Sonichedgehog信号通路中Gli蛋白活化和 肿瘤相关性的研究进展

摘要:Hedgehog(Hh)信号通路在脊椎动物的各种生理过程中都发挥着重要作用,包括细胞的生长和分化等。Sonic hedgehog(Shh)信号通路是 Hh信号通路中研究最深入的成员之一,主要在真核生物中发挥生物学功能。国内外多项研 究表明,人类各种肿瘤的发生发展都涉及Shh信号通路,多种因素引起的Shh异常活化会导致人体系统多种恶性肿瘤的 发生。神经胶质瘤相关癌基因同源蛋白(glioma-associatedoncogenehomologue,Gli)是 Shh信号通路的关键成员之一, 参与调控肿瘤的发生和进展。该文总结了Shh信号通路中 Gli蛋白激活的分子机制及其在肿瘤发生发展中的作用,并 讨论了 Gli蛋白与肿瘤干细胞的相互作用,以及 Gli蛋白靶向治疗相关肿瘤的新思路。     

Hedgehog信号通路与肿瘤

Hedgehog基因最早是在果蝇里被发现,是美国霍普金斯大学毕淇实验室在20世纪90年代初克隆的。Hedgehog基因编码一种分泌性信号蛋白,最早在果蝇中作为体节极性基因被发现。果蝇和其他动物一样身体分成多个节段,幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛,Hedgehog基因突变使无毛部分变成有毛部分,所以又被戏称为“刺猬”基因。果蝇只有一个Hedgehog基因,哺乳动物中发现其同源基因有3个,分别为Sonic hedgehog(Shh)、Ind ianhedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。经典的Shh信号通路是由Shh配体、2个跨膜蛋白质受体Patched(Pt     

Shh基因与消化道肿瘤的关系

Hedgehog(Hh)信号通路是一条非常重要的转导途径,其异常表达将对细胞的生长、发育、增殖及分化产生深远的影响,可导致多种恶性肿瘤的发生。Sonic Hedgehog(Shh)基因是Shh信号通路的核心,该基因可作为某些肿瘤的诊断及预后评价的指标。研究显示Hh信号通路在食管癌、胃癌、髓母细胞瘤、前列腺癌等多种肿瘤中表达,且与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。     

前列腺癌患者Hedgehog信号通路相关蛋白的表达及其临床意义

目的研究Hedgehog(Hh)信号通路相关蛋白(Shh、Ptch和Gli1)在前列腺癌患者中的表达及其与疾病预后的关系。 方法取90例手术治疗的前列腺癌患者肿瘤组织及对应的癌旁正常组织标本,采用免疫组化法测定Shh、Ptch和Gli1表达,分析其与临床病理特征的相关性,采用Cox回归模型研究前列腺癌患者术后复发转移的危险因素,并利用Kaplan-Meier生存曲线分析Shh、Ptch和Gli1与无进展生存期的关系。 结果前列腺癌组织中Shh、Ptch和Gli1蛋白表达水平显著高于癌旁正常组织(P＜0.05)。不同Shh、Ptch和Gli1蛋白表达的前列腺癌患者的临床分期、Gleason评分、合并骨转移的分布差异具有统计学意义(P＜0.05)。Cox回归分析显示,Hh信号通路相关蛋白表达阳性是术后复发转移的独立危险因素(P＜0.05)。Kaplan-Meier生存曲线显示,Hh信号通路相关蛋白表达与前列腺癌患者无进展生存期呈负相关(P＜0.05)。 结论前列腺癌患者肿瘤组织中Hh信号通路相关蛋白表达与肿瘤分化程度密切相关,对前列腺癌患者预后评估具有一定价值。     

Hedgehog信号通路效应蛋白在大肠癌组织中的表达及意义

目的 探讨Hedgehog(Hh)信号通路中效应蛋白在人大肠癌、正常大肠组织中的表达及与病理特征的相关性.方法 采用免疫组化方法检测60份大肠癌和20份正常大肠组织中Shh、Ptchl和Glil蛋白的表达,并与临床病理因素进行相关性分析.结果 Shh、Ptchl和Glil蛋白在大肠癌组织中均为高表达,Shh、Ptchl蛋白与Gli1蛋白的表达呈正相关.结论 综合检测Shh、Ptchl和Gli1 蛋白对大肠癌的诊断、治疗及预后有较明显的指导意义.     

Hedgehog信号通路与Snail在肝癌细胞系中的表达及意义

目的 探讨Hedgehog(Hh)信号通路在各种肝癌细胞系中的表达及其与Snail蛋白的关系.方法 用RT-PCR检测了Hh信号通路分子Shh、Ihh、Ptch-1、Smo、Gli-1、Gli-2、Gli-3 mRNA在4种肝癌细胞系HepG2、Hep3B、SMMC-7721、Huh-7和永生化肝细胞系L02中的表达情况,应用Western blot检测了Snail蛋白在SMMC-7721和L02细胞中的表达差异.结果 RT-PCR结果显示Hedgehog信号通路分子mRNA在肝癌细胞株中呈高表达,并以Shh信号为主;Gli-2在SMMC-7721细胞中表达最显著,而在正常肝细胞株L02中表达最弱,两者差异显著(P<0.01).Snail蛋白在SMMC-7721细胞中的表达显著高于L02细胞(P<0.05),且与Gli-2的表达呈正相关(P<0.05).结论 Hh信号通路可能通过Gli-2上调Snail的表达,增强肝癌细胞增殖力和侵袭力,促进肝细胞癌的发生和发展.     

Shh、Gli1和MMP-9在胃癌组织中的表达及临床意义

目的 探讨胃癌组织中Hedgehog(Hh)信号通路分子(Shh和Gli1)与基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表达以及临床意义.方法 采用免疫组织化学方法检测54例人胃癌组织、癌旁组织和30例正常胃黏膜组织中Shh、Gli1和MMP-9蛋白的表达.结果 胃癌组织中Shh、Gli1和MMP-9的阳性表达率分别为68.52％、61.11％和64.81％,明显高于癌旁组织(阳性表达率分别为27.78％、24.07％和22.22％)和正常组织(阳性表达率分别为36.67％、26.67％和33.33％)(P＜0.05);三者的表达均与胃癌患者性别、年龄、部位无关(P＞0.05);而与分化程度、浸润深度以及淋巴结转移相关(P ＜0.05);Shh、Gli1分别与MMP-9表达呈正相关.结论 Hedgehog( Hh)信号通路可能通过上调MMP-9的表达促进胃癌的侵袭转移.联合检测胃癌组织中Shh、Gli1和MMP-9蛋白水平,可作为胃癌预后的客观参考指标.     

Sonic hedgehog信号通路在胃癌中的研究进展

Shh（Sonichedgehog）作为最重要的Hh同源基因产物,它的异常激活与胃癌的发生、发展关系密切成为近年研究热点。经典的Shh信号通路是由Shh配体、Ptch和Smo组成的受体复合物以及下游转录因子Gli蛋白（Glil、G1i2、Gli3）组成。研究发现相比正常组织,胃癌组织中Shh的表达都有不同程度的升高,且升高程度与胃癌的发展转移呈正相关,本文就Shh信号通路与胃癌的研究进展做一综述。     

Hedgehog通路关键基因在脑胶质瘤中表达模式的相关研究

目的 分析Hedgehog(Hh)通路的关键基因CDO兄弟同源物(BOC)、SMO、CDON、PTCH1、GAS1、HHIP、脑胶质瘤相关癌基因同源物(GLI)、SHH在脑胶质瘤中表达模式的相关性.方法 按照常春藤胶质瘤数据库提供的数据指标及相关下载流程,结合脑胶质瘤组织学结构、临床参数和基因组数据等变量对目的基因的表...     

Shh和Stathmin在前列腺疾病中的表达及意义

目的探讨Hedgehog(Hh)信号通路成员Sonic-hedgehog(Shh)和微管不稳定蛋白Stathmin在前列腺增生症和前列腺癌中的表达情况及临床意义。方法应用免疫组织化学方法分别检测30例前列腺增生症和30例前列腺癌中Shh和Stathmin蛋白的表达情况,并分析其与临床相关参数之间的关系。结果在前列腺癌组织与前列腺增生症组织Shh阳性表达率分别为73.33%(22/30)与36.67%(11/30)(P<0.01),Stathmin阳性表达率分别为83.33%(25/30)与23.33%(7/30),(P<0.01)。前列腺癌中Shh与Stathmin的表达呈正相关(r=0.522,P<0.01)。前列腺癌组织Shh和Stathmin蛋白的表达与患者PSA水平、前列腺重量间无显著相关关系(P>0.05),但在肿瘤不同临床分期(TNM)、病理分级(Gleason分级)间差异显著(P<0.05)。结论 Shh和Stathmin在前列腺癌的演进中起一定的重要作用。     

Hedgehog信号通路调节与胰腺癌研究

胰腺癌的发生发展与许多信号通路如:Hedgehog(Hh)、Wnt/Notch、K-ras、TGF-β等途径都有关系,Hh信号通路是其核心之一,主要由配体蛋白(Hh蛋白)、膜受体(Ptch和Smo)、核转录因子Gli蛋白家族、HSC(Hh信号复合体)和调节因子等组成,在胰腺癌中Hh信号通路100%的相关分子存在基因突变。该文主要从Hedgehog信号通路的组成、关键位点、调节作用以及与胰腺癌的关系进行总结,为寻求中医药防治恶性肿瘤的新途径和作用靶点提供实验理论依据。     

人音猬因子相互作用蛋白在肿瘤中的分子调控机制及临床价值的研究进展

HHIP(hedgehog-interacting protein)基因编码人音猬因子相互作用蛋白,位于染色体4q31.21-31.3。作为Hedgehog (Hh)信号通路的内源性拮抗剂,HHIP能够抑制Hh信号通路活化。在人类肿瘤中,Hh信号通路通常呈异常激活状态,HHIP在大多数类型的肿瘤组织中普遍低表达。HHIP表达水平与肿瘤患者总生存期呈正相关,可作为肿瘤患者的独立预后标志物。本文从HHIP在肿瘤中的生物学功能、作用机制及其临床价值方面对HHIP研究进展作综述。     

Hedgehog信号通路活化在结直肠病变的意义

目的 探讨Hedgehog(Hh)信号通路蛋白表达在结直肠病变中的意义.方法 采用免疫组织化学技术检测人正常结直肠黏膜、结直肠息肉及结直肠癌组织中Hh信号通路蛋白音刺猬因子(sonic hedgehog,SHh)、受体patched(PTCH)和分泌型Frz相关蛋白(SFRP1)的表达水平.结果 正常结直肠组织中,SH...     

白藜芦醇调控Hedgehog信号通路抑制肝星状细胞活化的研究

【目的】观察白藜芦醇对HSC-T6细胞内Hedgehog信号通路及其下游靶基因表达的影响,探讨白藜芦醇抗肝纤维化的作用机制,为白藜芦醇的临床应用提供理论依据。【方法】体外培养大鼠肝星状细胞系HSC-T6,用含体积分数10%胎牛血清的DMEM高糖培养基培养种板,细胞贴壁后加入白藜芦醇(4、8、16μmol/L)或环耙明(100μmol/L)预处理30 min,再加入瘦素(100 ng/mL)孵育24 h诱导细胞活化。采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测细胞增殖水平,蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测细胞α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,实时聚合酶链反应(PCR)检测细胞内Hedgehog信号通路成员Shh、Smo、Patched和Gli1 mRNA及Gli1下游靶基因Cyclin D1、Cyclin D2及Bcl-2的表达。【结果】与空白组比较,模型组细胞增殖率及α-SMA蛋白表达均呈显著增高趋势,Hedgehog信号通路成员Shh、Smo、Patched、Gli1 mRNA及Gli1下游靶基因Cyclin D1、Cyclin D2及Bcl-2的表达亦显著上升(P 0.05或P 0.01)。与模型组比较,白藜芦醇低、中、高剂量组及环耙明组均可显著抑制HSC-T6细胞增殖率及α-SMA蛋白表达(P 0.01),亦可明显抑制Hedgehog信号通路成员Shh、Smo、Patched、Gli1及靶基因Cyclin D1、Cyclin D2及Bcl-2 m RNA的表达(P 0.05或P 0.01)。【结论】白藜芦醇可通过调控Hedgehog信号通路抑制HSCT6细胞的增殖与活化,达到抗肝纤维化的作用。     

环巴胺对佐剂性关节炎大鼠关节软骨细胞增殖和凋亡的影响

目的 观察Hedgehog(Hh)信号通路抑制剂环巴胺对体外培养的佐剂性关节炎(AA)大鼠关节软骨细胞增殖和凋亡的影响.方法 SD大鼠足趾皮内注射弗氏完全佐剂制备AA模型(模型组),对照组足趾皮内注射等量生理盐水;观察继发侧足肿胀,28 d后,HE染色评价踝关节形态学变化;胰酶-胶原酶消化培养AA大鼠软骨细胞,采用甲苯胺蓝染色和Ⅱ型胶原染色鉴定软骨细胞,CCK-8法检测环巴胺处理对AA大鼠软骨细胞增殖的影响,Hoechst 33258检测环巴胺对AA大鼠软骨细胞凋亡影响,Western blot法检测AA大鼠软骨细胞中Hh信号通路相关蛋白(Shh、Ptch1、Gli1)的表达情况.结果 第12天,AA大鼠继发侧关节肿胀明显,HE染色表明AA大鼠踝关节破坏明显;Ⅱ型胶原和甲苯胺蓝染色证实成功培养AA大鼠软骨细胞;不同剂量的环巴胺可促进AA大鼠软骨细胞增殖,抑制其凋亡,降低Shh、Ptch1、Gli1 蛋白表达.结论 环巴胺可促进AA大鼠软骨细胞的增殖,抑制其凋亡,其机制与抑制AA大鼠软骨细胞Hh信号通路有关.     

Hedgehog(Hh)信号通路及P53在尖锐湿疣皮损中的表达及意义

目的:观察Hedgehog(Hh)信号通路及P53在尖锐湿疣皮损中的表达及意义,为临床提供参考。方法:选择我院收治的20例尖锐湿疣皮损患者(实验组)及20例健康体检者(对照组)作为观察对象,收治时间为2013年10月至2015年8月,采用免疫组化法对两组观察对象的Hedgehog(Hh)信号通路及P53表达情况进行检测,观察两组观察对象之间对比的Hedgehog(Hh)信号通路及P53阳性表达情况。结果:实验组20例尖锐湿疣皮损患者阳性表达情况明显高于对照组20例健康体检者(P0.05),差异具有统计学意义。结论:P53在尖锐湿疣患者中皮损的表达上升说明Hedgehog(Hh)信号通路可能参与着尖锐湿疣的发生与发展过程中。     

HHIP基因与COPD患者并发肺癌关系的研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌是吸烟人群最常见的呼吸道疾病,肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一。COPD患者是肺癌的高危人群,但具体发病机制尚不清楚。近年来,Hedgehog(Hh)信号通路关键调解因子Hedgehog相互作用蛋白(HHIP)成为肺癌研究的热点。肺癌患者存在HHIP基因表达下调及Hh信号通路的异常激活,而COPD患者出现不明原因的HHIP基因表达下调,因此HHIP基因表达下调可能与COPD患者肺癌的发生密切相关。     

环巴胺对佐剂性关节炎大鼠关节软骨细胞增殖凋亡的影响及其抗凋亡机制

目的：研究Hedgehog( Hh)信号通路阻断剂环巴胺对佐剂性关节炎(AIA)大鼠关节软骨细胞增殖凋亡的影响及抗凋亡机制。方法弗氏完全佐剂诱导AIA大鼠模型,胰酶-胶原酶法分离培养关节软骨细胞,环巴胺体外给药处理AIA软骨细胞,MTT法检测细胞增殖,DNA电泳、Hoechst染色、Annexin V-FITC/PI 双染检测细胞凋亡, RT-PCR 检测Shh、Gli1、Ptch1、Bcl-2、Bax 和 Caspase-3 mRNA 的表达。结果环巴胺(0.08、0.4、2、10、50μmol/L)剂量依赖性地提高AIA软骨细胞增殖。 AIA组可见凋亡细胞DNA梯状条带,环巴胺(0.4、2、10μmol/L)给药组的梯状条带明显减少;AIA组存在核碎裂与染色质固缩,环巴胺给药组均匀蓝色荧光的细胞数量增多;流式分析结果表明AIA软骨细胞凋亡率显著升高,环巴胺明显减少细胞凋亡率;与正常组相比, AIA组软骨细胞中Hh信号通路相关基因( Shh、Ptch1、Gli1) mRNA表达显著升高,抗凋亡基因Bcl-2 mRNA表达显著下降,而促凋亡基因Bax、Caspase-3 mRNA表达明显升高。环巴胺体外给药能抑制Hh信号通路过度活化,提高Bcl-2 mR-NA表达,并降低Bax、Caspase-3 mRNA表达。结论环巴胺体外给药能促进AIA软骨细胞的增殖,并抑制AIA软骨细胞的过度凋亡;该抗凋亡作用和调节Bcl-2、Bax和Caspase-3表达密切相关,提示干预软骨细胞Hh信号通路对保护类风湿关节炎关节软骨具有潜在的治疗意义。