核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者病毒耐药位点研究现状

核苷(酸)类似物(NAs)药物治疗仍是临床上最重要的抗乙型肝炎病毒(HBV)手段,但长期应用会出现耐药或应答不佳导致治疗失败。目前,我国已批准上市的NAs药物共5种:拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(TDF)和替诺福韦(TDF)[1]。2016年10月11日,美国FDA批准替诺福艾拉酚胺(TAF)治疗成人慢性乙型肝炎(CHB),临床试验已证明其在TDF1/10的剂量时,便有相当的抗病毒效果,而对肾功能和骨骼改变相比TDF有更好的安全性[2]。     

替诺福韦酯和恩替卡韦对慢性乙型肝炎初治患者疗效的荟萃分析

目的评价替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)对慢性乙型肝炎(CHB)初治患者抗病毒的疗效及安全性。方法对2006年1月至2016年10月在国际生物医学期刊有关TDF和ETV治疗CHB的临床研究进行质量评价,并对相关文献进行荟萃分析。结果共纳入6篇文献。荟萃分析结果显示ETV和TDF抗病毒治疗的HBV DNA转阴率差异无统计学意义[48周时的RR=1.19,95%CI=1.09~1.30;96周时的RR=1.08,95%CI=1.02~1.14];两种药物的ALT复常率及HBeAg血清学转换率同样差异无统计学意义;且两种药物长期使用安全性良好,未观察到严重不良反应。结论 ETV和TDF对CHB核苷(酸)类药物初治患者抗病毒疗效相似,但仍需进一步观察远期治疗的安全性。     

替诺福韦酯对阿德福韦酯应答不佳患者的挽救治疗研究进展

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)作为常用抗HBV治疗药物,与拉米夫定(lamivudine,LAM)、替比夫定和恩替卡韦无交叉耐药,且价格相对低廉,长期以来用于初治患者和LAM耐药患者的挽救治疗。然而由于ADV耐药基因屏障较低且临床用药剂量较低,临床长期应用累积了较多ADV应答不佳患者。替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)作为ADV应答不佳患者的挽救治疗方案之一,对ADV初治应答不佳患者和LAM耐药的ADV应答不佳患者的临床疗效略有差异。然而多项体外研究显示TDF对ADV耐药病毒株抑制作用减弱。ADV应答不佳的患者换用TDF是否会引起或加重肾损害值得临床关注。本文就TDF对ADV应答不佳患者挽救治疗的国内外研究进展作综述,为提高耐药HBV感染防治的管理提供帮助。     

恩替卡韦抗乙型肝炎病毒应答不佳患者挽救方案的疗效比较

目的比较对ETV应答不佳的乙型肝炎患者挽救方案的疗效。方法选取我院2011年10月至2016年10月收治的对ETV应答不佳的乙型肝炎患者96例,随机分为ETV+ADV组、TDF组和ETV(1mg)组,每组各32例。ETV+ADV组患者口服ETV和ADV治疗,TDF组患者口服TDF治疗,ETV(1mg)组患者口服1mg ETV治疗,比较3组患者治疗前和治疗24周、48周后血清HBV DNA、ALT水平及HBeAg转阴率。结果与治疗前相比,3组患者治疗24、48周后HBV DNA、ALT均显著降低(P0.05),HBeAg阴转率均明显升高(P0.05)。与同组治疗24周后相比,3组患者治疗48周后HBV DNA、ALT均明显降低(P0.05),HBeAg转阴率均明显升高(P0.05)。ETV+ADV组、TDF组患者治疗24周、48周后HBV DNA、ALT明显低于ETV(1mg)组(P0.05),HBeAg阴转率明显高于ETV(1mg)组(P0.05),而ETV+ADV组、TDF组患者HBV DNA、ALT及HBeAg阴转率差异无统计学意义(P0.05)。结论对于ETV应答不佳的乙型肝炎患者,ETV联合ADV以及TDF替换ETV的挽救方案优于ETV(1mg)方案,值得临床推广。     

替诺福韦和恩替卡韦对老年慢性乙肝病人的抗病毒疗效及对肾功能的影响

目的比较替诺福韦(TDF)与恩替卡韦(ETV)单药治疗老年慢性乙型肝炎(CHB)病人的抗病毒疗效及治疗过程中对肾功能的影响。方法回顾性分析2014～2018年在我院诊治的50例CHB病人的临床资料,其中22例服用TDF,28例服用ETV。收集病人在治疗过程中的病毒学应答、血清肌酐(serum creatitine,SCr)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,e GFR)、血清中的视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein,RBP)和β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)等指标的变化情况。比较2组病人的抗病毒疗效及药物对肾功能的影响。结果 2组均出现较好的病毒学应答,且24个月内未见病毒学突破。治疗过程中2组各时点HBV DNA阴转率比较,差异均无统计学意义(P0. 05)。治疗过程中,2组各时点的SCr、e GFR水平差异均无统计学意义(P0. 05);治疗18、24个月时,TDF组的β2-MG水平明显高于ETV组,差异有统计学意义(P0. 05);治疗24个月时,TDF组的RBP水平明显高于ETV组,差异有统计学意义(P0. 05)。结论对于老年CHB病人,ETV和TDF均有较好的抗病毒疗效,但在使用TDF过程中需要定期评估肾功能,对肾功能的评估除SCr、e GFR外,还需要重视RBP和β2-MG。     

富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗慢性乙型肝炎60例

目的:观察富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗慢性乙型肝炎患者的临床疗效。方法:选取2018年1月至2020年6月在武汉市第七医院接受治疗的慢性乙型肝炎患者120例,随机分为2组,各60例。观察组患者服用TDF 300 mg/d,对照组患者服用恩替卡韦(ETV)0.5 mg/d,疗程均为12个月。比较两组患者治疗前后肝功能、病毒学应答变化情况以及TDF对肾功能的影响。结果:两组患者治疗后HBV DNA水平均较治疗前明显下降(P<0.05);治疗第12个月,TDF组HBV DNA水平低于ETV组(P<0.05),但两者HBV DNA转阴率差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月TDF组患者AST、ALT低于ETV组(P<0.05),治疗12个月尿α1-微球蛋白水平高于ETV组(P<0.05),两组血β2微球蛋白水平无明显改变(P>0.05)。结论:采用TDF治疗慢性乙型肝炎临床疗效显著,但在长期用药过程中有潜在肾损伤风险,应该积极检测肾功能。     

不同转换策略对慢性乙型肝炎低病毒血症疗效的临床研究

慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受主流指南推荐的恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等一线抗病毒药物治疗至少1年后,其呈现低病毒血症（LLV）的概率可达20%。处于LLV状态的CHB患者可引起病毒学突破和生化突破,从而导致耐药、肝硬化、肝细胞癌等的风险增加。目前CHB患者LLV有3种治疗策略：(1)继续维持原核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗;(2)换用或加用另一种NAs治疗;(3)NAs联合干扰素（IFN）治疗。近年来,越来越多的临床研究探究了LLV的不同转换治疗方法。本文就不同转换策略对CHB LLV疗效的临床研究作一综述。     

艾米替诺福韦治疗HBeAg阳性高病毒血症慢性乙型肝炎口服一线核苷(酸)类似物经治不完全应答患者的临床疗效分析

目的对乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性高病毒血症慢性乙型肝炎(CHB)患者应用一线核苷(酸)类似物(NAs)治疗不完全应答的临床难点问题, 前瞻性探索NAs经治不完全应答患者的治疗策略。方法 HBeAg阳性高病毒血症CHB患者应用一线NAs治疗, 包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗48周及以上, 若HBV DNA仍阳性, 更换为艾米替诺福韦(TMF)或TAF治疗, 分别为TMF组及TAF组。评价2组患者治疗24周及48周的HBV DNA阴转率、病毒学及血清学应答情况。计量资料组间比较采用t检验, 计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。结果 TMF组、TAF组分别有30例、26例患者完成24周随访, 18例、12例患者完成48周随访。2组患者在更换为TMF/TAF治疗前的基线HBV DNA(t = 0.390, P = 0.698)、HBsAg(t = 1.492, P = 0.142)和HBeAg(t = 0.555, P = 0.581)水平差异均无统计学意义。治疗24周, TMF组有19例(19/30, 63.33%)H...     

富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦初治慢性HBV感染者的效果比较

目的比较富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、恩替卡韦(ETV组)治疗初治慢性HBV感染者的抗病毒疗效。方法收集2014年7月-2015年7月周口市中心医院和南京中医药大学附属八一医院接受TDF或ETV抗病毒治疗且定期随诊的420例初治慢性HBV感染或肝硬化患者,其中接受TDF治疗者184例(TDF组),接受ETV治疗者236例(ETV组)。监测患者的基线值以及治疗后4、8、12、24、48周的实验室指标:肝肾功能指标、血钙、血磷、肌酸激酶、HBV DNA水平、肝炎标志物(HBs Ag、HBeAg、抗-HBe等),以及药物的不良反应。计量资料组间比较采用t检验,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。结果治疗48周时,TDF组与ETV组的HBeAg阳性患者、HBeAg阳性且HBV DNA>6 lg IU/ml患者的HBeAg阴转率比较差异均无统计学意义(P值均>0.05);TDF组与ETV组的HBeAg阴性患者、HBeAg阳性患者、HBeAg阳性且HBV DNA>6 lg IU/ml患者的ALT复常率比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。给予抗病毒治疗后,2组患者HBV DNA水平逐渐下降。治疗48周时,TDF组与ETV组的HBeAg阳性患者中的HBV DNA水平低于检测值下限率分别为75.5%、60.8%,差异有统计学意义(χ2=5.857,P=0.016);TDF组与ETV组HBeAg阳性且HBV DNA>6 lg IU/ml患者中HBV DNA水平低于检测值下限率分别为75.7%、60.5%,差异有统计学意义(χ2=5.722,P=0.017)。96周时,不管是整体还是在亚组(HBeAg阳性、HBeAg阳性且HBV DNA>6 lg IU/ml)间比较,TDF组HBV DNA低于检测值下限率均高于ETV组(93.5%vs 86.9%,χ2=4.921,P=0.027;89.1%vs 76.2%,χ2=6.781,P=0.009;88.3%vs 73.7%,χ2=7.456,P=0.006)。结论在HBeAg阳性慢性HBV感染者中,TDF抑制HBV DNA的能力明显优于ETV,尤其对HBV DNA>6 lg IU/ml的患者。     

替诺福韦相比恩替卡韦可显著改善HBV相关肝细胞癌患者肝切除术后复发

正【据Hepatology 2020年4月报道】题:替诺福韦与恩替卡韦对HBV相关肝细胞癌肝切除术后复发的影响(作者Choi J等)替诺福韦(TDF)和恩替卡韦(ETV)均为目前慢性乙型肝炎(CHB)临床指南中的一线治疗药物,有较高的抗病毒疗效和较低的耐药性。韩国蔚山大学医学院峨山医学中心研究团队的既往研究表明,使用TDF治疗的CHB患者相比于ETV治疗能显著降低肝细胞癌(HCC)的发生风险。该团队进行了一项回顾性队列分析,探讨了TDF与ETV治疗对HBV相关HCC根治性肝切除术后肿瘤复发及总生存率的影响。     

替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展

在众多核苷和核苷酸类药物（NAs）中,替诺福韦（TDF）以其强效、低耐药性及对多种 NAs治疗失败的慢性乙型肝炎（CHB）患者有效的特点脱颖而出,使其在临床HBV感染治疗中被广泛应用。介绍了TDF对CHB初治患者和经治患者的疗效,并分析了其对肝硬化患者治疗的效果,同时也对TDF治疗的安全性进行了评估。认为TDF耐药率低、安全性好,为目前CHB治疗的一线药物。     

替诺福韦与恩替卡韦对高病毒载量HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效比较

目的观察高病毒载量HBe Ag阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者应用替诺福韦(TDF)和恩替卡韦(ETV)治疗48周的临床疗效和安全性。方法选取该院收治的高病毒载量HBe Ag阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者80例,随机分成两组,每组40例。TDF组应用TDF,300 mg顿服,1次/d;ETV组应用ETV 0.5 mg顿服,1次/d。观察治疗4、12、24、48周时HBV-DNA转阴率、HBe Ag转阴率、ALT水平等。结果 TDF组治疗4、12、24和48周时HBV-DNA转阴率分别是62.5%、77.5%、95.0%、100%,ETV组分别是25.0%、55.0%、72.5%、95.0%,两组差异有统计学意义(P0.05)。两组治疗4、12周时HBe Ag转阴率差异无统计学意义(P0.05)。TDF组治疗24、48周时HBe Ag转阴率(65.0%、77.5%)高于ETV组(37.5%、50.0%),P0.05。两组在ALT复常率差异无统计学意义(P0.05)。结论 TDF治疗高病毒载量HBe Ag阳性CHB疗效较ETV好,值得临床推广应用。     

替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展

在众多核苷和核苷酸类药物(NAs)中,替诺福韦(TDF)以其强效、低耐药性及对多种NAs治疗失败的慢性乙型肝炎(CHB)患者有效的特点脱颖而出,使其在临床HBV感染治疗中被广泛应用。介绍了TDF对CHB初治患者和经治患者的疗效,并分析了其对肝硬化患者治疗的效果,同时也对TDF治疗的安全性进行了评估。认为TDF耐药率低、安全性好,为目前CHB治疗的一线药物。     

对“替诺福韦酯更能降低慢性乙型肝炎患者肝癌发生风险”一文的思考

正慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的总体目标是延缓和减少肝功能失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生。当前国内外CHB防治指南均一致推荐恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)为一线抗病毒药物,该推荐意见基于已发表的大量临床研究(虽然多数为非头对头研究)。证据显示,ETV和TDF的抗病毒疗效无明显差别,均能大幅度降低慢性乙型肝炎患者肝癌发生风险,且安全性良好。     

拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药HBV株临床检出特点与表型特性分析

目的分析拉米夫定(lamivudine,LAM)和阿德福韦酯(adefovir,ADV)双重耐药HBV株临床检出特点和表型特性,为临床优化抗病毒方案提供参考。方法回顾性分析26 553例慢性HBV感染者血清样本中HBV反转录酶区与LAM和ADV耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对双重耐药HBV株进行鉴定,采用表型耐药方法分析强效核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]对双重耐药HBV的抑制效果。结果 26 553例慢性HBV感染者的血清样本中,LAM/ADV双重耐药HBV突变株的检出率为0.6%(147/26 553),主要突变类型为rt L180M+A181V+M204V(65.3%)和rt A181V+M204I(10.2%)。多数患者经历了LAM→ADV(40.8%)或LAM→ADV→ETV(38.8%)单药序贯/联合治疗,平均抗病毒时间为63个月。其中2例代表性LAM和ADV双重耐药患者的动态血清样本克隆结果显示,在恩替卡韦(entecavir,ETV)+ADV联合挽救治疗期间,随着获得完全病毒学应答后维持时间的延长,病毒准种池中LAM/ADV双重耐药株逐渐消失,病毒株以单一NAs耐药株或野生株为主。体外表型结果显示,各种双重耐药HBV突变株的体外复制力均低于野生株,ETV+ADV联合、替诺福韦酯(tenofovir,TDF)单独或TDF+ETV联合可有效抑制野生株复制(抑制率为98.5%~99.5%),而对各种LAM/ADV双重耐药突变株的抑制率分别为80.6%~92.5%、86.1%~97.9%和89.2%~97.5%。结论长期LAM和ADV单一序贯治疗可促进LAM/ADV双重耐药HBV发生,ETV+ADV联合、TDF单独或TDF+ETV联合均可有效抑制LAM/ADV双重耐药HBV复制,而基于TDF的挽救治疗效果更佳。     

ETV或ADV初治CHB患者的2年疗效观察

目的随机、对照、开放比较恩替卡韦(ETV)或阿德福韦酯(ADV)初治慢性乙型肝炎(CHB)患者2年的疗效。方法选取2007年8月-2007年12月在沈阳市第六人民医院住院的CHB患者60例,按1∶1的比例随机分成2组,分别接受ETV 0.5 mg/d或ADV 10 mg/d口服,疗程至少104周。评价患者96周HBV DNA下降幅度、HBV DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg血清转换率、病毒学突破率及应答不佳率。结果 96周时,ETV组HBV DNA水平较基线平均降幅为(6.05±1.99)lg拷贝/ml,高于ADV组的(4.03±3.24)lg拷贝/ml(t=2.192,P=0.005)。ETV组HBV DNA阴转率高于ADV组(80%vs 40%,χ2=10.000,P=0.002)。ALT复常率、HBeAg阳性患者HBeAg血清转换率两组比较差异无统计学意义。ETV组无病毒学突破,应答不佳率为23.3%。ADV组病毒学突破率为13.3%,应答不佳率为73.3%(χ2=-2.053、15.017,P=0.04、<0.001)。结论 ETV相对于ADV可早期快速抑制病毒。不论是ETV还是ADV,24周评估原发性无应答及48周评估部分病毒学应答是优化治疗中应关注的截点。     

替诺福韦与恩替卡韦降低CHB相关肝细胞癌风险的争议继续

正不同核苷(酸)类似物降低慢性乙型肝炎(CHB)相关肝细胞癌发生风险的比较是临床研究关注的焦点。Yip等~([1])纳入2008—2018年应用恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)的29 350例CHB患者,对肝病严重程度和所有主要病毒学变量进行基线评估,比较1年病毒学应答和生化应答以及几个HCC风险评分。结果显示,HCC危险因素的基线资料存在显著差异。TDF治疗的患者较年轻,HBeAg阳性的比例更高,而男性、肝硬化和糖尿病的比例更低。在29 350例肝硬化患者中,只有4.5%接受TDF治疗,特别是3 860例肝硬化患者中只有1%接受了TDF治疗,这可能是由于ETV在香港问世多年后TDF才开始使用。此外,接受TDF     

替诺福韦酯治疗恩替卡韦耐药和应答不佳慢性乙型肝炎的临床观察

目的 探讨对恩替卡韦应答不佳和耐药的慢性乙型肝炎采用替诺福韦酯治疗的效果.方法 选取2016年3月至2019年4月在联勤保障部队906医院温州医疗区就诊的慢性乙型肝炎对恩替卡韦治疗应答不佳患者(A组)36例,对恩替卡韦耐药(B组)44例,均换用富马酸替诺福韦酯单独抗病毒治疗,观察治疗12、24、48周的HBV DNA转...     

替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎4年随访观察

目的比较替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)治疗HBeAg阳性的CHB,哪一个能较早地实现有限疗程。方法 60例HBeAg阳性的CHB患者随机分为LdT组和ETV组。在服药后第12周、24周及以后每24周复查,直至治疗和随访结束(4年,192周),检测血清HBV DNA定量、HBV血清标志物、肝功能、血清肌酸激酶。观察两组192周治疗结束时应答率及持续应答率以及患者达到停药标准所需的时间及费用。结果 192周时LdT组和ETV组治疗结束时应答率及持续应答率为43.3%(13/30)vs 16.7%(5/30)、36.7%(11/30)vs 10.0%(3/30),差异有统计学意义(P<0.05)。达到停药标准LdT组平均治疗时间为167.2周,费用28 089.6元,而ETV组平均治疗时间为186.4周,费用50 887.2元。结论治疗HBeAg阳性的CHB患者,实现有限疗程LdT更具有优势。     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒治疗耐药的处理

抗乙型肝炎病毒治疗是乙型病毒性肝炎的关键治疗措施。抗乙肝抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。核苷（酸）类药物（NAs）由于其抑制病毒复制能力强,使用方便,不良反应较小等优点,在临床上广泛使用。目前在我国正式上市的抗HBV核苷（酸）类似物共有4种：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）,还有即将上市的替诺福韦酯（TDF）等。