯酚中间体(含氟、氯或溴等)普遍表现出较强的药理和毒理活性,其应用已从过去的染料、农药逐渐过渡到高附加值医药产品。该文对国内外卤代硝基苯酚中间体的应用及合成工艺进行了总结和分析,其关键的合成工艺主要分为水解、卤化和硝化3种。水解工艺多用强碱和高温,条件相对较为苛刻,卤化工艺的局限性在于卤化试剂的安全性风险不可忽视,而传统的硝化工艺多在强酸环境下进行,但近年来提出的非酸体系和光催化硝化较符合绿色化学标准。同时结合已有文献的环境毒理数据,发现水解工艺前驱体的毒性显著高于卤化和硝化工艺的前驱体。综合评价得出,采用硝化工艺可能使企业在成本、能耗、环保和安全等方面承受的压力较小。     

硝基苯酚和氯代吡啶酚的简便合成

氯代硝基苯和多氯代吡啶在含少量水的叔丁醇中与氢氧化钾回流反应得到标题化合物，含水量是关键因素，过量水会降低产率。5例收率42％～90％，反应条件温和简便。     

吲哚的2-卤代，3-卤代及2，3-二溴代反应

吲哚在1，2-二氯乙烷中与CuCl2或CuBr2和NaOH、硅胶室温反应主要生成3-卤代物，7例收率67％－90％；和CuBr2、H2O、TBAB（0．1当量）生成2，3-二溴吲哚，4例收率58％～78％，吲哚3位有取代基生成2－卤代吲哚，9例收率61％～96％。     

6-甲基-3-硝基-2-氯苯酚的合成及其副产物分析

目的以5-硝基-2-甲基苯酚为原料合成6-甲基-3-硝基-2-氯苯酚。方法利用盐酸条件下滴加次氯酸钠法制备产品,考察盐酸浓度、反应温度及反应时间对产率的影响;进行了副产物物质结构的综合分析,并以FTIR-8400型傅立叶交换红外分光光度计、NMR-200型核磁共振渡谱仪进行结构表征。结果产品收率为61％,确定了主要副产物的分子结构为邻对位氯苯酚。结论确定的初步反应条件有利于改进工艺,进一步提高产品收率。     

β-卤代胺的合成新法

N-甲苯磺酰基氮丙啶类可在卤化锌的二氯甲烷中室温或回流进行区域选择性开环，得到B-卤代胺，11例收率72％～99％；如反应在乙腈或苄腈中进行则得到取代二氢咪唑。两例收率61％和73％。     

1,3-酮-酯和环酮与N-卤化琥珀酰亚胺的2-卤代反应Meshram

以大孔树脂-15为异相固体酸性催化剂，1，3-酮-酯与N-卤化琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中，室温反应10-45min，生成相应的2-单卤代（氯、溴、碘）产物。18例收率85％～95％。环酮也适用此反应。15例α-单卤代环酮收率78％～92％。     

3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯合成方法改进

目的:合成抗高血压药替米沙坦的重要中间体3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯.方法:以3-甲基-4-胺基苯甲酸甲酯为原料,在氯仿中与丁酰氯反应得-3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯,将此反应液简单干燥后,直接滴入-10℃～-5℃的95%发烟硝酸中进行硝化.结果:改进了目标化合物3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的硝化方法,两步收率达88%.结论:本方法操作简单,可实现连续放大生产,提高了收率和效率.     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

酮用N-卤代琥珀酰亚胺在DMSO中的α-卤代

β-酮酯、环酮或内酰胺在DMSO中,与N-卤（溴、氯或碘）代琥珀酰亚胺室温反应10～120min,得相应的α-单卤代产物。无需催化剂,简捷、高收率、环保。11例β-酮酯收率70％～95％,6例环酮收率76％～95％,2例内酰胺收率60％～75％。     

HPLC法同时测定碘硝酚中碘硝酚和对硝基苯酚的含量

目的建立HPLC法同时测定碘硝酚中碘硝酚和对硝基苯酚的含量。方法采用Diamonsil C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-体积分数为5.4%的冰醋酸水溶液(体积比为65∶37)为流动相,流速为1.0 m L·min~(-1),紫外检测波长为312 nm,柱温为35℃。结果碘硝酚质量浓度在20.0~120.0 mg·L~(-1)内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 9,n=6),对硝基苯酚质量浓度在0.1~1.6 mg·L~(-1)内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 7,n=6);碘硝酚平均回收率为100.3%,RSD为1.3%(n=9),对硝基苯酚平均回收率为100.5%,RSD为1.0%(n=9)。结论本方法可用于同时测定碘硝酚中碘硝酚和对硝基苯酚的含量。     

氟喹诺酮7-甲醛的合成

7-卤代氟喹诺酮类化合物可先与硝基甲烷和NaH在DMSO中室温进行芳基亲核取代反应，得7-硝甲基氟喹诺酮，6例收率72％～93％，所得产物经Nef反应可转变得到相应的醛，4例收率64％～68％。     

4-硝基二苯醚-4′-硫代氨基甲酰胺类化合物的合成及其抗日本血吸虫作用

Ten 4-nitrodiphenylether-4′-thiocarbamides were synthesized from 4-nitro-4′-thiocyanodiphenylether and corresponding amines. Preliminary screening data in table 1 showed that most of them exhibited insignificant or low activity against schistosoma japonicnm in mice, while V₉ with a diethyl substituted nitrogen in thiocarbamide structure was found to possess antischistosomal activity as high as that of nithiocyamine (Amoscanatec₉₃₃₃ GO/COP 4540).     

4-硝基二苯醚-4′-硫代氨基甲酰胺类化合物的合成及其抗日本血吸虫作用

我们在改造硝硫氰胺(Ⅰ)的结构、寻找高效低毒的抗日本血吸虫病药物时,发现某些4-硝基二苯胺-4′-硫代氨基甲酸的衍生物,例如芳酯(Ⅱ)具有较强的抗日本血吸虫作用,其中4-硝基二苯胺-4′-氨基硫代甲酸(O)苯酯(硝硫苯酯,Phenithionate)的疗效与I相同,但毒性明显降低,已作为治疗日本血吸虫病新药,在临床试用。鉴于4-硝基-4′     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C₄位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L₁₂₁₀白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

2-〔4(s)-4-酚胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠类化合物的合成

以L-丝氨酸和α-酮戊二酸为原料,采用三条合成路线,经6～8步反应,合成8个目标化合物。其部份中间体的结构经IR,PMR,MS及元素分析证实。产物的结构也经IR及PMR证实。体外抑菌试验表明,TM7和TM8显示较强的广谱抑菌活性,TM6则具有中等强度。TM2和TM3对金葡菌也有一定活性。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C_4位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L_(1210)白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

4-苄氧基-3-硝基-α-氯代苯乙酮的合成

对羟基苯乙酮经硝化得到4-羟基-3-硝基苯乙酮,再在Na2CO3/KI作用下与氯苄进行O-烷基化反应后进行α-氯代得到4-苄氧基-3-硝基-α-氯代苯乙酮,总收率38%.     

烷基芳基酮的α-卤代

烷基芳基酮在离子液体[bmim]BF4中，加N-卤代琥珀酰亚胺和过氧化氢-脲加成物（UHP），在60℃反应1～20h，得相应的α-卤代物，20例收率68％～98％。     

2，4-二硝基氟苯柱前衍生化法测定复方氨基酸注射液HPLC色谱条件的优化

目的:建立2,4-二硝基氟苯柱前衍生化法测定复方氨基酸注射液(18AA)含量的HPLC方法。方法:以正交回归试验, 考察色谱条件(柱温27-29℃、流动相缓冲液的pH 8．2-9．2和磷酸盐浓度0．008-0．014 mol·L-1)对各氨基酸分离度的影响。结果:最佳色谱条件:柱温28℃,流动相缓冲液pH 8．2和磷酸盐浓度0．014 mol·L-1。结论:本法能很好地分离18种复方氨基酸,含量测定准确,重复性好。     

4-氯-2-碘甲苯的制备

4-氯-2-碘甲苯(1)是医药和农药的中间体,本研究参考相关文献[1,2],用4-氯-2-硝基甲苯(2)经铁粉还原制得5-氯-2-甲基苯胺(3),并确认2和铁粉的投料摩尔比1:3为还原反应的最佳条件,3收率可达64.4%,纯度97.1%(GC法).3再经重氮化和碘代反应制得1[3～6](图1).此法操作简便,未见文献全过程报道,1总收率29%,纯度99.7%(GC法).