UGT1A1基因多态性与伊立替康临床用药安全性及疗效的关系

目的：研究 UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌患者的不良反应及疗效之间的关系。方法：自外周血中抽提基因组 DNA,进行 PCR 扩增,应用直接测序法分析2012年3月至2013年3月,于我院行基因检测的65例结直肠癌患者 UGT1A1*28和 UGT1A1*6基因多态性的分布情况。并对这65例应用含伊立替康方案化疗的患者出现的不良反应及化疗疗效,进行观察记录,比较不同基因型间的差异。结果：65例患者中,UGT1A1*28野生型 TA6／6有49例（75．4％）,杂合突变型 TA6／7有14例（21．5％）,纯合突变型TA7／7有2例（3．1％）。UGT1A1*6野生型 G／G 有47例（72．3％）,杂合突变型 G／A 有15例（23．1％）,纯合突变型 A ／A 有3例（4．6％）。在以上65例结直肠癌患者中,UGT1A1基因启动子区28位点,TA6／6、TA6／7和TA7／7型,发生3级以上腹泻者分别为8．2％、37．5％;发生3级以上中性粒细胞减少者分别为28．6％、62．5％。UGT1A1基因启动子区6位点,G／G、G／A 和 A ／A 型,发生3级以上腹泻者分别为12．8％、44．4％;发生3级以上中性粒细胞减少者分别为14．9％、22．2％。各组之间疗效无统计学差异。结论：患者 UGT1A1*28和UGT1A1*6多态性分布基本一致,UGT1A1*28突变型可以使应用含伊立替康化疗患者发生3级以上腹泻和中性粒细胞减少的风险增加。UGT1A1*6突变型可增加3级以上腹泻的发生风险。因此,UGT1A1基因型的检测对伊立替康相关的不良反应有一定的预测作用,可提高用药安全性,在临床用药中起到了指导作用。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康安全性和有效性的临床研究

  目的  观察57例应用伊立替康治疗进展期消化道肿瘤患者的安全性和有效性。  方法  采用全血基因组DNA提取、PCR法扩增目的基因片段, 直接测序法分析UGT1A1基因多态性, 检测2011年8月至2012年6月在河北医科大学第四医院肿瘤内科住院治疗的57例进展期消化道肿瘤患者应用伊立替康的情况, 观察并记录化疗中出现的不良反应以及疗效。  结果  57例进展期消化道肿瘤患者中, UGT1A1基因启动子区28位点, TA序列6次重复的纯合野生型TA6/6有43例（75.4%）; 基因型为TA序列6次和7次重复的杂合型TA6/7有13例（22.8%）; 基因型为TA序列7次重复的纯合突变型TA7/7有1例（1.8%）。UGT1A1基因启动子区6位点野生型G/G有48例（84.2%）, 杂合突变型G/A有7例（12.3%）, 纯合突变型A/A有2例（3.5%）。在57例采用含伊立替康方案化疗的进展期消化道肿瘤患者中, UGT1A1基因启动子区28位点, TA6/6、TA6/7和TA7/7野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为7.0%、14.3%, 发生3级以上腹泻者分别为9.3%、14.3%, 其中纯合突变型仅1例患者, 100%的发生率。UGT1A1基因启动子区6位点, G/G、G/A和A/A野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为4.2%、55.6%, 发生3级以上腹泻者分别为12.5%、44.4%, 具有统计学差异。各组之间疗效无统计学差异。  结论  患者UGT1A1*28和UGT1A1*6多态性分布基本一致, UGT1A1*6突变型患者应用伊立替康化疗发生3级以上中性粒细胞减少和腹泻的风险增加, 而UGT1A1*28突变型与以上不良反应并无绝对相关性, UGT1A1各基因型之间疗效无明显差异。能否通过对UGT1A1的筛查, 选择合适患者安全有效的应用伊立替康, 值得临床进一步扩大样本量深入研究。      

UGT1A1*28/6基因多态性与广西壮族晚期结直肠癌伊立替康化疗的相关性研究

摘 要：［目的］探讨尿苷二膦酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosy1transferase1A1,UGT1A1)基因多态性在壮族晚期结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者以伊立替康(Irinotecan,CPT-11)为基础方案化疗的毒副反应及疗效关系。［方法］ 收集120例广西壮族mCRC患者外周血标本,采用聚合酶链式反应（polymerasechaainreaction,PCR)法扩增目的基因片段,检测UGT1A1*28/6基因型,评估以CPT-11为基础方案化疗的毒副反应及近期疗效。［结果］120例转移性结直肠癌中,UGT1A1*28野生型（TA6/6）81例,杂合型（TA6/7）37例,纯合型（TA7/7）2例;UGT1A1*6野生型（G/G）93例,杂合型（G/A）24例,纯合型（A/A）3例。UGT1A1*6基因突变（杂合型+纯合型）可增加3～4级中性粒细胞和3～4级迟发性腹泻风险的发生率（χ2=6.172,P=0.017;χ2=19.079,P<0.001）,UGT1A1*28基因突变（杂合型+纯合型）可增加3～4级迟发性腹泻发生的风险（χ2=8.274,P=0.004）。联合UGTlAl*28和UGTlAl*6基因,野生型患者3～4级中性粒细胞减少和迟发性腹泻的发生率明显低于单点突变型和双点突变型(χ2=6.860,P=0.032;χ2=10.277,P=0.006）。同时较之野生型,单点突变型和双点突变型患者化疗后中性粒细胞计数显著减少（P=0.008;P=0.001)。野生型与突变型患者的总缓解率（over response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）差异均无统计学意义（P=0.739;P=0.789）。两种基因联合,野生型、单点突变型和双点突变型患者的ORR和DCR差异亦均无统计学意义（P=0.968,P=0.865)。［结论］ UGT1A1*28基因和UGT1A1*6基因双点突变型可增加壮族结直肠癌患者CPT-11严重骨髓抑制和重度延迟性腹泻发生的预测价值与效能,但UGT1A1*28/6基因多态性与近期疗效无关。     

川东北地区人群结直肠癌患者UGT1A1*28基因多态性与伊立替康所致毒副反应的相关性

目的:观察结直肠癌患者UGT1A1*28基因多态性的分布频率,了解UGT1A1*28基因多态性与结直肠癌患者应用伊立替康联合5-氟尿嘧啶化疗毒副反应的相关性。方法:从384例接受伊立替康联合氟尿嘧啶一线化疗的晚期结直肠癌病例中采外周血提取DNA。采用PCR 法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A1*28基因多态性。临床观察并评价患者化疗毒副反应分级,统计分析UGT1A1*28基因表型与化疗毒副反应相关性。结果:全部 384例患者 UGT1A1*28基因多态性分布情况:TA6/6野生基因型287例(74.7％),TA6/7杂合基因型73例（19.0％）,TA7/7纯合基因型24例（6.3％）。化疗毒副反应和UGT1A1*28基因多态性进行临床单因素分析显示UGT1A1*28基因纯合型TA7/7、杂合型TA6/7与3-4度白细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、胆红素升高具有明显相关性（P<0.01）,UGT1A1*28基因纯合型TA7/7及杂合型TA6/7患者发生中性粒细胞减少的风险较UGT1A1*28基因野生型TA6/6患者高5.625倍（OR=5.625）。UGT1A1*28基因纯合型TA7/7和UGT1A1*28基因杂合型TA6/7患者发生腹泻的风险较UGT1A1*28基因野生型TA6/6患者高6.778倍（OR=6.778）。结论:UGT1A1*28基因纯合型TA7/7及杂合型TA6/7患者应用伊立替康化疗后发生重度中性粒细胞减少、重度腹泻的风险高于UGT1A1*28基因野生型TA6/6,为临床伊立替康用药选择、剂量调整、毒副反应的提前干预提供理论依据。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1~*6和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶~*28基因多态性与伊立替康疗效及不良反应的关系

目的观察尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1*)6和UGT1A1*28基因多态性与伊立替康化疗疗效及不良反应之间的关系。方法采用外周静脉血DNA抽提、聚合酶链反应(PCR)扩增和焦磷酸测序方法分析UGT1A1*6和UGT1A1*8基因型,收集72例2010年1月至2013年12月间接受伊立替康治疗的晚期恶性肿瘤患者的临床资料,观察患者用药期间的药物不良反应及化疗疗效,分析基因多态性与化疗不良反应及近期疗效的关系。结果 72例恶性肿瘤(结直肠癌、小细胞肺癌)患者中,UGT1A1*6野生型G/G 40例(55.6%),杂合突变型G/A 21例(29.2%),纯合突变型A/A 11例(15.2%);UGT1A1*28野生型(TA)6/(TA)651例(70.8%),杂合突变型(TA)6/(TA)720例(27.8%),纯合突变型(TA)7/(TA)71例(1.4%)。UGT1A1*6突变型患者(G/A和A/A)3~4级腹泻和3~4级中性粒细胞减少的发生率分别为65.6%和43.7%,野生型(G/G)分别为30.0%和17.5%,差异均有统计学意义(均P<0.05)。UGT1A1*28突变型患者[(TA)6/(TA)7和(TA)7/(TA)7]3~4级腹泻的发生率(42.9%)高于野生型(17.6%,P<0.05)。各组之间近期化疗疗效差异无统计学意义(P>0.05)。结论 UGT1A1*6突变型患者应用伊立替康化疗发生3级及以上中性粒细胞减少及迟发性腹泻的风险增加,而UGT1A1*28突变型患者发生3级以上迟发性腹泻的风险增加,UGT1A1各基因型之间疗效无明显差异,通过检测UGT1A1基因多态性能够合理选择应用伊立替康。     

UGT1A1*28基因多态性与FOLFIRI方案化疗致迟发性腹泻的关系

目的 探讨尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1 (UGT1A1)基因多态性与FOLFIRI方案化疗致迟发性腹泻的关系.方法 选取晚期消化道肿瘤患者201例,在FOLFIRI方案化疗前抽取外周血进行UGT1A1* 28基因检测,观察并记录出现迟发性腹泻的情况.分析基因多态性与化疗致3级以上迟发性腹泻的关系.结果 201例晚期消化道肿瘤患者中UGT1A1*28纯合野生型TA6/6占77.11％(155/201),突变型TA6/7和TA7/7共占22.89％(46/201),野生型和突变型1、2级腹泻发生率分别为45.16％ (70/155)和39.13％ (18/46),3、4级腹泻发生率分别为9.68％(15/155)和19.57％(9/46).基因突变型患者3、4级迟发性腹泻的发生率与野生型患者相比差异无统计学意义(x2=3.318,P=0.190).结论 在采用FOLFIRI方案化疗的晚期消化道肿瘤患者中,UGT1A1 * 28基因突变型并未增加患者发生3级以上迟发性腹泻的风险.     

尿苷二磷酸葡醛酰转移酶1A1基因多态性与伊立替康治疗广泛期小细胞肺癌不良反应的相关性

目的 研究尿苷二磷酸葡醛酰转移酶(UGT) 1A1基因多态性与伊立替康方案治疗广泛期小细胞肺癌患者不良反应的关系.方法 采用聚合酶链反应法扩增目的基因片段,直接测序法对UGT1 A1基因多态性进行检测,观察并记录化疗中出现的不良反应及疗效,比较不同基因型患者使用伊立替康不良反应的发生率.结果 58例广泛期小细胞肺癌患者中,UGT1A1* 28野生型45例(77.6％),UGT1 A1 *93野生型40例(69.0％),UGT1A1* 60野生型38例(65.5％),UGT1 A1* 93和UGT1 A1* 60基因突变分别有18例(31.0％)和20例(34.5％).UGT1A1* 28基因型中,TA5突变8例(13.8％),TA7突变5例(8.6％).TA5突变型中≥3级腹泻5例,≥3级白细胞和中性粒细胞减少各3例;UGT1 A1* 93突变型中,≥3级腹泻7例,≥3级白细胞减少6例,≥3级中性粒细胞减少4例.结论 TA5突变型、UGT1A1*93突变型均增加腹泻和≥3级白细胞和中性粒细胞减少的风险,而UGT1 A1(*28、*93、*60)野生型和UGT1 A1* 60突变型未增加药物不良反应的风险.     

UGT1A1基因不同表型与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌疗效及毒副反应的相关性

目的:回顾性分析UGT1A1基因不同表型与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌疗效及毒副反应的相关性。方法:收集贵州医科大学附属肿瘤医院腹部肿瘤科2014年1月至2018年12月收治的临床分期为Ⅳ期结直肠癌或根治性手术后复发转移的晚期结直肠癌患者240例的临床病理资料,所有患者初次行FOLFIRI方案化疗前抽血,提取全血中的DNA,采用PCR技术行UGT1A1基因型检测;接受FOLFIRI化疗方案治疗直至疾病进展或者发生不可耐受的毒性反应。分别采用Binary Logistic Regression模型分析UGT1A1基因不同表型与FOLFIRI化疗疗效的相关性,分解模型及广义估计方程多应变量回归分析UGT1A1基因不同表型与FOLFIRI化疗毒副反应的相关性。结果:本组患者共发现3种UGT1A1基因表型,分别为UGT1A1*1/*1(纯合野生型TA6/6型 188/240 78.3%)、UGT1A1*28/*1(杂合突变型TA6/7型 47/240 19.6%)和UGT1A1*28/*28(纯合突变型TA7/7型 5/240 2.1%)。UGT1A1基因型中TA6/7型TA6/6型相比,FOLFIRI化疗无应答风险增加16%,但无统计学差异;本组转移器官＞2个的患者中TA6/7型和TA6/6型相比,血液学及非血液学毒副反应发生的风险均增加了9.377 3倍（P=0.007 9）,其中消化道毒副反应发生风险增加了42.806 6倍（P=0.025 9）;本组行FOLFIRI化疗≥4周期的患者中,TA6/7型比TA6/6型的患者发生血液学毒性的风险增加了22.324 6倍（P=0.003 5）。结论:TA6/6型为我省结直肠癌患者最为常见的UGT1A1基因表型,而TA7/7型罕见;晚期结直肠癌转移器官数超过2个行FOLFIRI化疗的患者中UGT1A1基因TA6/7型较TA6/6型患者血液学及非血液学毒副反应发生的风险均明显增加,其中消化道毒副反应发生的风险更胜。     

UGT1A1*28基因多态性与晚期结直肠癌伊立替康化疗疗效及不良反应的关系

目的:尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1)作为伊立替康重要的药物代谢酶,其基因多态性可显著影响该酶的活性.本研究旨在观察UGT1A1*28基因多态性与晚期结直肠癌伊立替康化疗疗效和不良反应之间的关系.方法:回顾性研究64例接受伊立替康/氟尿嘧啶一线化疗的晚期结直肠癌患者.从患者外周血白细胞中提取DNA,应用直接测序法检测UGT1A1*28 TATA盒基因序列,并分析基因多态性与化疗不良反应和近期疗效的关系.结果: 51例(79.7%)患者的UGT1A1*28基因启动子区TA序列重复6次,为纯合野生型(TA)6/(TA)6;10例(15.6%)患者的基因型为TA序列重复6次和7次的杂合型(TA)6/(TA)7;3例(4.7%)患者的TA序列重复7次,为纯合突变型(TA)7/(TA)7.UGT1A1*28非野生型的基因多态性可增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险(38.5% vs 9.8%,P=0.035);UGT1A1*28非野生型基因患者接受伊利替康化疗时,需要下调剂量的比率明显高于野生型基因者(46.2% vs 15.7%,P=0.046).64例患者中28例(43.8%)化疗有效,其中UGT1A1*28野生型基因者22例,非野生型基因者6例,2组的反应率差异无统计学意义(46.2% vs 43.1%,P=0.845).结论:在应用伊立替康化疗的患者中,UGT1A1*28基因启动子区TATA盒基因多态性(TA)6/(TA)7或(TA)7/(TA)7基因型可增加晚期结直肠癌患者接受伊立替康化疗后,发生Ⅲ度以上腹泻的风险,但不影响化疗的近期疗效.     

UGTIA1基因多态性与IP方案治疗小细胞肺癌毒性和疗效相关性分析

目的：探讨尿苷二磷酸葡萄糖转移酶1A1（UGTIA1）基因多态性与伊立替康联合顺铂（IP方案）治疗广泛期小细胞肺癌的不良反应和疗效相关性。方法：选取中国医学科学院肿瘤医院2009-01-01-2012-12-31初治广泛期小细胞肺癌患者48例,采用伊立替康联合顺铂化疗方案,分析其临床治疗效果和不良反应及其与UGT1A1基因多态性的相关性。结果：48例小细胞肺癌患者IP方案化疗后CR3例,PR32例,SD4侧,PD9例,总有效率为73．0％,疾病控制率为81．3％。主要毒副作用为中性粒细胞减少34例,贫血29例,血小板减少14例,恶心呕吐38例,迟发性腹泻26例,便秘15例,脱发5例,乏力38例,转氨酶升高14例,心电图异常9例。UGT1A1＊28基因多态性的分布为TA6／6野生型基因34例,TA6／7杂合突变型基因11例,TA7／7纯合突变型基因3例;UGT1A1＊6基因多态性的分布为G／C野生型基因33例,A／G杂合突变型基因13例,A／A纯合突变型基因2例。UGT1A1基因多态性与临床疗效无明显相关性,P〉0．05。提示UGT1A1突变型基因可增加患者发生迟发性腹泻的风险,而对中性粒细胞减少无影响。Logistic多因素回归分析结果显示,UGT1A1＊28、UGT1A1＊6、ECOG评分和治疗周期数对迟发性腹泻有明显影响;同时ECOG评分和治疗周期数对中性粒细胞减少存在影响。结论：UGT1A1突变基因对患者迟发性腹泻有明显影响,UGT1A1基因多态性检测可为临床应用伊立替康联合顺铂相关不良反应的预测提供依据,对临床用药安全具有重要意义。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的相关性分析

目的 探讨中国汉族人结直肠癌患者尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）基因多态性分布,评价UGT1A1基因多态性与伊立替康（CPT-11）为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的关系。方法 以CPT-11为主的FOLFIRI方案（CPT-11 180mg／m²）和IFL方案（CPT-11 125mg／m²）治疗晚期结直肠癌,检测患者的UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型,分析UGT1A1基因多态性及其与化疗毒性、疗效和预后的相关性。结果 共纳入192例患者,189例行UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型检测,野生型占37.6％,1个位点变异型占43.9％,2个位点突变异型占18.5％。183例可评价毒副反应,3～4级中性粒细胞减少的发生率为26.6％（51／183）;3～4级迟发性腹泻的发生率为15.1％（29／183）。2个位点变异的患者3～4级迟发性腹泻发生率显著高于野生型患者（26.5％vs.9.0％,P=0.021）。UGT1A1*28野生型、杂合突变型、纯合突变型的2～4级迟发性腹泻的发生率分别为29.6％、37.5％和88.9％,差异具有统计学意义（P=0.02）。UGT1A1*28纯合突变者4级中性粒细胞减少的发生率为33.3％,高于UGT1A1*28野生型的9.6％,但差异无统计学意义（P=0.07）。Logistic多因素分析显示UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型是2～4级迟发性腹泻的影响因素。CPT-11剂量高者的3～4级中性粒细胞减少（OR=5.666,95%CI：2.088～15.377,P=0.001）和2～4级迟发性腹泻（OR=4.481,95%CI：1.568～12.807,P=0.005）发生率也显著升高。158例可评价疗效,获CR 3例、PR 30例、SD 91例、PD 34例,总有效率为20.9％。2个位点变异患者的有效率为33.3％,高于野生型的15.3％,但差异无统计学意义（P=0.063）。治疗时间在6周以下者疾病进展的风险显著增加（OR=6.106,95％CI：1.680～22.197,P=0.006）。Cox多因素分析显示,ECOG评分、治疗时间及治疗方案是影响患者预后的独立因素,而UGT1A1基因多态性与预后无关。结论 UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型2个位点变异的患者应用CPT.11为主方案化疗的不良反应发生率较高,但疗效较好,由不良反应导致的治疗时间缩短可能会影响其获得更好的疗效。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1*28基因多态性和伊立替康毒副反应相关性研究

目的初步了解肿瘤患者血中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)启动子的多态性分布,并研究其多态性和伊立替康化疗的毒副反应之间的关系。方法收集拟采用伊立替康为基础化疗方案的患者全血标本,直接测序分析UGT1A1~*28 TATA盒基因序列;并与化疗毒副反应进行相关性分析。结果 203例患者进行UGT1A1~*28 TATA基因启动子检测,UGT1A1~*28野生纯合型(TA6/6)最常见,共156例,占76.8%;其次为突变杂合型(TA6/7),共43例,占21.2%;突变纯合型(TA7/7)仅3例,占1.5%;TA5/6有1例,占0.5%。共有183例患者使用含伊立体康方案治疗。突变纯合型(TA7/7)与3度及以上迟发型腹泻和中性粒细胞减少明确相关(P=0.001、P=0.048),与化疗前总胆红素水平升高相关(P0.001);突变杂合型(TA6/7)和野生纯合型(TA6/6)在3度及以上迟发型腹泻和中性粒细胞减少方面的相关性类似(P=0.561、P=0.915),化疗前总胆红素水平类似(P=0.229)。结论 UGT1A1~*28突变纯合型(TA7/7)明显增加伊立替康所致3度及以上延迟性腹泻和中性粒细胞减少,增加化疗前胆红素水平;而UGT1A1~*28突变杂合型(TA6/7)并不增加3、4度迟发型腹泻和粒细胞减少的发生及化疗前总胆红素水平。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系

背景与目的：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphoglucu-ronosyltransferase 1A1,UGTlA1)是伊立替康代谢关键酶,其活性受基因多态性影响显著。本研究探讨结直肠癌患者中,UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗相关不良反应之间的关系。方法：入组2013年4月—2013年12月于复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受治疗的消化道恶性肿瘤患者160例。抽提外周血中基因组DNA,分别采用STR方法和Sanger测序法,检测UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型,分析UGT1A1基因多态性分布情况。对其中82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者进行随访,记录不良反应发生情况和严重程度,比较不同基因型患者之间的差异。结果：160例消化道肿瘤患者中,UTG1A1*28(启动子TATA盒区域TA重复次数)野生型TA6/6124例(77.5%);杂合子TA6/7 33例(20.5%);纯合子TA7/7 3例(2.0%)。UGT1A1*6位点(211G>A)野生型GG 105例(65.6%),杂合子GA 48例(30.0%);纯合子AA 7例(4.4%)。82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者中,*28基因型(TA6/7和TA7/7)显著增加发生3级以上中性粒细胞减少的风险(58.3% vs 0.0%,P<0.001),并增加整体不良反应发生率(76.0% vs 45.6%,P<0.001);*6基因型(GA和AA)、年龄、性别、化疗方案和伊立替康相关不良反应发生无显著相关性。结论：接受伊立替康化疗的结直肠癌患者,UGT1A1*28位点多态性显著增加中性粒细胞减少发生的风险,可预测伊立替康引起的骨髓抑制性不良反应,辅助临床选择合适的化疗方案。     

UGT1A1*6, 1A7*3, and 1A9*22 genotypes predict severe neutropenia in FOLFIRI‐treated metastatic colorectal cancer in two prospective studies in Japan

Retrospective studies have suggested that UDP‐glucuronosyltransferase (UGT)1A1, UGT1A7, and UGT1A9 predict severe toxicity and efficacy of irinotecan‐containing regimens. We prospectively evaluated the impact of UGT1A genotypes and haplotypes on severe toxicity and efficacy in patients treated with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan combination chemotherapy (FOLFIRI) for metastatic colorectal cancer (mCRC) from the two prospective multicenter phase II studies in Japan. The FLIGHT1 study was a first‐line FOLFIRI trial, and FLIGHT2 was a FOLFOX‐refractory, second‐line FOLFIRI trial. A total of 73 patients agreed to additional analysis, and were genotyped for UGT1A polymorphisms, UGT1A1*28 (TA6>TA7), UGT1A1*6 (211G>A), UGT1A1*27 (686C>A), UGT1A1*60 (?3279T>G), UGT1A1*93 (?3156G>A), UGT1A7 (?57T>G), UGT1A7*3 (387T>G, 622T>C), and UGT1A9*22 (T9>T10). Of 73 patients, 34 developed G3/4 severe hematological toxicities. The toxicities were significantly more frequent in patients with UGT1A1*6 (211A), UGT1A7 (387G), and UGT1A9*22 reference alleles (T9). Haplotype I, which consists of all favorable alleles, was associated with a significant reduction in hematologic toxicity (P = 0.031). In contrast, haplotype II, which contains four high‐risk alleles, showed significantly higher hematologic toxicity than the other haplotypes (P = 0.010). Six out of seven patients who were homozygous for UGT1A1*28 or *6 experienced severe hematological toxicity despite the fact that their response rate was not impaired (42.9%). We concluded that UGT1A polymorphisms, especially UGT1A1*6, are important for the prediction of severe toxicity of FOLFIRI in northeast Asian populations. In this regard, haplotype analyses should substantially impact the prediction of severe hematological toxicities of FOLFIRI. (Clinical Trial Registration: UMIN000002388 and UMIN000002476).     

贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床研究

目的 观察贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌一线及二线治疗的临床疗效和毒副反应。方法 回顾性分析2005年11月至2012年8月接受贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案作为一线及二线治疗的57例转移性结直肠癌患者的临床资料。采用RECIST 1.1版评价疗效,用NCI-CTC 3.0版评价不良反应,用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果 57例结直肠癌患者中,19例（33.3％）获PR,28例（49.2％）获SD,有效率（RR）为33.3％,疾病控制率（DCR）为82.5％。贝伐珠单抗联合化疗用于一线与二线治疗患者的RR或DCR差异均无统计学意义（P＞0.05）;贝伐珠单抗联合FOLFOX方案与FOLFIRI方案的RR或DCR差异均无统计学意义（P＞0.05）。57例患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）分别为8.83个月及14.80个月。一线与二线治疗及贝伐珠单抗联合FOLFOX方案与FOLFIRI方案的中位PFS或OS差异均无统计学意义（P＞0.05）。主要不良反应包括白细胞减少、血小板减少及恶心呕吐。贝伐珠单抗相关的不良反应主要包括高血压3例,蛋白尿1例,鼻衄2例,均为1～2级,药物可以控制。结论 贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌能够提高治疗疗效,不良反应可以耐受。