芳香酶抑制剂——来曲唑促排卵作用的研究进展

随着人工助孕技术的广泛应用,促排卵治疗也成为是辅助生殖技术中首要而关键的一步。然而临床上常用的促排卵药物克罗米酚及促性腺激素类药物(主要FSH)等引起一些副作用,致使临床妊娠率一直徘徊不前,新的促排卵药物的诞生已成为必然。现许多学者发现治疗雌激素依赖性疾病的芳香酶抑制剂-来曲唑(LE)用于促排卵后,无类似克罗米酚的抗雌激素作用,促排卵效果好,对宫颈黏液、子宫内膜、性激素水平等影响小,发生流产、卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠的危险低,同时可提高卵巢反应不良患者对促排卵药物的敏感性,减少联合使用的促性腺激素类药物的剂量,降低患者的治疗费用。因此LE可能成为新一代一线促排卵药物。     

来曲唑联合促性腺激素超促排卵用于PCOS患者行IVF-ET的临床研究

目的:研究来曲唑(LE)在多囊卵巢综合征(PCOS)患者超促排卵行IVF-ET中的应用。方法:90例PCOS患者随机分成LE组(n=49)和GnRHa长方案组(对照组,n=41),比较组间的促排卵天数、促性腺激素(Gn)使用剂量、获卵数、受精率、卵裂率、优质胚胎率、种植率和临床妊娠率以及卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率。结果:LE组与对照组的Gn剂量分别为18.0±6.6支和29.3±9.5支,促排卵天数分别为7.8±1.3 d和10.0±1.2 d,获卵数分别为7.9±4.1个和19.8±7.2个,MⅡ卵率分别为74.5%和82.9%,启动周期中-重度OHSS发生率4.1%(2/49)vs 29.3%(12/41),差异均具有统计学意义(P<0.05),而组间的种植率和临床妊娠率(33.3%vs27.5%和51.1%vs 48.5%)差异无统计学意义(P>0.05)。结论:LE用于PCOS超促排卵行IVF-ET与传统的GnRHa长方案相比,在不影响临床妊娠率的前提下,可以有效减少促排卵时间和Gn使用剂量,降低OHSS发生风险,具有极大的临床应用前景。     

来曲唑应用于冻融胚胎移植内膜准备的研究

目的:探索来曲唑(LE)联合hMG促排卵方案应用于冻融胚胎移植(FET)内膜准备的临床效果与预后因素。方法:月经第3日起口服LE连续3～5d,第10日起超声监测,若优势卵泡<14mm,则注射hMG150IU,隔日诱发排卵后92～152h解冻第3～5日胚胎。结果:共纳入119名患者,完成124个FET周期,临床妊娠率为42.7%(53/124),种植率为22.5%(70/311)。妊娠组的年龄显著小于非妊娠组(P<0.05);黄体支持组临床妊娠率为50.6%(45/89),显著高于无黄体支持组的22.9%(8/35)(P<0.01)。结论:在选择性的患者群体中,FET周期中用LE联合hMG准备内膜方法简单可行,年龄、是否采用黄体支持是影响预后的重要因素。     

不同时间使用来曲唑对Ⅱ型排卵障碍患者促排卵效果的研究

目的 探讨Ⅱ型排卵障碍患者不同时间开始服用来曲唑的促排卵治疗效果。方法 选择60例Ⅱ型排卵障碍患者,根据随机数字表法分为对照组与研究组,每组30例。研究组和对照组患者分别于月经第3天和第5天给予来曲唑。统计分析两组患者人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日激素水平变化及内膜厚度、促排卵效果、妊娠情况、排卵时间。结果 治疗后,两组HCG注射日促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;HCG注射日及排卵日内膜厚度比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。虽然研究组排卵率低于对照组,但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。研究组排卵时间早于对照组,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组妊娠成功率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 Ⅱ型排卵障碍患者在月经第3天或第5天开始服用来曲唑,对体内生殖激素、内膜厚度的影响相似,其排卵率和妊娠率均无明显差别;但月经第3天开始服用来曲唑,其排卵时间早于月经第5天开始,值得临床推广与应用。     

来曲唑联合促卵泡素在PCOS患者IVF-ET中的应用及效价分析

目的:探讨来曲唑(LE)联合FSH在多囊卵巢综合征(PCOS)患者IVF-ET或ICSI中的应用及效价分析。方法:回顾性分析接受IVF-ET/ICSI治疗的170名PCOS不孕患者,分为LE组(LE-FSH组,n=59)与对照组(GnRHa-FSH组,n=111)。比较组间促排卵、妊娠结局、每周期治疗费用及药物效价比。结果:LE组和对照组FSH用药天数分别为6.3±1.9 d vs 13.0±2.3、用药量为615.6±284.6 IU vs l 504.9±424.9 IU,组间比较有显著性差异(P<0.01);hCG注射日E2值分别为1 965.3±1119.7 pmol/L vs 12 660.2±7 254.2 pmol/L,获卵数分别为6.5±3.3 vs16.6±7.9,组间比较均有显著性差异(P<0.01);受精率、胚胎种植率分别为66.1%vs71.6%,25.58%vs 23.63%,临床妊娠率为49.12%vs 34.48%,组间比较无显著性差异(P>0.05);中-重度OHSS发生率分别为O%和6.89%,组间比较差异有显著性(P<0.01)。LE组每刺激周期药费(2 877±1 240元)及每妊娠周期药费(3 014±1581元)显著低于对照组(6 561±1 852元、8774±1970元)(P<0.01),治疗效价比分别为5 959元vs 30 067元。结论:LE联合促卵泡素可有效运用于PCOS患者的IVF-ET中,较传统的GnRHa-FSH促排卵相比,无OHSS的发生、费用低、效价比高,且不影响妊娠率和种植率。     

不同剂量来曲唑预防早发型卵巢过度刺激综合征的临床研究

目的:探讨卵巢过度刺激综合征(OHSS)高危患者在取卵后应用不同剂量来曲唑(LE)预防早发型OHSS发生的效果。方法:88例患者随机分为4组,A~C组为LE组,取卵即日起每日添加LE,LE剂量分别为A组(n=21)2.5 mg/d,B组(n=23)5.0 mg/d,C组(n=20)7.5 mg/d,D组为对照组(n=24)。测患者黄体期内分泌、血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平及中重度OHSS发生率。结果:h CG注射后第5日始血清E_2水平随时间变化呈降低趋势,随着LE剂量增加,E_2水平降低速度明显加快,组间差异有统计学意义(P0.05)。血清LH水平在注射h CG后第8日、第10日随着LE剂量的增加而逐渐上升,P水平却逐渐降低,组间差异显著(P0.05)。血清VEGF水平从h CG注射后5日始,D组呈上升趋势,而其它三组呈下降趋势,随着LE剂量的增加,血中VEGF水平越低,各组之间两两比较,差异均具有统计学意义(P0.001)。C组中重度OHSS发生率低于D组。结论:不同剂量的LE均能一定程度降低血清E_2及VEGF水平,当剂量增至7.5 mg/d时,OHSS发生率最低。     

来曲唑的促排卵及胚胎毒性的研究进展

<正>芳香化酶是体内雌激素合成的关键酶,来曲唑(letrozole,LE)是第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs),能够特异性阻断雌激素的合成,降低机体雌激素水平,解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制,在卵泡早期短期使用有促排卵的作用。由于其强效且副作用小,在临床上试用于不孕症妇女的促排     

两种剂量来曲唑与克罗米芬对多囊卵巢综合征患者子宫卵巢血流动力学的影响

目的:探讨2种剂量来曲唑(LE)与克罗米芬(CC)对多囊卵巢综合征(PCOS)患者子宫卵巢血流动力学的影响。方法:2种剂量LE与CC治疗90例PCOS不孕症患者,随机分CC组(A组,n=32,50 mg/d)、低剂量LE组(B组,n=30,2.5 mg/d)和高剂量LE组(C组,n=28,5.0 mg/d)。同时以28例正常育龄妇女作为对照组(D组)。经阴道超声监测子宫卵巢血流的参数,比较排卵率、妊娠率。结果:①LE的2个剂量组子宫卵巢血流均出现类似正常育龄妇女的周期性血流变化;②C组方案治疗PCOS有较高的排卵率和妊娠率。结论:来曲唑改善了PCOS患者的子宫卵巢血流供应,5.0 mg可能有更好的促排卵效果。     

克罗米芬与来曲唑临床促排卵应用的研究进展

克罗米芬是第一个用于临床的促排卵药物,具有里程碑式的意义,但由于一些副作用限制了其应用。人们尝试采用芳香化酶抑制剂来曲唑进行促排卵,目前已形成了较成熟的促排卵经验。本文将从两者的促排卵作用机制、特点和用药方案等方面进行综述。     

来曲唑对SD大鼠促排卵及致畸作用的研究

目的:评价来曲唑对SD大鼠促排卵作用及其对胎鼠可能的致畸影响。方法:58只清洁级SD雌性大鼠随机分为空白对照组、溶剂(CMC)对照组及来曲唑不同剂量组(0.26mg/kg、0.52mg/kg、0.78mg/kg),分别于动情前期灌胃相应试剂,次晚合笼,阴栓及阴道涂片阳性者为孕0d,观察孕鼠的摄食饮水等一般情况,定期测体质量,于孕20d剖腹取胎仔,记录黄体数、着床腺数、吸收胎数、活胎数、死胎数、胎鼠体质量、身长、尾长等参数;每孕鼠取一半存活胎鼠进行内脏形态学检查,另一半做骨骼形态学检查。结果:CMC对试验结果无影响。来曲唑各试验组均对大鼠有促排卵作用,但可引起部分孕鼠流产,其活胎数、着床腺数低于对照组;胎鼠的植入前和植入后死亡率均高于对照组;来曲唑0.26mg/kg、0.52mg/kg对胎鼠无致畸作用,来曲唑0.78mg/kg组胎鼠内脏畸形率高于对照组。结论:来曲唑可促进大鼠的卵泡发育,但增加胎鼠的植入前和植入后死亡率;在≥0.78mg/kg剂量时,可能增加胎鼠的内脏畸形率。     

Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS

Purpose  

This study aimed to explore the incidence of empty follicle syndrome (EFS) in oocyte donors who had final oocyte maturation triggered with GnRHa and to compare the incidence of EFS in this group of patients with IVF patients who had final oocyte maturation with hCG.     

控制性超排卵注射hCG后血清β-hCG水平与体质量指数的关系

目的:探讨IVF-ET周期中控制性超排卵后应用外源性hCG后血β-hCG水平是否受体质量指数(body mass index,BMI)影响。方法:回顾性分析注射hCG剂量均为10000IU的288个IVF-ET周期,分析12h后血β-hCG值与BMI的关系。结果:以血β-hCG水平分成3组,各年龄、不孕年限等均无统计学差异。随血β-hCG水平升高,BMI呈下降趋势。血β-hCG低水平组(<289.6mIU/ml)BMI最高,高水平组(>482.7mIU/ml)最低,其中低水平组与中水平组(289.6～482.7mIU/ml)间有统计学差异(P<0.05)。结论:hCG对卵子成熟很关键,注射hCG后血β-hCG水平受BMI影响。     

减少GnRHa剂量对长方案促排卵卵巢反应性的影响

目的:探讨减少GnRHa剂量对长方案促排卵的卵巢反应性影响。方法:对37例采用长方案进行促排卵且第一周期未妊娠或流产的患者进行自身对照研究,第一个周期GnRHa用量为0.05mg/d,第二个周期GnRHa用量为0.03mg/d。结果:Gn使用天数、Gn用量、受精率第一、第二促排卵周期间无显著性差异(P>0.05)。获卵数、可移植胚胎数第二周期组较第一周期组显著增加(P<0.05)。结论:本研究认为在长方案促排卵过程中减少GnRHa的剂量可以增加获卵数,改善卵巢反应性,增加IVF妊娠率。     

GnRHa妈富隆双降调节方案在IVF/ICSI中的临床观察

目的:探讨妈富隆+GnRHa双降调节对试管婴儿助孕患者临床结局的影响。方法:回顾性分析179例行IVF/ICSI助孕的患者,随机分成A组:82例,监测排卵后1周应用达菲林1.0 mg降调节,B组:97例,月经第5日口服妈富隆,qd,连用21 d,服药第17日应用达菲林1.0 mg降调节,观察A、B组患者降调节结果、Gn用量、Gn用药时间、获卵数、受精率、卵裂率、临床妊娠率、流产率、OHSS发生率及功能性卵巢囊肿情况。结果:A、B组患者Gn日及hCG注射日LH、E2及P水平无统计学意义;Gn用量、用药天数、获卵数、受精率、卵裂率、临床妊娠率、流产率、OHSS发生率也无统计学意义。但B组患者功能性卵巢囊肿形成率明显低于A组,有统计学意义(P<0.05)。结论:IVF-ET中妈富隆双降调节,避免了多次卵泡监测,适合家不在本地的患者,同时避免了卵泡囊肿的发生,也避免了早期妊娠胚胎暴露在GnRHa中。     

体内外孕激素和GnRHa对子宫内膜异位症患者在位内膜血管内皮生长因子表达影响的差异

目的探讨孕激素和促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）对内异症患者在位内膜VEGFs表达的影响。方法子宫内膜细胞体外培养并行药物刺激，体内研究采集放置曼月乐，口服MPA或注射GnRHa后的患者内膜，以半定量RT-PCR方法检测内膜组织中VEGFs mRNA的表达。结果体外研究显示，孕酮和Gn-RHa均抑制内膜VEGFs mRNA的表达，病例组下降的幅度小于对照组。放置曼月乐和注射GnRHa均使在位内膜VEGFs mRNA表达明显升高，口服MPA组的VEGFs升高未达显著性差异。VEGFs mRNA的表达与MMP-9mRNA呈正相关。结论孕激素和GnRHa体内用药对内异症患者在位内膜VEGFs表达的影响不能用体外干预的效应简单推论。VEGFs升高不一定引发突破性出血。     

促性腺激素释放激素激动剂对子宫肌瘤细胞凋亡调控基因Bcl-2/Bax mRNA表达的影响

目的　了解促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa)对子宫肌瘤细胞内凋亡调控基因Bcl- 2 /BaxmR NA表达的影响。方法　应用逆转录聚合酶链反应 (RT -PCR)法测定 12例经GnRHa治疗的子宫肌瘤内Bcl-2 /BaxmRNA水平 ,并以 2 1例未用药子宫肌瘤作对照。结果　GnRHa治疗者子宫肌瘤内Bcl- 2 /BaxmRNA比值较对照组显著下降 (P <0 0 1)。结论　子宫肌瘤内Bcl - 2 /BaxmRNA比值的下降继而诱导细胞凋亡可能是GnRHa治疗子宫肌瘤的分子机制之一。     

体外加入hCG不能改善人卵子体外成熟及发育潜能

目的:研究体外培养过程中hCG对人未成熟卵子体外成熟和发育潜能的影响。方法:62例PCOS不孕患者进行了89个未成熟卵子体外成熟培养(IVM)周期,根据体外成熟培养液中有无hCG,将其分为A组(29个周期)采用常规IVM培养液培养;B组(30个周期)先在去除hCG的常规IVM培养液中培养10h,然后改在常规IVM培养液中培养;C组(30个周期)在去除hCG的常规IVM培养液中培养。所有卵子体外培养24-48h,成熟后卵子分批行单精子注射授精(ICSI),培养2-3d后进行胚胎移植。结果:A、B、C组32h、48h卵子体外成熟率分别为46.02%,69.25%;43.72%,64.51%;51.87%,67.51%;组间无显著差异。受精率、卵裂率、临床妊娠率及种植率各组间也均无显著差异(P>0.05)。结论:对于PCOS患者,有无hCG对卵子体外成熟、胚胎发育及临床结局均没有显著影响。     

Endogenous LH Surge Versus hCG as Ovulation Trigger After Low-Dose Highly Purified FSH in IUI: A Comparison of 761 Cycles

Purpose: The results obtained with a protocol consisting of ovarian stimulation with low doses of highly purified FSH (FSH HP), administration of a GnRH analogue to induce an endogenous surge of gonadotropins, and IUI were evaluated. These results were compared with those seen with similar FSH stimulation and hCG administration followed by IUI. Methods: Three hundred sixty-four patients scheduled for IUI, after inclusion in a total of 345 FSH HP/GnRH-stimulated cycles and 416 FSH HP/HCG-stimulated cycles, were studied. The stimulation protocol consisted of daily subcutaneous injection of 75 IU of FSH HP from day 3 or 5 of the cycle, depending on the duration of the spontaneous cycle. hCG was administered on days 0, +2, and +5 to support the luteal phase. Monitoring was conducted using circulating estradiol levels and vaginal ultrasonography. Administration of two s.c. doses of leuprolide acetate (LA) or 7500 IU of i.m. hCG when at least one 18-mm-diameter follicle was seen and estradiol levels reached 120 pg/ml per follicle with a diameter 16 mm. Intrauterine insemination was with semen capacitated by swim-up, thawed at room temperature if previously frozen. Results: The ovulation rate was 99.28 after hCG and 99.23 with LA. No significant differences were seen between the estradiol and progesterone levels of both groups or in the estradiol/progesterone ratio. The duration of the luteal phase was similar in both groups. Pregnancy rates per cycle were 17.31% (hCG) and 27.25% (LA), respectively (P = 0.0007), and abortion rates 22.22% (hCG) and 24.47% (LA), respectively. No cases of ovarian hyperstimulation were seen. Conclusions: After FSH HP administration according to a low-dose protocol, the use of LA to trigger a gonadotropin surge as a means of inducing ovulation in FSH-stimulated women could be a good alternative to improve the results and prevent ovarian hyperstimulation in IUI cycles.     

控制性超促排卵中人绒毛膜促性腺激素最佳扳机时间的探讨

本文综合分析了hCG注射日LH、E2、P、E2/P水平,及hCG注射日卵泡大小、每卵泡血清E2水平等各因素与hCG注射时机的相互关系,并指出hCG扳机时机需在卵泡大小达到一定程度,大卵泡达到一定比例,每卵泡E2水平达到200~350 pg/ml之间时,兼顾各激素水平及内膜情况进行综合考虑。     

促性腺激素释放激素类似物治疗子宫内膜异位症是否需要个体化

目的:探讨子宫内膜异位症(EMs)手术后补充治疗和预防复发用药的个体化治疗问题。方法:回顾性分析腹腔镜手术后的EMs患者应用GnRHa引起的不良反应、随访月经恢复时间、恢复月经后痛经改善等情况。结果:共收集病例资料80例,应用GnRHa3-6个月。80例中30例因不良反应反向添加雌、孕激素类药物,不良反应主要表现为阴道出血(52例,65.0%)、潮热(62例,77.5%)、出汗(60例,75.0%)、阴道干燥(42例,52.5%)、性欲下降(32例,40.0%)、情绪改变(17例,21.2%)、骨痛(16例,20%)、乏力(7例,8.7%)、停用GnRHa 1-3个月后月经恢复;月经恢复后痛经缓解率为73.6%(35/59)。结论:①因应用GnRHa引起的雌激素低落导致的不良反应存在明显的个体差异,常规反向添加剂量并不能缓解所有患者的症状。②不良反应发生情况与疗效相关,建议对患者进行个体化治疗,对于阴道出血持续时间长者建议增加GnRHa剂量,对于不良反应显著者可在第2个月时减低GnRHa剂量。