美法仑衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的以苦参碱和18α-甘草次酸作为载体对美法仑进行结构拼合,并对其体内外抗肿瘤活性进行研究。方法以槐果碱和美法仑为原料,经过加成、酰化反应合成了美法仑衍生物2;以18α-甘草次酸和美法仑为原料,经酯化和酰化反应合成了美法仑衍生物5,目标化合物的结构经元素分析、MS、1H-NMR确证,并采用MTT法对其进行体外抗肿瘤活性研究,对体外活性较为显著的化合物2进行小鼠体内试验。结果目标化合物2和5的合成总收率分别为21.3%、18.1%。目标化合物2的体外抗肿瘤活性明显高于化合物5、18α-甘草次酸、苦参碱和美法仑。体内活性试验中,目标化合物2给药剂量为6、9μmol/kg时对Hep A肿瘤的抑瘤率分别为52.00%、62.12%,而6μmol/kg美法仑的抑制率为39.93%,化合物2的抑瘤效果优于美法仑,尤以高剂量效果最为明显。结论化合物2表现出体外、体内较高的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

美法仑-甘草次酸复合物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计合成美法仑–甘草次酸复合物,并对其体内外抗肿瘤活性进行研究。方法以美法仑和18α-甘草次酸为原料,通过酯化、氧化、酰化和缩合反应制备目标化合物3a和3b,结构经元素分析、MS、1H-NMR确证,并采用MTT法对其体外抗肿瘤活性进行研究,同时考察了其对正常大鼠肝细胞BRL和小鼠成纤维细胞L929的细胞毒性。结果目标化合物3a、3b的体外抗肿瘤活性明显优于母体药物18α-甘草次酸和美法仑,且对正常细胞的毒性小于氮芥类药物美法仑。结论美法仑–甘草次酸复合物3a和3b抗肿瘤活性良好,具有开发成抗肿瘤候选药物的前景。     

7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯合成及反应动力学研究

以GCLE和吡啶为原料合成头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯,通过高效液相色谱仪对反应过程进行监测.研究了该反应的动力学,确定反应为SN2历程.通过测定25和35℃在二氯甲烷中反应的速率常数,求得表观活化能为76.882kJ/mol.     

苦参碱-美法仑复合物MAT-MEL的合成及其体内外抗肿瘤活性的研究

目的 制备苦参碱-美法仑复合物(MAT-MEL),测定其抗肿瘤活性.方法 以槐果碱和美法仑为原料,利用拼合原理制备MAT-MEL;采用MTT法在体外测定复合物对人乳腺癌MCF-7细胞、人肝癌SMMC-7721细胞及小鼠骨肉瘤S180细胞的生长抑制作用;采用S180小鼠移植肿瘤模型评价复合物的体内抗肿瘤活性.结果 MAT-MEL的收率为61％,其结构通过核磁、质谱和元素分析得到确证;对3种细胞株的IC50分别为116.7±27.8、56.3±19.5、1.9±1.0 nmol· mL-1;3、6、9 μmol·kg-1的复合物对小鼠S180的抑瘤率分别为49.56％、54.58％、77.18％.结论 MAT-MEL具有显著的抗肿瘤活性.     

盐酸头孢吡肟合成方法的改进

依据自行设计的合成路线对盐酸头孢吡肟进行合成方法研究，力求通过研究解决现有文献方法的不足．为研制适合我国国情的盐酸头孢吡肟的生产工艺奠定基础。本文报道的盐酸头孢吡肟的合成方法，是以3-氯甲基型新型活性头孢菌素中间体ACLE为起始原料，合成盐酸头孢吡肟总收率约26％。工艺操作简单，条件温和，可获得优良的产品质量，适合于规模化生产。     

7β-N~2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性

设计合成了１０个７βＮ２芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基３亚甲基杂环头孢烯酸衍生物及其二钠盐,均为未见文献报道的新化合物,其结构经元素分析数据及光谱分析证实．体外抑菌试验结果表明：化合物（Ⅱ１）,（Ⅱ２）和（Ⅱ３）活性较强,对所选用的１９种菌株均有一定的活性,多数化合物的ＭＩＣ值为８ｍｇ／Ｌ,具有一定的广谱抗菌特征     

头孢他美和头孢他美酯体外抗菌作用研究

头孢他美是第三代头孢菌素中的新产品，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。盐酸头孢他美酯为头孢他美口服制剂，口服后经肠壁酯酶代谢，产生头孢他美。研究结果发现，盐酸头孢他美酯本身对革兰氏阳性菌中的肺炎球菌即有一定抗菌作用，对革兰氏阴性菌除柠檬酸杆菌以外亦有一定抗菌作用；头孢他美酯的活性代谢产物头孢他美抗菌活性大大增高，对肺炎球菌的作用最强，对所试其它４种革兰氏阳性菌均有一定抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠埃希氏菌、变形杆菌、肺炎克雷伯氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的ＭＩＣ５０仅为０．５～２ｍｇ／Ｌ，明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼菌亦有一定作用，但沙雷氏菌、柠檬酸杆菌对其耐药。头孢他美的体外抗菌活性随接种菌量、ｐＨ及血清含量增加而降低。     

羊蹄化学成分及其抗肿瘤活性研究

从羊蹄乙醇提取物分离鉴定了2个萘类化合物、5个蒽醌类化合物及其他4个化合物。萘类为2-甲氧基-6-乙酰基-7-甲基胡桃醌（1）、3-乙酰基-2-甲基-1,4,5-三羟基-2,3-环氧萘醌醇（2）、蒽醌类为大黄素甲醚（3）、大黄素（4）、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷（5）、大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（6）、大黄酚（7）,以及壬酸十五醇酯（8）、β-胡萝卜苷（9）、5-甲氧基-7-羟基-1（3H）-苯骈呋喃酮（10）和没食子酸（11）。化合物1、8~10为首次从羊蹄中分离得到,1、8为首次从酸模属植物中分离得到;体外细胞试验表明,化合物1对人肝癌HepG-2细胞、子宫癌Hela细胞、肺癌A549细胞具有较强的抑制作用,其IC₅₀分别为2、1.8、4.6 μmol·L^-1,化合物2对人肝癌细胞HepG-2的IC₅₀为100 μmol·L^-1。     

甘草次酸-苦参碱复合物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的：设计合成甘草次酸–苦参碱复合物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以槐果碱、18α-甘草次酸和18β-甘草次酸为原料,经过加成、氧化、酯化缩合等反应合成目标化合物甘草次酸–苦参碱复合物,并采用MTT法对其进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了目标产物甘草次酸–苦参碱复合物,利用MS和1H-NMR确证了结构;体外活性实验中,甘草次酸–苦参碱复合物的抗肿瘤活性明显高于甘草次酸及苦参碱,并优于对照药美法仑。结论甘草次酸–苦参碱复合物具有良好的抗肿瘤活性,尤其对肝癌细胞生长产生较好的抑制作用,值得进一步进行研究。     

头孢丙烯的合成

以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为起始原料,经7-位酰胺基水解、在DCC作用下与侧链D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酸缩合、3-位氯甲基置换为碘甲基后与三苯膦成内鎓盐,与乙醛进行Wittig反应在3-位形成丙烯基,最后在三氟乙酸作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基的保护基制得头孢丙烯,总收率16.4%.     

7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的合成及其稳定性考察

以 GCL E为原料 ,与碘化钾反应 ,得到 7-苯乙酰氨基 - 3-碘甲基 - 3-头孢菌素 - 4 -羧酸对甲氧苄酯 ,再与吡啶进行亲核取代反应 ,得到 7-苯乙酰氨基 - 3-吡啶甲基 - 3-头孢菌素 - 4 -羧酸对甲氧苄酯。该工艺操作简单 ,产品质量稳定 ,适合工业化生产。     

4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

将6-溴甲基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮在无水磷酸钾存在下与二硫化碳以及不同的胺反应，合成了一系列具有二硫代氨基甲酸酯侧链的4(3H)-喹唑啉酮衍生物，其结构经ESI-MS，¹H NMR，元素分析或HRMS所证实。采用MTT法测定了目标化合物8a~8q对人慢性髓性白血病K562细胞和人宫颈癌Hela细胞的体外抗肿瘤活性，结果表明化合物8q对K562和Hela细胞的体外生长具有显著的抑制作用，IC₅₀值分别为0.5和12.0 μmol·L^-1，因而可作为抗肿瘤药物研究的先导化合物。     

6种黄槿倍半萜类成分的衍生化改造和体外抗肿瘤活性研究

目的 对黄槿中6种天然倍半萜类成分进行衍生化改造,并对所得衍生物进行体外抗肿瘤活性评价,分析其构效关系。方法 选取各种芳胺对黄槿中发现的6种倍半萜成分进行席夫碱修饰,采用噻唑蓝(MTT)法考察合成的目标化合物对HeLa、HepG2和MCG-803细胞的体外抗增殖活性。结果 衍生改造了19个不同的倍半萜类衍生物,结合¹H-NMR、¹³C-NMR、HR-MS确定其结构,其中17个衍生物首次得到。部分衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,苄胺基团对此类骨架化合物的结构修饰能够较好地提高其抗肿瘤活性。结论 部分衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,特别对HepG2细胞活性有较大的提高,化合物12、22、23具有进一步研究价值。     

甲氧基咔唑类化合物的合成及其体外抗肿瘤活性

目的设计合成新型甲氧基咔唑类抗肿瘤化合物。方法将4，5-二甲氧基-2-溴硝基苯与甲氧基碘代苯化合物在铜粉催化下经Ullmann反应制得甲氧基-硝基联苯化合物，再经亚磷酸三乙酯还原得三种甲氧基咔唑。对9-位氮进行修饰，合成了16个衍生物。利用核磁共振、质谱、红外光谱和元素分析进行了结构确认。结果体外初步抗肿瘤活性测试结果显示，目标物4_c，5_a，5_b，5_g，5_h，5_i，5_I，5n和5_p对人结肠癌HT-29细胞的IC₅₀值分别12.1，10.6，8.1，3.1，4.4，10.1及9.2 μmol·L^-1。目标物4_a对人口腔上皮癌KB细胞的IC₅₀值为17.7 μmol·L^-1。结论部分目标化合物对HT-29及KB肿瘤细胞具有较好的抑制作用。     

20-位酯化喜树碱衍生物的合成和抗肿瘤活性

目的寻找高效低毒的抗肿瘤新喜树碱酯衍生物。方法通过酰化反应合成了目标产物，用¹HNMR,IR,MS,和 HRMS确证了它们的结构；MTT法评价了目标产物的细胞毒活性；并用小鼠肝癌H₂₂肿瘤模型对这些化合物的体内抗肿瘤活性进行了评价。结果合成了12个新喜树碱衍生物。结论体内外抗肿瘤试验表明，对小鼠肝癌细胞H₂₂模型，新合成的喜树碱衍生物4的抗肿瘤活性与拓扑替康相近，但毒性低于拓扑替康。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

甘草次酸C3、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成甘草次酸C3、C30衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以甘草次酸为先导化合物,对其C3位羟基、C30位羧基进行结构修饰,并采用SRB法对目标化合物进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计合成了12个新型甘草次酸衍生物,并利用MS、1H-NMR及元素分析确证了结构;体外实验中,目标化合物对MCF-7和A549肿瘤细胞的抑制活性均明显强于甘草次酸,其中化合物GA-I1、GA-I2和GA-II1对MCF-7和A549两种细胞表现出很好的抑制活性,明显高于对照药吉非替尼。结论甘草次酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤研究

目的设计并合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),并对其组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和体外抗肿瘤活性进行研究。方法以N-Boc-对苯二胺和辛二酸酐为起始原料,反应制得7-(N-Boc-氨基)苯胺甲酰基庚酸,再通过胺醛缩合反应合成HDACi;并采用HDACs试剂盒和CCK-8试剂盒测试所合成目标化合物抑制HDACs的活性和抗肿瘤活性。结果合成了26个新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱和质谱进行了确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的目标化合物对HDACs的抑制活性均强于阳性药物伏立诺他,并对MCF-7、PC-3、HepG2、MGC-803和KB 5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性,其中希夫碱含有吸电子基的化合物对HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。尤其是4-氰基化合物11c对HDACs展现出了最强的抑制活性,是阳性药伏立诺他的58倍;同时,化合物11c对肿瘤细胞MCF-7、PC3、MGC-803和HepG2展现出了最强的抗肿瘤活性,其抗胃癌MGC-803甚至是阳性药物伏立诺他的7.2倍。结论希夫碱是一类重要的抗肿瘤药效团,能够提高HDACi的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效的HDACi提供了新的思路。