缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者抗血小板药治疗期间血小板高反应性

抗血小板药是指南推荐的缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)长期治疗及二级预防的基石, 用于降低复发性卒中及其他心血管事件风险。然而, 某些缺血性卒中/TIA患者在抗血小板治疗期间仍会出现缺血性事件, 称为治疗期间血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity, HTPR), 通常发生在服用阿司匹林或氯吡格雷的患者中。文章阐述了缺血性卒中/TIA患者中HTPR的发生率、危险因素和常用评价方法, 阐述HTPR在缺血性卒中/TIA患者中的临床意义, 并探讨HTPR患者的抗血小板治疗方案。     

血尿酸与经皮冠状动脉介入治疗后服用氯吡格雷患者血小板反应性的相关性研究

目的:评估血尿酸对行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后服用氯吡格雷患者血小板反应性的影响,以及整体患者和不同血尿酸水平患者中,血小板反应性与不良临床终点事件的相关性。方法:连续纳入2013年1月至12月于阜外医院行PCI的冠心病患者10 724例,排除无血栓弹力图者,研究最终纳入患者6 784例。高尿酸血症定义为男性血尿酸7 mg/dl,女性6 mg/dl。血小板高反应性(HTPR)定义为血栓弹力图腺苷二磷酸诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度(TEG-MAADP)47 mm。主要研究终点为主要不良心脑血管事件(MACCE)和出血。采用Logistic回归分析血小板反应性的影响因素,多因素Cox回归分析血小板反应性与长期预后的相关性。结果:6 784例患者中,1 406例(20.7%)患有高尿酸血症。2 073例(30.6%)患者存在HTPR,其中高尿酸血症患者447例(31.8%),非高尿酸血症患者1 626例(30.2%),高尿酸血症患者中HTPR发生率略高于非高尿酸血症患者,但差异无统计学意义。Logistic回归分析表明,校正基线混杂因素后,血尿酸水平不影响PCI后服用氯吡格雷患者的血小板反应性(HR=0.994,95%CI:0.951～1.039,P=0.790)。经随访2年后,Cox回归分析显示,校正基线混杂因素后,MACCE发生率在HTPR患者与非HTPR患者中差异无统计学意义(HR=0.97,95%CI:0.73～1.29,P=0.821),在高尿酸血症患者与非高尿酸血症患者中差异亦无统计学意义。然而,在高尿酸血症患者中,HTPR患者与非HTPR患者相比,其2年出血风险显著降低(HR=0.39,95%CI:0.17～0.92,P=0.030)。结论:尿酸水平与PCI后服用氯吡格雷患者的血小板反应性无明显相关;在高尿酸血症患者中,HTPR与远期出血风险降低相关。     

急性冠状动脉综合征二级预防用药与血小板功能相关性的观察研究

目的观察急性冠状动脉综合征且接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗的患者联合使用二级预防用药情况及其与血小板反应性的关联性。方法纳入北京大学人民医院心血管内科2014年4月至2015年5月诊断为急性冠状动脉综合征的患者176例,住院期间用血栓弹力图检测患者血小板反应性,检测氯吡格雷药理作用主要效应基因CYP2C19多态性,详细记录患者住院期间及出院带药品种与使用情况、临床特征。用多因素逐步Logistic回归的方法,分析二级预防用药率与血小板反应性的关系。结果 176例急性冠状动脉综合征患者他汀类药物使用率为94.89%、β阻滞药使用率为80.68%;氯吡格雷用药后血小板抑制率平均为(45.33±28.78)%,出现血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity,HTPR)患者66例(37.50%)。在校正CYP2C19基因多态性影响以及其他临床特征干扰后发现,住院期间使用β阻滞药患者比不使用者血小板抑制率显著增高,HTPR风险显著降低(72.73%比85.45%,OR 0.18,95%CI0.06~0.53,P=0.002),而其他药物使用率与血小板反应性的相关性差异无统计学意义。除药物因素和基因多态性因素之外,吸烟、疾病表现、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)置入支架长度对HTPR风险有显著影响。结论β阻滞药与氯吡格雷用药后血小板反应性显著相关。     

氯吡格雷抵抗

约4％～30％的缺血性心血管疾病患者并未从氯吡格雷抗血小板治疗中获益。氯吡格雷抵抗(低或无反应性)反映氯吡格雷抗血小板治疗失败,但尚未明确定义。氯吡格雷抵抗的可能机制分为内源性和外源性。内源性机制包括P2Y_(12)受体和CYP3A的基因多态性。外源性机制概括为氯吡格雷剂量偏低或给药不当、生物利用度下降和有关CYP3A4参与的药物间相互作用以及血小板过度激活。     

血小板源性 miR-126 的功能基因多态性与急性冠状动脉综合征患者氯吡格雷抗血小板反应性及疗效的相关性

目的分析血小板源性miR-126的功能基因多态性rs4636297与急性冠状动脉综合征(ACS)患者氯吡格雷抗血小板反应性及疗效的相关性。方法连续募集2015年11月至2017年2月在解放军总医院第一医学中心心血管内科住院期间接受氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗,同时在稳定抗栓治疗第3天接受血小板反应性检测的ACS患者。提取患者外周全血DNA并进行miR-126的功能基因多态性rs4636297的基因检测。对所有患者进行1年随访,主要监测缺血事件发生情况。采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。通过logistic回归分析与氯吡格雷抗血小板反应性以及1年内主要缺血终点事件相关的独立影响因素。结果入选364例经氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的ACS患者,根据血小板反应性检测结果,193例入选血小板高反应性(HTPR)组,171例入选血小板低反应性(LTPR)组。经多因素校正分析后,HTPR组携带rs4636297 A等位基因的比例仍明显高于LTPR组(OR=1.85,95%CI:1.16~2.96;P=0.010);通过1年随访观察发现,A等位基因携带者发生主要缺血终点事件的风险明显高于非携带者(OR=4.09,95%CI:1.25~13.35;P=0.020)。结论血小板源性miR-126的功能基因多态性rs4636297可能影响ACS患者氯吡格雷抗血小板治疗的反应性及疗效。     

氯吡格雷抵抗

约4%～30%的缺血性心血管疾病患者并未从氯吡格雷抗血小板治疗中获益.氯吡格雷抵抗(低或无反应性)反映氯吡格雷抗血小板治疗失败,但尚未明确定义.氯吡格雷抵抗的可能机制分为内源性和外源性.内源性机制包括P2Y12受体和CYP3A的基因多态性,外源性机制概括为氯吡格雷剂量偏低或给药不当、生物利用度下降和有关CYP3A4参与的药物间相互作用以及血小板过度激活.     

合并糖尿病或胰岛素抵抗的缺血性卒中患者的抗血小板治疗

糖尿病是缺血性卒中患者抗血小板治疗后发生血小板高反应性的独立预测因素,而后者与卒中复发风险增高密切相关.糖尿病或胰岛素抵抗患者血小板反应性增高的机制与多种因素有关,一些血液循环分子可作为预测血小板反应性增高的标记物.监测新型抗血小板药治疗后的血小板反应性,可为合并糖尿病或胰岛素抵抗的缺血性卒中患者的个体化抗栓治疗提供依据.     

血小板高反应性与非小卒中患者再发缺血事件的相关性研究

目的探讨血小板高反应性与非小卒中患者再发缺血事件的相关性。方法选择急性缺血性非小卒中患者348例,随访1年退出研究28例,最终入选320例,入院后常规给予阿司匹林肠溶片100mg或氯吡格雷75mg抗血小板治疗,7～10d后完善血栓弹力图的血小板抑制率检查,将阿司匹林抑制率50%或氯吡格雷抑制率30%定义为血小板高反应性。随访1年观察患者缺血事件复发情况,根据有无缺血事件分为非缺血事件组258例,缺血事件组62例,对比基线资料,将有差异的变量纳入多变量logistic回归分析影响缺血事件发生的因素。结果缺血事件组缺血性脑卒中、LDL-C、血小板高反应性和脑白质病变评分显著高于非缺血事件组[43.5%vs 22.5%,P=0.001;(3.1±0.7)mmol/Lvs(2.7±0.7)mmol/L,P=0.001;56.5%vs 19.8%,P=0.000;3(1,5)分vs 2(1,4)分,P=0.004]。多变量logistic回归分析显示,缺血性脑卒中、LDL-C、血小板高反应性及脑白质病变与缺血事件复发有关(P0.05,P0.01)。结论血小板高反应性为非小卒中患者再发缺血事件的独立危险因素。     

2型糖尿病氯吡格雷抵抗与西洛他唑抵抗比较研究

目的 探讨2型糖尿病患者氯吡格雷抵抗与西洛他唑抵抗的比较及其可能影响因素。方法 选取2012-2013年在广州医科大学附属第三医院神经内科及内分泌科门诊就诊及住院2型糖尿病患者153例,随机分为氯吡格雷组(76例)和西洛他唑组(77例),分别在治疗前及治疗后第10天测定血小板聚集率(RPA),比较两组患者治疗前后RPA的变化差异,以及人口统计学和临床资料,并采用多变量logistic回归分析确定氯吡格雷抵抗和西洛他唑抵抗的独立危险因素。结果 (1)氯吡格雷组发生抵抗为16例(21.05%),西洛他唑组发生抵抗为21例(27.27%),两组血小板抵抗发生率差异无统计学意义(P>0.05);(2)氯吡格雷组治疗前后RPA的差值为20.92±14.03,西洛他唑组治疗前后RPA差值为18.77±16.57,两组RPA的差值差异无统计学意义(P>0.05),氯吡格雷与西洛他唑抗血小板聚集作用效果相同;(3)单因素分析显示,三酰甘油、胰岛素使用剂量与氯吡格雷抵抗相关;三酰甘油、低密度脂蛋白、胰岛素使用剂量与西洛他唑抵抗相关;经多因素Logistic回归分析后,三酰甘油、胰岛素使用剂量为氯吡格雷抵抗发生的独立危险因素;低密度脂蛋白、胰岛素使用剂量为西洛他唑抵抗发生的独立危险因素。结论 2型糖尿病患者氯吡格雷抵抗、西洛他唑抵抗的发生率相同;三酰甘油、胰岛素使用剂量为氯吡格雷抵抗发生的独立危险因素;低密度脂蛋白、胰岛素使用剂量均为西洛他唑抵抗发生的独立危险因素。     

血栓弹力图评价大动脉粥样硬化性脑梗死患者氯吡格雷抗栓效果和预测血管事件的价值

目的探讨血栓弹力图(TEG)评价急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者氯吡格雷的抗栓效果及预测缺血性血管事件复发的价值。方法连续性纳入住院治疗的急性大动脉粥样性脑梗死患者268例,氯吡格雷治疗≥5d后,用TEG测血小板反应性,分为敏感组192例和抵抗组76例。采用多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的相关因素,随访3个月内缺血性事件发生情况,用Cox回归模型分析缺血性血管事件复发的影响因素。结果抵抗组糖尿病明显高于敏感组,高体质量指数(26kg/m~2)明显低于敏感组(P0.05)。logistic回归分析,高体质量指数(OR=2.262,95%CI:1.129~4.531,P=0.021),糖尿病(OR=2.494,95%CI:1.211~5.135,P=0.013)与氯吡格雷抵抗相关。Cox回归分析,年龄(HR=1.048,95%CI:1.006~1.093,P=0.026)、氯吡格雷抵抗(HR=2.355,95%CI:1.067~5.201,P=0.034)和糖尿病(HR=1.591,95%CI:1.021~3.481,P=0.029)是血管性事件复发的危险因素。结论 TEG能评价大动脉粥样硬化性脑梗死患者的血小板反应性和预测血管性事件复发风险。     

冠心病患者氯吡格雷低反应性的研究进展

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,但近年来的研究发现,部分患者存在氯吡格雷低反应性,也就是氯吡格雷抵抗或氯吡格雷无反应性,即描述服用氯吡格雷而不能提供充分抗血小板作用的一种现象。氯吡格雷低反应者血小板聚集率高,易发生心血管事件。现对目前有关氯吡格雷低反应性的定义、可能发生的机制和解决方法进行综述。     

细胞色素P4502 C19快代谢基因型缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的影响因素分析

目的 探讨细胞色素P4502C19(CYP2C19)快代谢基因型缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的影响因素.方法 回顾性连续纳入CYP2C19快代谢基因型(CYP2C19*1/*1)缺血性卒中住院患者204例,均于确诊后连续服用氯吡格雷75 mg/d,共7 d,第8天晨起空腹抽取静脉血,2 h内完成血栓弹力图血小板图的检测....     

缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与血小板平均体积的关系研究

目的探讨缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗与血小板平均体积(MPV)的关系。方法选取2012年3月—2014年3月在南昌市第三医院接受治疗的缺血性脑卒中患者146例,根据服药前后血小板聚集率变化分为氯吡格雷敏感组113例和氯吡格雷抵抗组33例。自行设计《脑卒中患者信息收集表》,内容包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病史、高血压病史、短暂性脑缺血发作(TIA)发生情况、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板计数(PLT)、MPV、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)等。采用多因素Logistic回归分析和受试者工作特征曲线(ROC曲线)确定MPV与氯吡格雷抵抗的相关性。结果氯吡格雷抵抗组患者饮酒史、糖尿病病史阳性率及TIA发生率、总胆固醇(TC)高于氯吡格雷敏感组,MPV大于氯吡格雷敏感组,PCT小于氯吡格雷敏感组(P0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,有饮酒史〔OR=2.423,95%CI(1.133,3.968)〕、有TIA〔OR=2.141,95%CI(2.245,3.352)〕、高水平TC〔OR=2.036,95%CI(1.857,3.757)〕及MPV增大〔OR=2.411,95%CI(2.028,2.998)〕是氯吡格雷抵抗的独立危险因素(P0.05)。MPV预测氯吡格雷抵抗的ROC曲线显示,曲线下面积(AUC)为0.853〔95%CI(0.756,0.950),P0.001〕;当MPV=9.394 fl时,MPV预测氯吡格雷抵抗的灵敏度和特异度最佳,分别为84.96%和78.79%。结论 MPV对缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的预测价值较高,当MPV9.394 fl时患者发生氯吡格雷抵抗的危险性升高。     

甘油三酯葡萄糖指数与重症高甘油三酯血症性胰腺炎的相关性研究

目的探讨甘油三酯葡萄糖(TyG)指数与重症高甘油三酯血症性胰腺炎(HTGP)的相关性, 为HTGP早期病情评估及临床决策提供帮助。方法回顾性收集2016年1月至2021年12月于浙江大学医学院附属邵逸夫医院确诊为HTGP的770例患者的临床资料。根据胰腺炎严重程度分为轻症急性胰腺炎(MAP)组、中度重症急性胰腺炎(MSAP)组和重症急性胰腺炎(SAP)组, 比较3组间TyG指数的差异。计算所有HTGP患者TyG指数的四分位数, 根据患者TyG指数分为第1四分位数(Q1)组、第2四分位数(Q2)组、第3四分位数(Q3)组、第4四分位数(Q4)组。统计各TyG指数四分位数组患者的胰腺炎严重程度分布情况。统计学方法采用Kruskal-WallisH检验。采用Spearman相关性检验分析TyG指数四分位数组与胰腺炎严重程度之间的相关性, 采用线性趋势卡方检验分析组间SAP发生率趋势, 采用二元逐步logistic回归分析各TyG四分位数组与SAP发生风险之间的关系并进行趋势性检验。结果 770例HTGP患者中, MAP、MSAP和SAP组分别有330例(42.9%)、268例(34.8%)和...     

氯吡格雷抵抗及CYP2C19基因型对ACS患者PCI术后临床预后的影响

目的探讨急性冠状动脉综合征(ACS)患者氯吡格雷抵抗及细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因型对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后临床预后的影响。方法本研究为回顾性队列研究,选取2015年10月至2017年1月在北京安贞医院接受PCI治疗的ACS患者。采用血栓弹力图监测二磷酸腺苷(ADP)抑制率,根据监测结果将纳入患者分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷非抵抗组。采用TaqMan探针实时荧光PCR检测CYP2C19基因型,根据检测结果将患者分为3组(快代谢型组、中代谢型组和慢代谢型组)。术后随访12个月,观察终点包括全因死亡、心原性死亡、心绞痛、心肌梗死、支架内血栓形成、缺血性卒中和出血等。将心绞痛、心肌梗死、支架内血栓和缺血性卒中组成的复合事件定义为联合血栓事件。比较不同分组患者的终点事件的发生率,采用Cox回归分析氯吡格雷抵抗和CYP2C19基因型对联合血栓事件、心原性死亡和出血的影响。结果共入选1 696例患者,年龄(59.4±9.6)岁,男性1 280例(75.5%)。氯吡格雷抵抗组471例(27.8%),氯吡格雷非抵抗组1 225例(72.2%);慢代谢型组218例(12.9...     

2型糖尿病对阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗效应的分析

目的:本研究通过前瞻性连续入选在我院因稳定性冠心病行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者,分析探讨糖尿病对阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物效应的影响。方法:2008年8月至2011年11月前瞻性连续入选稳定性冠心病患者。入院后服用氯吡格雷前测定花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率和基线二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率,之后给予氯吡格雷300 mg负荷量口服,继续服用氯吡格雷75 mg/d至1 d后,再次测定服用氯吡格雷后ADP诱导的血小板聚集率。结果:入选了355例稳定性冠心病患者,其中合并2型糖尿病103例,非糖尿病252例。阿司匹林抵抗的发生率18.6%,糖尿病组与非糖尿病组阿司匹林抵抗的发生率未见明显差异(20.4%vs.17.9%,P=0.578),将患者基线特征纳入Logistic回归模型进行校正后结果显示,糖尿病并未增高阿司匹林抵抗的风险(OR=1.3,95%CI=0.7～2.7,P=0.439)。氯吡格雷抵抗的发生率为20.8%;糖尿病组氯吡格雷抵抗的发生率明显高于非糖尿病组(33.0%vs.15.9%,P<0.001);Logistic回归校正后结果显示,糖尿病是氯吡格雷抵抗的独立危险因素(OR=5.7,95%CI=2.9～11.1,P<0.001)。结论:双联抗血小板药物基础上,糖尿病未增高阿司匹林抵抗的风险;但是糖尿病明显增高了氯吡格雷抵抗的风险。     

缺血性卒中患者细胞色素P450 2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板聚集的关系

目的探讨缺血性卒中患者细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因多态性与服用氯吡格雷后血小板抑制率之间的关系。方法前瞻性纳入251例首都医科大学宣武医院门诊及住院需要服用氯吡格雷的缺血性卒中患者为研究对象。检测与氯吡格雷代谢相关的CYP2C19基因,依据CYP2C19基因位点分为快代谢型(*1/*1)97例、中间代谢型(103例*1/*2和18例*1/*3)1 2 1例、弱代谢型(2 4例*2/*2和9例*2/*3)3 3例。在服用氯吡格雷75 mg/d的第8天晨起抽取静脉血,用血栓弹力图检测二磷酸腺苷诱导的血小板抑制率。比较不同基因型患者的血小板抑制率及氯吡格雷敏感情况的差异。结果 (1)快代谢型患者氯吡格雷敏感65例(67.0%),中间代谢型患者氯吡格雷敏感70例(57.9%),弱代谢型患者氯吡格雷敏感17例(51.5%),不同代谢型间氯吡格雷敏感情况差异无统计学意义(χ~2=3.192,P=0.203)。(2)所有患者快代谢型、中间代谢型、弱代谢型患者的血小板抑制率中位数分别为39.5(20.9,56.5)%、35.6(21.1,59.8)%、30.3(11.4,48.1)%。三型之间的血小板抑制水平差异无统计学意义(H=3.287,P=0.193)。结论对于服用氯吡格雷的缺血性卒中患者,根据CYP2C19基因多态性尚不能准确预测氯吡格雷抗血小板聚集的疗效。     

缺血性卒中预防中的氯吡格雷抵抗及其应对措施

氯吡格雷治疗可抑制血小板聚集,降低卒中复发风险,但对不同人群的血小板抑制作用存在较大差异.文章对缺血性卒中预防中的氯吡格雷抵抗机制及其应对措施进行了综述.     

择期冠状动脉介入患者血清纤维蛋白原水平与氯吡格雷低反应相关及预后分析

目的:探讨血纤维蛋白原水平与氯吡格雷低反应性的相关性及其对氯吡格雷低反应性患者预后的影响。方法:连续入选2018年6月至2019年6月,于北京安贞医院心内科接受择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者,服用氯吡格雷300 mg负荷剂量后12～24 h行血栓弹力图,氯吡格雷低反应性定义为ADP诱导的血小板抑制率50%和MA_(ADP)47 mm。通过组间比较及Logistic回归分析评价高纤维蛋白原与氯吡格雷低反应性之间的相关性。Kplan-Meier生存曲线比较合并及不合并高纤维蛋白原的氯吡格雷低反应性患者预后的差异。结果:在入选的800例PCI患者中,高纤维蛋白原组(4.0 g/L)氯吡格雷低反应性比例显著高于非高纤维蛋白原组(≤4.0 g/L)(70.3%vs. 32.0%,χ~2=43.1,P0.001)。多因素Logistic回归分析提示高纤维蛋白原是氯吡格雷低反应性的独立危险因素(OR=4.01,95%CI:2.12～7.58,P0.001)。Kplan-Meier生存曲线分析提示合并高纤维蛋白原的氯吡格雷低反应性者主要心血管不良事件风险高于无合并高纤维蛋白原的氯吡格雷低反应性者(17.3%vs. 7.8%,Log-rankP=0.037)。结论:在择期PCI接受氯吡格雷治疗患者中,高血纤维蛋白原是氯吡格雷低反应性的危险因素。     

氯吡格雷抵抗与卒中防治

氯吡格雷是缺血性卒中治疗的基本药物,被多国卒中治疗指南所推荐,广泛应用于临床.有不少缺血性卒中患者在经过规范氯吡格雷治疗后仍然复发卒中,因此必须重视氯吡格雷抵抗现象.文章对氯吡格雷抵抗的生化机制、基因多态性、实验室检测及其应对措施进行了综述.