胍丁胺对NMDA受体药理作用的研究进展

胍丁胺是一种新的神经递质和/或神经调质,是咪唑啉受体的内源性配体。它作为一种阳离子胺类物质,除了咪唑啉受体外,在生物体内还存在多个作用靶点,NMDA受体是其中最重要的作用靶点之一。本文就胍丁胺与NMDA受体在中枢神经系统的分布、胍丁胺在NMDA受体上的作用位点以及胍丁胺通过NMDA受体介导的药理作用等几个方面进行了综述。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体与全身麻醉药对发育期大脑的神经毒性

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一类对Ca2+高度通透性配体门控离子通道。NMDA受体在脑发育突触可塑性、学习记忆方面都起到重要作用,也是全身麻醉药作用的主要靶点之一。全身麻醉药诱导发育期大脑神经毒性,进而影响成年期认知功能发育,这是否由NMDA受体介导,尚待进一步研究予以证实。     

N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体的调节与氰化物中枢毒作用

氰化物可通过间接与直接两条途径激活(N-甲基-D-天冬氨酸型)NMDA受体，首先氰化物引起的能量障碍能通过促使细胞外谷氨酸(Glu)浓度增高和细胞内Ca^2 稳态失调，间接地激活NMDA受体，其次氰化物可能作为NMDA受体直接的调节剂，通过调节NMDA受体中NR1或NR2亚型等半胱氨酸残基的氧化还原位点，提高NMDA受体的活性，随着间接和直接NMDA受体的激活，产生一系列由NMDA受体介导的中枢毒作用，最终导致神经元细胞损伤、凋亡及死亡。由此认为NMDA受体的激活在氰化物诱导的神经损伤机制中可能起关键的作用。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂神经毒性研究进展

谷氨酸介导的兴奋性神经毒性对多种神经性损伤和精神疾病的发生发展起着极其关键的作用,因而谷氨酸受体拮抗剂成为研究的热门,对其最主要的亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及其拮抗剂的研究更是成为重中之重.目前NMDA受体拮抗剂在临床上应用的范围越来越广,但其中大多数药物却显示有神经保护和神经毒性的双重作用.本文综述临床常用NMDA受体拮抗剂的神经毒性研究进展,说明相关神经毒性机制.     

三七总皂苷对脑出血大鼠前脑兴奋性氨基酸受体NR2A和NR2B表达的作用

N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA受体）是由NRI和NR2（NR2A～NR2D）亚单位构成的功能性异聚体，其中NR2参与NMDA受体的组成并修饰其功能。许多研究表明，NMDA受体介导的Glu神经兴奋毒性作用在缺血性脑损伤的众多环节中起着关键作用。本实验主要研究三七总皂苷对脑出血大鼠前脑病灶周围NR2A、NR2B表达的作用。     

关于NMDA受体亚型介导的兴奋性毒性与神经保护剂的研究

兴奋性毒性涉及多种神经病理过程，理解这一涉及细胞死亡的途径对于许多疾病的临床治疗具有关键性作用。早期研究显示拮抗N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体具有神经保护作用，使得该受体已成为兴奋性毒性研究的重点。运用分子生物学方法发现NMDA受体是一个由多种不同亚基组成的杂合体，多种新的潜在治疗靶点已被揭示，并且发展了几个模型用于研究NMDA受体介导的细胞死亡。本文讨论了这些模型以及NMDA受体亚型与兴奋性毒性之间关系的新认识。     

钙成像研究左旋千金藤啶碱（SPD），氟哌啶醇（HAL），氯氮平（CLO）对NMDA受体两种亚型（NR1a／NR2A，NR1a／NR2B）作用

目的：已有研究表明精神分裂症与脑内NMDA受体功能有关。经典安定剂HAL和非经典安定剂CLO均能抑制NMDA受体电流。初步临床研究表明SPD有抗精神分裂症的作用，并且具有非经典安定剂的特性。本实验旨在运用钙成像技术研究SPD是否也与HAL，CLO作用相同，能抑制NMDA受体介导的电流。方法：在HEK293     

NMDA和非NMDA受体参与介导猫脊髓内脏伤害性信息传递(英文)

目的:研究NMDA(N-methyl-D-aspartic acid)和非NMDA受体在介导脊髓内脏痛传入中的作用,方法:气球膨胀(3-15 kPa,20 s)麻醉猫结-直肠诱发脊髓背角痛敏神经元发放,结果:1)扩张结-直肠引起神经元发放增加的为兴奋性型:17个SLA型(短潜伏期突然增加);11个SLS型(短潜伏期渐增);9个LL型(长潜伏期),15个神经元属于抑制性的Inh型,2)67.6％,78.4％和59.5％的膨胀肠诱发兴奋的神经元,分别被微电泳NMDA、使君子酸(QA)和海人藻酸(KA)激活;60％,86.7％和53.3％的Inh神经元也分别被3个酸激活.3)微电泳NMDA受体拮抗剂d,l-2-amino-5-phosphonovalemte(APV)和非NMDA受体拮抗剂6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione(DNQX),分别使兴奋性反应减少35％±10％和65％±14％,DNQX明显强于APV(P<0.05).DNQX使3/7个Inh神经元抑制翻转30％-50％,而APV无效,结论:NMDA和非NMDA受体均参与介导脊髓内脏伤害性信息传递,而非NMDA受体的作用更强。 (责任编辑 李颖)     

趋化因子MCP-1对大鼠海马区NMDA受体介导的兴奋性突触后电流的影响

目的研究趋化因子MCP-1对大鼠海马CA1区NMDA受体介导的兴奋性突触后电流的影响。方法采用全细胞膜片钳技术,记录2.3 nmol·L~(-1)MCP-1对大鼠海马脑片CA1区NMDA受体尤其是其重要受体亚型NR2BR介导的兴奋性突触后电流的影响,观察MCP-1是否对海马CA1区神经元有易化兴奋性作用;应用微管相关蛋白-2(MAP-2)抗体染色的方法,观察海马CA1区神经元轴突结构的完整性,研究在NMDAR、AMPAR、CCR2受体拮抗剂分别存在的情况下,MCP-1引发海马脑片神经元结构损害的差异,观察上述各种拮抗剂是否对MCP-1导致的神经细胞结构损害有保护作用。结果灌流液内加入MCP-1能明显增加EPSCs、EPSCAMPAR、EPSCNMDAR电流幅度(P<0.05),MCP-1能增加EPSCNR2BR的电流幅度,冲洗掉MCP-1后上述电流可恢复到接近给药前基础值,说明MCP-1对EPSCNR2BR的易化和促进作用是可逆的。在海马脑片上所做的MAP-2免疫组化染色的实验结果显示MCP-1对神经元轴突结构有损害作用,该作用可被NMDA和AMPA受体拮抗剂或CCR2受体拮抗剂逆转。结论 MCP-1对大脑海马CA1区NMDA受体,尤其是NR2B受体介导的突触后神经元的兴奋性有明显易化作用,神经元过度兴奋引发兴奋性神经毒性而导致神经损伤。NMDA和AMPA受体拮抗剂或CCR2受体拮抗剂对MCP-1诱导的神经元轴突结构损伤起到明显保护作用,这些拮抗剂的神经保护效应可为寻找神经退行性疾病的潜在治疗方法提供非常有价值的线索。     

NMDA受体的作用位点研究

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员,是神经系统发育以及神经毒性的核心。NMDA受体通道大分子上存在着许多独立的结合位点。(1)谷氨酸(Glu)作用位点:Glu作为NMDA受体经典的激动剂,高浓度Glu的作用于NMDA受体识别部位,使细胞膜去极化,离子通道开放;低浓度的Glu则不能使NMDA门控的离子通道打开,需要甘氨酸(Gly)的参与。(2) Gly作用位点:Gly受体和NMDR有相同的分布,并对NMDA受体激活有增强作用。Gly能增加Glu与NMDA识别位点的亲和力,使通道开放频率增加4～6倍。研究表明NMDA受体被Glu激活前,需要Gly的结合,Gly起着NMDA受体协同激动剂的作用。(3)Mg2+作用位点:Mg2+是兴奋性氨基酸受体NMDA非竞争性阻断剂和Ca2+拮抗剂。NMDA受体通道的开放受配体和膜电位的双重控制。在静息态的膜蛋白条件下,Mg2+等镶嵌在通道深部,阻挡胞内外离子交换,这时即使Glu和Gly结合到NMDA受体,Mg2+也会阻断离子的流出。细胞去极化时Mg2+被电场力移开,离子得以流动,Mg2+的抑制作用逐渐减小并消失,故Mg2+是调节NMDA受体的重要位点。(4) Zn2+作用位点:Zn2+可以非竞争性地拮抗NMDA受体的反应。升高Gly的浓度不能翻转Zn2+的抑制作用,表明Zn2+有单独的结合位点。Zn2+对NMDA受体的抑制作用需要两个结合位点参与,其一是高亲和力、非电压依赖性结合位点,其二是低亲和力呈电压依赖性的结合位点。(5)多胺作用位点:多胺对NMDA的电流有多重影响。多胺的增强效应可分为:非Gly依赖性刺激作用(饱和Glu和Gly会引起全细胞电流增加);Gly依赖性刺激作用(在Gly浓度亚饱和的情况下,精胺能增加NMDA受体与Gly的亲和力,对NMDA电流有刺激效应)。多胺的抑制效应也可分为电压依赖性通道抑制作用,以及Glu受体亲和力降低作用。其中,Gly是Glu为开放受体通道所必需的,多胺对通道开放起正性调节作用,而Zn2+和Mg2+则起负性调节作用。此外,这些位点之间还存在着复杂的交互作用,NMDA受体通道是由复杂多样的因子所调节的。NMDA受体是学习记忆相关神经网络中一个相对中心的关键位点,中枢系统中广泛参与学习记忆、突触可塑性、缺血性脑损伤及神经退行性疾病等多种生理病理过程。本文以NMDA受体的作用位点为切入点,阐明NMDA受体的调节作用,以期为神经系统相关疾病的研究提供理论指导。     

脑缺血后IκB激酶的自身磷酸化及活性调节(英文)

目的:观察脑缺血后IκB激酶的自身磷酸化及活性变化的调节机制。方法:采用IKKα/B抗体进行免疫印迹和免疫沉淀 分析,测定IKK蛋白表达,体外激酶活性分析测定IKK的自身磷酸化及活性。结果:IKK蛋白的表达在脑缺血不同时间以及脑缺血复灌不同时间都没有明显的变化;IKK的活性在缺血30分钟时达到最高;NMDA受体拮抗剂ketamine、非NMDA受体拮抗剂DNQX和NF-κB抑制剂PDTC均能抑制IKK的自身磷酸化及活性。结论:NMDA受体和非NMDA受体介导了脑缺血后IKK的自身磷酸化及活性调控,从而介导其下游因子NF-κB的蛋白表达及活性变化,参与脑缺血的损伤调控。     

激活视网膜水平细胞NMDA受体抑制内向整流钾通道活动

目的探讨视网膜水平细胞上激活NMDA受体对其内向整流钾通道的调控作用。方法采用酶解分离的视网膜水平细胞进行膜片钳全细胞记录,在给药激活NMDA受体前后,分别记录内向整流钾通道的电流大小;另外在无钙及螯合胞内钙条件下,观察NMDA受体对内向整流钾通道的作用。结果激活NMDA受体后,内向整流钾通道电流减小,灌流洗脱后电流恢复;在无钙和螯合胞内钙的条件下,激活NMDA受体不能改变内向整流钾通道活动。结论激活视网膜水平细胞NMDA受体可以通过胞内钙信号抑制内向整流钾通道电流。     

巴氯芬对大鼠背根神经节神经元NMDA激活电流的抑制作用(英文)

目的:探索巴氯芬对大鼠初级感觉神经元膜NMDA激活电流的调制作用。方法:全细胞膜片箝技术在新鲜分离的背根神经节(DRG)细胞上进行实验。结果:DRG细胞外加巴氯芬(1-100μmol·L~(-1))未记录到可检测的膜电流改变,但预加巴氯芬对NMDA激活电流则有明显的抑制作用,巴氯芬100μmol·L~(-1)对NMDA(100 μmol·L~(-1))激活电流的抑制可达52％±14％(n=11,P<0.01),此抑制作用被GABA_B受体的拮抗剂沙氯芬(100 μmol·L~(-1))所取消,结论:初级感觉神经元膜上GABA_B受体的激活对NMDA受体介导的膜电流具有抑制作用。     

异氟烷催眠、镇痛作用与NMDA受体甘氨酸位点的关系

目的分析异氟烷催眠、镇痛作用与NMDA受体甘氨酸位点的关系。方法建立小鼠异氟烷注射催眠、镇痛模型后,在小鼠催醒、甩尾、福尔马林实验中,观察侧脑室或鞘内注射NMDA受体甘氨酸位点的激动剂D-丝氨酸(D-Serine,D-Ser)后小鼠睡眠时间、甩尾潜伏期或累计舔足时间的变化;用免疫组化方法观察异氟烷及鞘内用药对福尔马林小鼠脊髓Fos蛋白表达的影响。结果侧脑室注射D-Ser对异氟烷的催眠时间无影响(P>0.05)。鞘内注射D-Ser(0.025、0.05、0.1ng)可拮抗甩尾实验、福尔马林实验Ⅰ相中异氟烷的镇痛作用(P<0.05,P<0.01),而对福尔马林实验Ⅱ相异氟烷的镇痛作用无影响(P>0.05)。鞘内注射D-Ser0.05ng可拮抗异氟烷对福尔马林小鼠脊髓Fos蛋白表达的抑制作用(P<0.01)。结论异氟烷催眠作用与脑内NMDA受体甘氨酸位点关系不大;脊髓NMDA受体甘氨酸位点介导异氟烷对热、化学刺激的镇痛作用,而与异氟烷对慢性炎性疼痛的镇痛作用无明显关系。     

阿片依赖病理过程中NMDA受体与阿片受体的相互作用及分子机制

阿片依赖的病理生理学基础与机体长期接触阿片类物质后产生的代偿性适应相关。近年来研究发现 ,NMDA受体拮抗剂、抗体和反义核酸能抑制阿片躯体和精神依赖。该文从神经生化和分子生物学角度 ,综述了NMDA受体作用系统与阿片受体作用系统的相互作用以及NMDA受体参与阿片依赖的分子机制 ,并评价了NMDA受体拮抗剂及其他相关物质治疗阿片依赖的应用前景     

NMDA受体数量在吗啡增敏、耐受和依赖形成过程中的重要性

阿片受体激动剂可使阿片受体下调,而其拮抗剂则可使阿片受体上调,此上调与阿片药物作用增敏有关,因此阿片受体拮抗剂可用于防治阿片类药物所致耐受。近年来还发现NMDA受体拮抗剂可减轻或逆转耐受及依赖程度;相反,预先用NMDA受体拮抗剂则可加重耐受,表明NMDA受体在阿片类药物耐受形成过程中有作用。本文旨在研究纳曲酮和NMDA受体拮抗剂地佐环平(dizocilpine,MK801)在吗啡所致耐受和依赖过程中的作用以及对脑NMDA受体动力学(Kd,Bmax)的影响。方法　将大鼠随机分为6组:盐水-盐水组、盐水-吗啡组、纳曲酮-盐水组、纳曲酮-吗啡组、地佐…     

气体信号分子H2S对大鼠记忆行为的影响及机制

目的硫化氢(H2S)是一种内源性气体信号分子,在生物体内发挥着广泛的生物学效应。中枢神经系统的H2S作为一个突触调节分子,具有神经保护作用。有研究发现,额颞叶退变性疾病和阿尔茨海默病患者可出现杏仁核依赖的情感记忆异常。神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病等)患者或动物大脑H2S含量出现异常。但目前对于H2S与学习记忆和情感记忆的关系尚未有相关的报道。本实验研究气体信号分子H2S在大鼠海马区和杏仁核区介导的记忆行为中的作用及机制。方法条件性恐惧记忆和新事物认知实验观察大鼠的记忆行为;脑片膜片钳和场电位技术记录NMDA受体介导的电流及LTP;Western blotting实验研究突触可塑性相关蛋白的表达水平。结果条件性和线索性恐惧学习训练均可明显增加大鼠海马区H2S的含量。H2S合成酶抑制剂可损伤海马依赖的情景性恐惧记忆,和杏仁核依赖的线索性恐惧记忆。外源性补充H2S可剂量依赖性的增强大鼠的记忆行为。同样,外源性给予H2S也可明显增强杏仁核依赖的条件性味觉厌恶记忆,以及海马依赖的新物体认知功能。电生理实验发现,H2S选择性增强海马区含NR2A亚基的NMDA受体介导的电流和NMDA受体依赖的海马LTP;且NR2A特异性阻断剂可取消H2S对LTP和认知功能的增强作用。但选择性增强丘脑-杏仁核通路含NR2B亚基的NMDA受体所介导的电流及NMDA受体依赖性LTP。H2S增强学习记忆的作用与PKA,PKC,CaMKⅡ和CREB等信号通路激活有关。结论作为一种内源性气体信号分子,H2S在海马和杏仁核依赖的记忆行为中扮演着重要角色,为将H2S释放药物开发成为治疗情感障碍性疾病的药物提供新思路。     

选择性NMDA受体NR2B亚单位拮抗剂与神经元保护作用

多种神经系统疾病与谷氨酸过度兴奋NMDA受体有关。广谱的NMDA受体拮抗剂能影响所有NMDA受体而产生不良反应，限制了其临床运用。NMDA受体NR2B亚单位在神经系统疾病中起着重要的作用，艾芬地尔等化合物能够选择性地作用于NMDA受体NR2B亚单位，将有可能发展成为临床上安全、有效的神经元保护剂。     

NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂对阿片药理作用的影响

甘氨酸是激活NMDA受体的“辅助激动剂”。阻断NMDA受体甘氨酸位点可能产生神经元保护作用。近年研究发现,甘氨酸位点拮抗剂具有调节阿片功能等多种药理作用,对脑卒中、痴呆、慢性疼痛和阿片成瘾有一定的治疗和改善作用。     

喹喔啉二酮类——一种非甲基门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂

近年来,对兴奋性氨基酸(EAAs)作用的受体机制的研究十分活跃。EAA受体根据电生理研究分为三个亚型,即N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体、使君子酸(QA)受体及海人藻氨酸(KA)受体。本文重点介绍非甲基门冬氨酸(NMDA)受体研究的新进展。