亚甲基四氢叶酸还原酶多态性的临床应用研究进展

叶酸属于B族维生素,是体内极为重要的甲基供体,参与DNA合成和修复,维持细胞内正常甲基化和基因组稳定性。叶酸主要存在于食物中,人体无法依靠自身合成。叶酸摄入不足或代谢障碍均会引起叶酸缺乏,进而引起各种疾病。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢通路中的关键酶之一,其中位于MTHFR上的rs1801131和rs1801133的多态性与肿瘤的发生和用药、心脑血管疾病的发病风险、女性优生优育以及新生儿先天性缺陷等密切相关。     

MTHFR多态性与结直肠癌关系的人类基因组流行病学

机体叶酸缺乏和/或代谢障碍是罹患结直肠肿瘤的危险因素.叶酸代谢循环中,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是关键酶,该编码基因存在遗传多态性.其中,部分多态的存在将影响酶的活性及稳定性,进而影响叶酸的正常代谢.本文就MTHFR基因的基本特性、国人多态基因频率分布及其与结直肠癌的关系作一综述.     

叶酸代谢关键限速酶亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与宫颈癌的关系

宫颈癌是影响女性生活健康最常见的生殖系统恶性肿瘤之一,其发生、发展与多种因素相关,除环境危险因素(如人乳头瘤病毒感染、多个性伴侣、不良生活习惯等)外,遗传易患因素也发挥着至关重要的作用。叶酸水平及其代谢关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与宫颈癌关系密切,叶酸水平的改变、MTHFR基因多态性可通过影响体内多种甲基化过程,从而改变不同个体的癌易患性,导致肿瘤的发生。然而,这种改变存在种族、地域等差异,且受多种环境因素及其他代谢途径的影响,目前尚无定论。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性、同型半胱氨酸和叶酸与冠脉病变支数的关系

近10余年的大多数研究表明血中同型半胱氨酸(homoc-ysteine,HCY)轻度升高和冠状动脉粥样硬化关系密切,可能是冠心病的一个重要危险因素。HCY是蛋氨酸代谢中间产物,叶酸和VitB12、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变对HCY的血浓度均产生影响,本研究分析中国人冠心病患者中HCY、叶酸、VitB12和亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性诸因素与冠脉病变支数间的关系。     

重庆地区人群亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与结直肠癌易感性关系研究

目的 探讨重庆人群亚甲基四氢叶酸还原酶(Methyenetetrahdrofolate reducatase,MTHFR)基因多态性与结直肠癌的关系，研究叶酸、MTHFR基因多态性以及结直肠癌发生的交互作用。方法 ①用聚合酶链反应限制性片段多态性(PCR-RFIP)技术，检测82例结直肠癌患者和82例正常对照的MTHFR基因多态性。②使用放免方法检测病例及对照血浆中的叶酸含量。结果 ①病例组叶酸水平显著低于对照组。②结直肠癌患者与对照MTHFR突变基因型率分别为56．1％和51．3％，无统计学差异。结论 叶酸水平与结直肠癌的发生显著相关，是结直肠癌发病的保护因素。在重庆人群中MTHFR基因多态性可能不是结直肠癌发生的危险因素。     

MTHFR基因多态性与食管癌的研究

机体叶酸缺乏或代谢障碍是食管癌的危险因素，其通过影响DNA甲基化水平或DNA核酸合成和修复，改变个体对肿瘤的遗传易感性。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylentetrahvdrofolate reductase，MTHFR）是调节叶酸和甲硫氨酸代谢的限速酶。研究表明，该编码基因存在遗传多态性，其中部分多态的存在将影响该酶的活性及稳定性，进而影响叶酸的正常代谢。现仅就MTHFR基因与食管癌发生的关系简要综述。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与先天性心脏病

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是甲硫氨酸-叶酸代谢中的关键酶,作为甲基的间接供体参与嘌呤和嘧呤核苷酸的重新合成,维持体内正常的同型半胱氨酸水平,并在DNA复制和修复时发挥重要作用.MTHFR基因突变可导致酶的活性降低,使血浆同型半胱氨酸水平升高及DNA甲基化异常,导致多种疾病的发生.文中分别对MTHFR基因的结构功能,MTHFR基因多态性以及其与先天性心脏病(CHD)之间的关系进行综述.     

荧光定量PCR用于孕产妇叶酸利用能力的检测研究

目的探讨我市孕前和孕期女性叶酸利用能力和不良孕产史的关系,从而为我市妇女提供孕期叶酸补充和孕期风险监测指导,提高出生人口素质。方法通过检测叶酸代谢过程中重要酶的编码基因5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶还原酶（MTSR）的相关多态性位点,对入纽的孕期女性的叶酸代谢能力进行分级。结果三亚女性中,叶酸代谢最重要的遗传危险因素MTHFR 677TT的频率低于全国水平近15％,而在风险基因型MTHFR 1298CC和MTSR 66GG的比例高4％左右。不良孕产者中高、中、低及未发现风险人群的比例分别为31．07％、38．83％、5．83％和24．27％,而正常孕产者中分别为19．45％、38．23％、4．20％和38．12％,两组人群在叶酸利用能力风险等级分类上存在差异（P〈0．05）。结论叶酸代谢和利用障碍与不良孕产有着重要的关系。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与冠心病患者冠状动脉病变及叶酸水平相关性研究

目的:探究冠心病患者冠状动脉病变及叶酸水平与其亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)C677T多态性的相关性。方法:将98例冠心病患者以及同期接受健康检查的35例正常人作为研究对象,将其分为冠心病组与正常组,对两组受检者MTHFR C677T多态性和叶酸水平进行检验并分析患者的冠状动脉病变程度差异,对其之间的关系进行详细分析。结果:两组受检者MTHFR C677T基因型及等位基因频率分布无统计学差异(P>0.05),冠心病组患者的同型半胱氨酸(Hcy)水平显著高于正常组(P<0.05)。从受检患者MTHFR C677T基因型分布情况来看,随着患者冠状动脉病变情况的程度加深患者TT及TC基因型频率分布和患者Hcy水平逐渐增加,CC基因型频率分布逐渐下降,TC、CC基因型和Hcy水平组间对比差异无统计学意义(P<0.05),TT基因型频率分布组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。从MTHFR C677T基因型与叶酸水平的关系来看,TT、TC基因个体的叶酸水平均较CC基因个体高(P<0.05)。结论:MTHFR C677T基因多态性与叶酸水平以及冠心病患者发病风险之间存在明显的关系,患者血清Hcy水平上升也就是叶酸浓度降低以及MTHFR C677T基因型多态性尤其是携带T基因型的患者具有较高的冠心病患病风险,同时MTHFR C677T基因型多态性还与冠心病患者的病情进展存在一定联系,能够对冠心病患者的病情进展状况进行判断,增加了临床针对性治疗和患者疗效评价的有效参考指标。     

5,10-亚甲基四氢叶酸还酶基因多态性与砷甲基化代谢的关系

目的:探讨5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因多态性及其与叶酸联合作用对砷甲基化代谢的影响.方法:在砷中毒流行区选择饮水史清楚、饮水砷含量高于0.05 mg/L的43名居民,采集空腹静脉血并收集晨尿,以聚合酶链反应-限制性长度多态性方法分析MTHFR基因C677T位点多态性,采用高效液相色谱-氢化物发生-原子荧光法检测尿中各种形态的砷,采用微生物法测定血清中叶酸水平.比较不同MTHFR基因型及其和叶酸联合作用与尿中砷化物百分构成的关系.结果:和MTHFR原型基因个体相比,MTHFR基因677位突变个体(包括杂合突变和纯合突变)尿中As3+构成增加(r=27.17,P=0.029),而二甲基胂酸百分含量下降(r=26.57,P=0.033);MTHFR C677T基因型和叶酸联合作用未对尿中不同砷化物百分构成产生影响(P＞0.05).结论:MTHFR基因C677T位点多态性可能影响个体砷代谢能力,且这种作用独立于血清叶酸水平.     

叶酸缺乏与肿瘤发生

叶酸又称蝶酰谷氨酸、维生素M,是蔬菜和水果的重要营养成分之一.叶酸的生物活性形式为5-甲基四氢叶酸,它是体内一碳单位代谢的载体,参与体内许多生物学过程,包括核酸和蛋白质的合成及其表观遗传修饰.表观遗传修饰在肿瘤的发生中起着很重要的作用.流行病学研究资料表明,叶酸缺乏可能与人类肿瘤的发生有关.叶酸的缺乏可导致基因组DNA的低甲基化及核苷酸内部特定位点的高甲基化从而引起肿瘤的发生.本文主要简述叶酸摄入不足与肿瘤发生之间的关系.     

叶酸代谢关键酶基因多态性与唐氏综合征发生关系的研究

目的 研究叶酸代谢中关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR C677T)及蛋氨酸合成酶还原酶基因(MTRRA66G)多态性与唐氏综合征发生的关系.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法对32例唐氏综合征患儿母亲及70例未生育该种患儿的女性MTHFR C677T、MTRR A66G进行基因分析.比较各组基因型和等位基因频率分布有无差异.结果 MTHFR C677T突变型等位基因(T)频率,MTRR A66G突变型等位基因(G)频率在实验组和对照组中有显著性差异,CC、TT、GG基因型频率分布差异有显著性意义(P＜0.05).结论 MTHFR C677T、T677T基因型、MTRR G66G基因型增加了唐氏综合征的发生风险,MTHFR C677C基因型可能是降低唐氏综合征发生的保护性因素.     

5,10-亚甲基四氢叶酸还酶基因多态性与砷甲基化代谢的关系

目的:探讨5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因多态性及其与叶酸联合作用对砷甲基化代谢的影响.方法:在砷中毒流行区选择饮水史清楚、饮水砷含量高于0.05 mg/L的43名居民,采集空腹静脉血并收集晨尿,以聚合酶链反应-限制性长度多态性方法分析MTHFR基因C677T位点多态性,采用高效液相色谱-氢化物发生-原子荧光法检测尿中各种形态的砷,采用微生物法测定血清中叶酸水平.比较不同MTHFR基因型及其和叶酸联合作用与尿中砷化物百分构成的关系.结果:和MTHFR原型基因个体相比,MTHFR基因677位突变个体(包括杂合突变和纯合突变)尿中As3 构成增加(r=27.17,P=0.029),而二甲基胂酸百分含量下降(r=26.57,P=0.033);MTHFR C677T基因型和叶酸联合作用未对尿中不同砷化物百分构成产生影响(P＞0.05).结论:MTHFR基因C677T位点多态性可能影响个体砷代谢能力,且这种作用独立于血清叶酸水平.     

叶酸及一碳单位代谢与疾病关系的研究进展

叶酸在一碳单位代谢过程中发挥重要作用,是嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶合成及同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸时再甲基化过程中不可或缺的物质,以上途径中断会影响DNA合成和稳定性,并影响染色体甲基化,导致营养缺乏和疾病发生。该文介绍了叶酸、一碳单位代谢与抑郁症、心血管疾病、肿瘤等疾病之间的关系,简述了叶酸在疾病预防和治疗中的作用与存在的争议。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与自然流产的相关性分析

目的:研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与自然流产的关系。方法:运用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测53例自然流产患者及63例正常对照组MTHFR C677T基因多态性,并加以对照分析。结果:自然流产组MTHFR基因TT纯合基因型、CT杂合基因型及T等位基因频率(分别为28.3%、47.17%、54.05%)均明显高于正常对照组(分别为19.05%、28.57%、32.20%),基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P<0.05),T等位基因与自然流产的发生密切相关(OR=2.28,95%可信区间:1.24～4.26)。结论:基因C677T位碱基突变是自然流产发病的重要遗传因素,为探讨自然流产发病机理提供了新的依据。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与先天神经管缺陷的相关性研究

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与红细胞叶酸浓度的关系。方法采用PCR法对育龄女性5128例进行亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性分析,并分别给予早孕者400μg、800μg叶酸口服补充1个月,比较干预前后红细胞叶酸浓度。结果纯合CC型早孕受试者口服400μg叶酸1个月后平均红细胞叶酸浓度与口服800μg叶酸者相比较,差异无统计学意义（P〉0．05）;突变基因型CT型、TT型早孕受试者差异则均具有统计学意义（P〈0．05）。结论对育龄妇女开展MTHFR基因多态性检测有利于指导补充叶酸剂量,值得临床进一步研究。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与冠心病关系的研究

研究表明，血同型半胱氨酸(Hcy)升高是动脉粥样硬化性疾病的一个新的独立危险因素，因此，高同型半胱氨酸血症与冠心病的发病关系日益受到关注。N^5、N^10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)是Hcy代谢途径中的关键酶之一，此酶活性降低，是致血中Hcy堆积的重要原因。我们采用分子灯塔技术检测MTHFR基因C677T突变的情况，以探讨MTHFR基因多态性与冠心病发病的关系。     

育龄女性MTHFR基因多态性与HCY关系的研究

目的:通过对育龄女性叶酸代谢关键酶5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR C677T的基因多态性检测,分析MTHFR C677T基因多态性与外周血中同型半胱氨酸HCY的关系。方法:选取孕前或孕期育龄女性100名,基因芯片法检测外周血中MTHFR C677T的基因多态性,并对所有育龄女性口服800μg叶酸1个月,循环酶法检测口服叶酸前后不同基因型女性外周血中HCY水平。结果:本地区育龄妇女中MTHFR C677T基因CC型、CT型、TT型的检出频率分别为26%、54%、20%;口服叶酸前CC型、CT型、TT型受试者HCY水平分别为9.5±3.4、11.8±3.1、15.3±3.5,口服叶酸后CC型、CT型、TT型受试者HCY浓度较口服前低,分别为8.1±2.8、8.4±2.7、11.0±3.3,CC型受试者口服叶酸前后平均HCY水平之间差异无统计学意义(P>0.05),CT型和TT型受试者口服叶酸前后平均HCY水平之间差异有统计学意义(P<0.05)。结论:口服叶酸可以改善由于MTHFR C677T基因突变引起的高HCY血症,合理补充叶酸可以避免由于高HCY血症引起的出生缺陷。     

不同性别MTHFR基因多态性协同叶酸水平差异对血清同型半胱氨酸的影响研究

目的:探讨不同性别MTHFR基因多态性协同叶酸(Fol)水平对血清同型半胱氨酸(Hcy)的影响。方法:收集18～75岁受检者88例,检测其血清Fol、Hcy等指标,并进行MTHFR基因多态性检测。分析不同性别的血压(BP)、血糖(Glu)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)等各基本健康参数水平的差异性。不同性别MTHFR基因多态性分布特点及差异性。不同性别MTHFR基因多态性血清Hcy水平的差异性及与Fol水平的关系。结果:不同性别的年龄、Glu、TG、TC各参数比较无统计学差异,而BP比较有统计学差异(P<0.05);88例中MTHFR C677C型占14.8%,C677T型占47.7%;T677T型占37.5%,不同性别间比较差异无统计学意义。三种MTHFR基因多态性样本组间血清Hcy水平比较有统计学差异,其中MTHFR T677T型合并叶酸缺乏者血清Hcy水平与本组叶酸不缺乏者比较,有统计学差异(P<0.05);不同性别叶酸缺乏组间血清Hcy水平比较,有统计学差异(P<0.05)。结论:MTHFR 677基因多态性突变型占比较高,野生型占比较低。MTHFR杂合突变基因型(C677T)与纯合突变基因型(T677T)导致Hcy水平升高,T677T基因型合并叶酸缺乏更易导致血清Hcy水平升高,且叶酸缺乏者中男性较女性更易导致高Hcy血症。     

叶酸及亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与心肌梗死的关系

目的:研究血清叶酸浓度与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与老年心肌梗死的关系.方法:选择96例老年急性心肌梗死患者为实验组和82例对照,采用PCR-RFLP检测MTHFR基因677位点的基因型,并检测血清叶酸浓度.结果:两组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05).实验组TT基因型和T等位基因频率均高于对照组,为0.27∶0.12和0.52∶0.32(P均<0.01).实验组的血清叶酸浓度明显低于对照组,为(5.91±2.08)μmol/L∶(7.85±2.60)μmol/L(P<0.01).实验组的血清叶酸浓度按基因型分类时,CC型、CT型和TT型分别为(6.82±2.70)μmol/L、(6.02±1.84)μmol/L和(4.92±1.47)μmol/L, TT型分别与CC、CT型比较,差异均存在显著(P均<0.01).经Logistic回归分析得出:血清叶酸水平与TT基因型均是心肌梗死的危险因素, OR分别为4.646(95%CI:2.198-9.820)和3.286(95%CI:1.321-8.170).血清叶酸浓度低于6 μmol/L时合并TT基因型与心肌梗死的关系更明显,OR从3.286增大至7.393(95%CI:1.639-33.343).结论:血清叶酸水平、MTHFR基因C677T多态性与老年心肌梗死相关.低血清叶酸水平时携带MTHFR基因TT型使老年心肌梗死的患病几率明显增加.