HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展

[摘要] 人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阳性乳腺癌侵袭性高,预后差。随着抗HER2药物的不断出现及广泛应用,HER2 阳性乳腺癌患者的预后出现了非常显著的改善。10 年随访结果证实1 年曲妥珠单抗辅助治疗可以显著降低疾病复发风险;对于术后的高危人群,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或者曲妥珠单抗序贯来那替尼可以进一步减少复发。5 年随访结果表明帕妥珠单抗+曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗可使病理完全缓解（pathological complete response,pCR）转化为长期生存获益;白蛋白紫杉醇代替普通紫杉醇与抗HER2 药物联用可以进一步提高pCR率;而抗HER2 药物联合内分泌治疗尚不能达到与联合化疗在新辅助治疗中疗效,即使联合CDK4/6 抑制剂,对于pCR的提高依然有限。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉类药物是晚期HER2 阳性乳腺癌的标准一线方案;对于老年、体弱的患者,节拍环磷酰胺可以作为紫杉类药物的替代品;拉帕替尼+曲妥珠单抗联合内分泌治疗可以作为HER2 阳性伴激素受体阳性的选择,疗效优于曲妥珠单抗联合内分泌治疗;T-DM1 无论是作为二线治疗还是三线及以后的治疗均提高了患者生存获益,是治疗晚期、耐药HER2阳性乳腺癌的首选。     

HER2阳性乳腺癌治疗模式的进展和优化

随着抗人表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor 2 ,HER2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用,HER2 阳性乳腺癌患者的治疗以及预后得到了显著的改善。PEONY 研究结果的发布再次奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶治疗模式在新辅助治疗领域中的地位;结合TRYPHAENA 和TRAIN-2 两项研究,紫杉类+铂类应该是抗HER2 双靶治疗的首选化疗方案,疗程宜6 个周期。结合中国乳腺癌新辅助治疗专家共识和辅助APT 研究的最新随访结果,新辅助治疗适用人群为肿瘤直径超过3 cm 和/或淋巴结阳性的患者,新辅助治疗后如果没有获得pCR,T-DM1 应该是辅助治疗的首选模式,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶辅助模式期待PEONY 研究的后续生存随访;对于没有淋巴结转移的小肿瘤（≤3 cm）低危患者可以考虑免除新辅助治疗,采取直接手术+术后给予曲妥珠单抗联合单药紫杉醇的辅助治疗模式。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉类药物依然是晚期HER2 阳性患者的标准一线治疗;对于中国患者而言,吡咯替尼联合卡培他滨可以作为二线的优选;T-DM1 可以作为三线及后线选择;曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1 治疗失败的情况下,DS-8201 成为新的选择模式;伴有脑转移的HER2 阳性晚期乳腺癌患者则可以考虑图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨的联合治疗模式。     

Dako的胃癌检测试剂已获得FDA认可

FDA已经批准Dako公司扩大表皮因子受体检测试剂盒HercepTest和HER2pharmDx试剂盒在转移性胃癌或胃食管交界部腺癌上使用.对于考虑是否接受赫赛汀(曲妥珠单抗)治疗的患者来讲,Dako的试剂可以用作一种辅助诊断的方法.FDA同时批准在HER2(人类表皮生长因子受体2)阳性转移性胃癌或胃食管交界部腺癌进行赫赛汀与其它化疗联合疗法.从最近的临床研究结果表明,比起单独采用化疗,赫赛汀联合化疗疗法能使HER2阳性的转移性胃癌患者的生存率得以提高.     

HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展

人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌因其侵袭性高、预后差而一直备受关注。随着曲妥珠单抗的应用,早期HER2阳性乳腺癌患者的预后已得到显著改善,由于其仍存在耐药性和不良反应,在标准治疗中加入新的抗HER2药物又成为新的研究重点,这些药物包括帕妥珠单抗、抗体药物偶联物曲妥珠单抗-美坦新(T-DM1)和各种小分子抑制剂(拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼)。同时PD1及PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究也在进行中,并有部分基础研究和病例报道已经证实了其疗效和安全性。本文旨在对目前HER2阳性乳腺癌的治疗方案和支持HER2阳性乳腺癌治疗的最新证据进行综述。     

曲妥珠单抗治疗失败的终末期胃癌应用吡咯替尼有效1例北大核心

胃癌是全球第五大常见肿瘤[1]。15%~20%的胃癌患者可以检测到人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性[2-4],初治的此类患者在化疗的基础上加入曲妥珠单抗可显著提高中位生存期(16个月vs 11.8个月)[5]。曲妥珠单抗因此作为HER2阳性晚期胃癌的标准一线靶向药物。但在曲妥珠单抗耐药后,换用其它的HER2抑制剂(包括曲妥珠单抗-美坦新偶联物、拉帕替尼、帕妥珠单抗等在内)是否仍然有效尚有不同看法[6]。     

曲妥珠单抗与拉帕替尼联合用于乳腺癌新辅助治疗的随机对照研究的 Meta 分析

目的：比较单用曲妥珠单抗与曲妥珠单抗和拉帕替尼两药联合在 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的有效性和安全性。方法检索 PubMed、MEDLINE、The Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库、万方医药期刊全文数据库和近5年重要国际肿瘤学会议记录,严格按照纳入与排除标准收集 HER2阳性乳腺癌患者使用新辅助化疗联合曲妥珠单抗对比新辅助化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼双重抗 HER2治疗的有效性和安全性的前瞻性随机对照研究,按 Cochrane 系统评价方法进行质量评价,资料提取后运用 Rev-Man 5.0软件进行 Meta 分析。结果最终纳入4项临床随机对照试验,共779例患者符合条件。Meta分析结果显示,曲妥珠单抗联合拉帕替尼组较单独使用曲妥珠单抗组病理完全缓解率显著升高（53.3%：38.8%, RR =1.39,95%CI 为1.20~1.63,P <0.001）;Ⅲ~Ⅳ级不良反应方面,除了联合组的腹泻发生率更高（25.6%：2.2%,RR =11.54,95%CI 为5.69~23.41,P <0.001）以外,其他差异均无统计学意义。结论在 HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中采用新辅助化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼的双重抗 HER2靶向治疗效果较好,且除了腹泻外并不提高其他不良反应发生率,是一种高效、安全的治疗选择。     

曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌的临床进展

临床研究显示曲妥珠单抗与化疗联合用于人表皮生长因子受体2(HER2)+转移性乳腺癌的治疗以及早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗,能显著延长患者的生存时间.其与内分泌治疗联合治疗HER2+且雌激素受体阳性的转移性乳腺癌,疗效优于单纯内分泌治疗.曲妥珠单抗联合其他靶向治疗药物,能够逆转肿瘤对曲妥珠单抗的耐药.疾病进展后继续应用曲妥珠单抗仍可使患者生存受益.     

人表皮生长因子受体2阳性胃癌靶向治疗的研究进展

以靶向治疗为代表的新兴治疗方法是传统一线放化疗耐药的有效补充,人表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌靶向治疗中十分重要的靶点之一,曲妥珠单抗联合化疗已被用于晚期胃癌的一线治疗方案,帕妥珠单抗和马格妥昔单抗治疗胃癌的安全性和有效性已得到了验证。然而,单克隆抗体因其分子量较大、不能穿透血脑屏障,且耐药而导致治疗效果下降,因此需探索其他靶向HER2的疗法在胃癌中的疗效。小分子药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、吡咯替尼等具有分子量小、可穿透血脑屏障和口服生物利用度高等优点,未来经过大型临床试验验证后有望成为胃癌围手术期治疗、新辅助治疗的选择药物。抗体-药物偶联物（ADC）如T-DM1、T-DXd等尽管其发挥肿瘤杀伤作用的机制不同,但能够克服单克隆抗体的耐药,是曲妥珠单抗等单抗治疗失败患者治疗药物的补充。因此,对胃癌患者进行更加细致的分层后,靶向HER2的各类胃癌治疗药物有望发挥更加显著的作用。     

拉帕替尼在乳腺癌中的应用及其耐药机制研究现状

随着分子肿瘤学的发展,乳腺癌进入了分子分型时代。基于患者不同生物标志物表达的个体化医疗已经成为目前乳腺癌治疗的模式。HER2阳性乳腺癌侵袭性高、预后差,占所有乳腺癌患者的20%~30%。曲妥珠单抗作为第一个人源化单克隆抗体,以HER2为靶点,改善了这部分患者的预后,因此乳腺癌相关各大临床实践指南和专家共识明确推荐HER2阳性乳腺癌患者不同阶段均可以使用曲妥珠单抗进行抗HER2治疗。但是曲妥珠单抗的心脏毒性及原发、继发耐药等问题迫使临床医生对二线抗HER2治疗进行探索。拉帕替尼作为第一个被批准用于临床作用于HER1和HER2双靶点的酪氨酸激酶抑制剂,是曲妥珠单抗失败后的不错选择。本文对拉帕替尼在乳腺癌中的应用、相关临床研究及其耐药机制研究进行简要综述。     

乳腺癌的靶向治疗

乳腺癌靶向治疗基于分子分型为乳腺癌患者提供了一个有效和个性化治疗的选择.目前用于乳腺癌靶向治疗的药物包主要括以人表皮生长因子受体2(HER2)为靶点的药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1和以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗以及以雷帕霉素靶蛋白(mTOR)为靶点的依维莫司,多项研究表明靶向治疗联合化疗能显著提高患者的无进展生存期及总生存时间.     

阿帕替尼联合曲妥珠单抗对胃癌细胞的协同增敏作用

目的观察阿帕替尼联合曲妥珠单抗杀伤胃癌NCI-N87细胞的协同增敏作用并探讨可能作用机制。方法CCK-8法检测空白对照组、曲妥珠单抗组(0.1、1、10μg/ml)、阿帕替尼组(1μmol/L)及曲妥珠单抗(0.1、1、10μg/ml)+阿帕替尼(1μmol/L)组对NCI-N87细胞的增殖抑制作用,流式细胞术检测NCI-N87细胞凋亡,Western blotting检测HER-2、VEGFR2、Bax、Bcl-2蛋白表达。结果CCK-8检测提示曲妥珠单抗、阿帕替尼能够抑制NCI-N87细胞增殖,在一定浓度范围内作用呈浓度依赖性和时间依赖性(P<0.01);q值计算提示曲妥珠单抗与阿帕替尼具有协同抑制NCI-N87细胞增殖的作用。流式细胞术检测显示联合组NCI-N87胃癌细胞凋亡较单药组明显升高(P<0.05),其中空白对照组、阿帕替尼组(1μmol/L)、曲妥珠单抗(0.1μg/ml)组及曲妥珠单抗(0.1μg/ml)+阿帕替尼(1μmol/L)组的凋亡率分别为(3.0±1.28)%、(5.8±1.63)%、(8.0±3.92)%和(21.6±6.85)%。曲妥珠单抗+阿帕替尼组与空白对照组、曲妥珠单抗及阿帕替尼单药组比较,HER-2蛋白表达显著下调(P<0.05);曲妥珠单抗+阿帕替尼组与空白对照组比较,Bcl-2蛋白表达、Bcl-2/Bax比值明显降低(P<0.01)。结论阿帕替尼联合曲妥珠单抗可能通过下调HER-2蛋白及调控凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达,协同抑制NCI-N87细胞增殖和促进细胞凋亡。     

曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的应用研究进展

曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）的特异性抑制剂,在HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的应用日益广泛。大规模的随机、对照临床试验证实,新辅助化疗联合曲妥珠单抗与单纯化疗比较能显著提高病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）率。在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用拉帕替尼较单用曲妥珠单抗可大大提高pCR率。蒽环与非蒽环类化疗药物均可作为曲妥珠单抗的联合用药,内分泌治疗也可作为雌激素受体阳性患者的联合用药。pCR是曲妥珠单抗新辅助治疗后生存获益的独立预后因素,HER-2转阴而未达到pCR的患者为不良预后因素。本文将对曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的研究进展进行综述。      

HER2扩增在转移性结直肠癌中的研究进展

多项研究表明,人表皮生长因子受体2(HER2)扩增可能是RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者抗表皮生长因子受体单克隆抗体靶向耐药的预测性生物标志物。HER2双重抑制剂曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗初步显示出对RAS野生型mCRC患者良好的抗肿瘤效果。HER2靶向治疗策略有可能改变mCRC患者临床相关亚群的治疗...     

曲妥珠单抗的耐药机制及其逆转策略

曲妥珠单抗(trastuzumab;商品名为Herceptin,赫赛汀)是靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)的人源化单克隆抗体,与化疗药物联用可显著提高患者的无进展生存期.然而,曲妥珠单抗的原发性和获得性耐药严重制约了其临床疗效及应用.PI3 K/AKT/mTOR信号通路的异常活化、HER家族成员间的相互作用、药物压力下代偿性生存信号的激活、肿瘤干细胞表型形成等均可能成为曲妥珠单抗耐药的重要机制.随着曲妥珠单抗耐药机制研究的不断深入,克服耐药的治疗手段也越来越丰富.有研究表明,曲妥珠单抗与其他靶向HER2胞外域的单克隆抗体或靶向其他HER家族成员的抗体类药物联用可增强曲妥珠单抗的疗效.应用PI3 K/AKT/mTOR信号通路的小分子抑制剂或耐药相关促生存信号通路的特异性抑制剂可有效逆转耐药发生,延长患者的疾病无进展生存期.深入研究曲妥珠单抗耐药的机制,不断探索逆转耐药的治疗策略,可为乳腺癌个性化治疗方案的建立提供依据.本文将对曲妥珠单抗耐药机制及克服耐药的研究进展做一介绍.     

进展期胃癌分子靶向治疗

进展期胃癌化疗效果不佳.分子靶向治疗是近年来进展期胃癌综合治疗的新手段.目前这些策略主要包括针对表皮生长因子受体(EGFR)通道的靶向治疗、针对血管内皮生长因子通道的靶向治疗、口服小分子靶向药物等.近期有关HER2、EGFR、VEGF、mTOR信号通路的靶向药物曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、RAD001 (everolimus)等综合治疗进展期胃癌的报道结果令人鼓舞.     

新型抗Her-2药物T-DM1

T-DM1是新型抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨,有望成为Her-2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。比较T-DM1与曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗晚期乳腺癌的试验正在进行中。该药是继曲妥珠单抗之后又一种全新的抗Her-2药物。美国FDA正式批准T-DM1作为治疗Her-2阳性晚期乳腺癌患者的药物。      

肿瘤相关炎性因子对曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌预后及疗效的影响

目的 研究肿瘤相关炎性因子(tumor associated inflammatory factor,TAIF)对曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性转移性乳腺癌(PMBC)预后及疗效的关系.方法 选取接受曲妥珠单抗方案治疗的HER2 PMBC患者89例纳入为试验组,选取同期接受健康体检的健康女性89例纳入为对照组,试验组所有患者均给予卡培他滨、吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗,观察化疗前两组及试验组化疗前后的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平,试验组的临床疗效,并对影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者预后的因素进行多因素回归分析.结果治疗后,试验组的RR为40.45％,DCR为69.66％,1年内复发、转移率为79.78％.化疗前,试验组的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均明显高于对照组(P﹤0.01).试验组化疗前的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均明显高于化疗后(P﹤0.01).化疗前后,试验组1年内复发、转移患者的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均高于未复发、转移患者(P﹤0.05).年龄、身高、体重不是影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者预后的危险因素(P﹥0.05);TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8是影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者预后的危险因素(P﹤0.05).结论 TAIF可促进HER2 PMBC的进展、复发及转移,影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者的疗效及预后.     

HR+/HER2+晚期乳腺癌药物治疗方案选择的研究进展#br#

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌是一种具有独特特征的乳腺癌亚型。国内外指南建议,无论HR状态如何,含抗HER2治疗的联合方案(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)应作为HER2+晚期乳腺癌的一线治疗。内分泌治疗可作为不能耐受化疗或化疗后患者的维持治疗。既往研究表明,HR通路与HER2通路相互作用,内分泌联合靶向治疗可有效避免肿瘤耐药。因此,内分泌联合靶向治疗是HR+/HER2+患者替代化疗的首选治疗方案。文章对HR+/HER2+乳腺癌的生物学特征、诊疗现状及未来研究方向进行综述。     

进展期胃癌分子靶向治疗

进展期胃癌化疗效果不佳。分子靶向治疗是近年来进展期胃癌综合治疗的新手段。目前这些策略主要包括针对表皮生长因子受体（EGFR）通道的靶向治疗、针对血管内皮生长因子通道的靶向治疗、口服小分子靶向药物等。近期有关HER2、EGFR、VEGF、mTOR信号通路的靶向药物曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、RAD001（everolimus）等综合治疗进展期胃癌的报道结果令人鼓舞。     

含曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性乳腺癌的临床价值及安全性分析

目的探讨含曲妥珠单抗二线治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的临床价值及安全性。方法选择采用二线方案治疗的78例HER2阳性乳腺癌患者为研究对象,根据患者治疗方式不同分为A组与B组。2组患者均接受吉西他滨联合卡培他滨二线治疗方案,B组患者同时接受曲妥珠单抗治疗。比较2组近期疗效、2年生存率及不良反应发生率。结果 A组与B组治疗有效率及临床获益率均无显著差异(P>0.05);B组2年生存率显著优于A组(P<0.05)。骨髓抑制及消化道不良反应是2组常见的化疗不良反应;曲妥珠单抗的主要不良反应为发热及疼痛,经对症治疗后均完成治疗。结论含曲妥珠单抗二线治疗方案治疗HER2阳性乳腺癌可延长患者生存期,安全性好。