给药系统进展概述(下)

目前药物治疗全身性疾病是通过各种途径给药,达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用,这种治疗方法最大的缺陷是缺乏选择性。如某些疾病只局限于某个部位或器官,则到达的药物仅一小部分,大部分药物未发挥作用,某些强烈的药物往往在起治疗作用的同时产生毒副作用,严重地影响药物的治疗价值。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性研究

根据三唑类抗真菌药物作用靶酶－羊毛甾醇14α－去甲基化酶的三维晶体结构和药物与酶活性的位点的对接结果，设计合成了11个1－（1H－1，2，4－三唑－1－基）－2（2，4－二氟苯基）－3－（N－甲基－N－取代苄基氨基）－2－丙醇化合物，11个目标化合物均系首次报道，体外抗真菌活性试验结果表明，所有目标化合物对七种致病真菌都有不同程度的抗真菌活性，而且都比氟康唑的体外抗真菌活性好，化合物11的抗菌谱最广，抗真菌活性最高，对新型隐球菌，白色念珠菌，羊毛状小孢子菌和红色毛癣菌的抗菌活性比酮康唑高，有进一步开发的价值。化合物3，4，10也表现出较高的抗真菌活性。     

N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-N'-取代苄基哌嗪类化合物的合成与生物活性研究

目的合成了N-3-[(2-呋喃基)丙烯酰基]-N'-取代基哌嗪类化合物,并对其进行生物活性的初步测试。方法以呋喃丙烯酸为原料,与不同的取代苄基哌嗪反应,得到一系列哌嗪类化合物;通过MTT法,测定目标化合物对血清诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的化合物,所有化合物的结构均经IR、~1H-NMR、EA和MS确证;活性测试结果表明,化合物5d、5e、5f、5g、5h、5i具有一定的血管平滑肌细胞增殖抑制活性。     

O-(1-芳硒基-3-铵基)异丙基-O-2-(N3-替加氟)乙基硫代磷酯的合成与活性

目的合成O-(1-芳硒基-3-铵基)异丙基-O-2-(N3-替加氟)乙基硫代磷酯,并测定其活性。方法六乙基亚磷酰三胺依次与羟乙基替加氟、1-芳硒基甘油及硫反应,得到环甘油硫代磷替加氟缀合物,分别通过三乙胺及三甲胺对其进行亲核开环,得到目标产物。结果与结论得到12个新化合物,其结构经过1H-NMR、31P-NMR及元素分析确证。目标化合物对膀胱癌细胞PGA1、胃癌细胞BGC-823有一定的抑制作用。     

β-榄香烯抗癌活性及其新型给药系统的研究进展

β-榄香烯可以增强临床多种抗癌药物对肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌和妇科肿瘤等多种恶性肿瘤的疗效,降低放化疗的毒副作用;临床上主要用于治疗介入、腔内化疗及癌性胸腹水的治疗。由于β-榄香烯的非水溶性、稳定性差、生物利用度低等缺点,使其在临床应用上受到很大的限制。然而随着新辅料、新技术的发展,β-榄香烯传递系统的发展也取得了显著的进步,越来越多的β-榄香烯制剂,可望满足临床治疗中的各种需要。本文对β-榄香烯抗癌活性和新型给药系统如脂质体、微乳、微囊等研究进行综述,为今后β-榄香烯的深入研究提供参考。     

IL-6/gp130在类风湿性关节炎疾病中的作用：从机制到临床转化进展

白细胞介素-6（IL-6）参与慢性炎症的发生、自身抗体的产生以及血管通透性改变等过程,是类风湿性关节炎发作期间最高表达的炎性介质之一,成为药物治疗的靶点。不同来源的白细胞介素-6可以通过与白细胞介素-6Rα和gp130结合,经经典信号转导或转移信号转导或聚类信号转导模式,介导JAK-STAT、ERK-MAPK和PI3K-AKT 3种途径的细胞内信号转导,引起炎症发生。针对白细胞介素-6/gp130的靶向药物逐步被开发,但是仍然存在着诸多不良反应和副作用,靶向给药途径或局部给药途径治疗类风湿性关节炎被看好。本文总结了以白细胞介素-6及其受体为靶标的类风湿性关节炎治疗药物研发与使用情况,讨论了新型给药系统在类风湿性关节炎治疗研究中的优势,期望能为治疗类风湿性关节炎药物的研发提供新的思路。     

2-(N-二甲胺基甲基)-5-(E)-戊亚基环戊酮盐类的合成及体外抗癌活性

设计合成了８个未见报道的２（Ｎ二甲胺基甲基）５（Ｅ）戊亚基环戊酮盐类化合物，经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析证实化学结构．对目标化合物进行了体外抗癌活性初筛，结果显示，体外对人肝癌ＱＧＹ７７０２细胞的ＩＣ５０值与其盐酸盐（ＷＢ８５２）相当．．     

LAK细胞与IL-2的临床应用

1982年Grimm等将白细胞介素-2(IL－Z)激活的能够杀伤对自然杀伤细胞(NK)有抵抗性的肿瘤细胞的杀伤细胞称作淋巴因子激活杀伤细胞,简称LAK细胞(LAK)。     

雷公藤内酯醇-溶菌酶偶联物的性能研究及体外评价

目的 研究肾靶向前体药物雷公藤内酯醇-溶菌酶偶联物的理化性质.方法 采用HPLC法考察偶联物在37℃不同pH缓冲液、大鼠血浆及大鼠肾脏溶酶体溶液中的稳定性及细胞毒性.结果 体外稳定性试验表明,偶联物在37℃的不同pH缓冲液及大鼠血浆中稳定,在大鼠肾脏溶酶体溶液中可降解.偶联物能降低肾近端小管的细胞毒性,减少脂多糖引导的NO产生.结论 雷公藤内酯醇-溶菌酶偶联物可提高雷公藤内酯醇的肾靶向性,并可降低不良反应.     

7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药，设计合成了21个7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物，并测定其体内外抗菌活性。化合物结构经¹H NMR和HRMS得到确证，并用单晶X-衍射分析确定其双键构型。化合物14a和14m表现出优秀的广谱抗菌活性，它们对所实验的12株革兰氏阳性菌的活性，总体上明显优于3个对照药，特别是对包括MRSA和MRSE在内的金葡菌和表葡菌的活性是吉米沙星和巴罗沙星的4～16倍、左氧氟沙星的8～64倍。它们对金葡菌的MIC值分别是0.25～1 mg·L^-1和0.125～1 mg·L^-1，对表葡菌的MIC值分别是0.5～4 mg·L^-1和1～8 mg·L^-1，对小鼠系统感染的体内保护作用与吉米沙星、莫西沙星基本相当(P>0.05)。     

2-(3-噻吩基)丙二酸的合成

3-甲基噻吩经溴代、氰基取代制得3-噻吩乙腈，再经醇解、与碳酸二乙酯反应和碱性水解制得合成青霉素类抗生素的中间体2-（3-噻吩基）丙二酸，总收率36％。     

2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的合成

金刚烷经相继甲酸化、酰氯化后与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应,得到1-金刚烷甲酰基丙二酸二乙酯,再经水解脱羧、高锰酸钾氧化得到沙克列汀中间体2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸,总收率约28%。     

(R)-2-甲基吡咯烷的合成

（R）-N-三苯甲基丙氨醛经wittig-Homer反应和催化加氢反应制得（R）-5-甲基-2-氧代吡咯烷，再用硼烷．二甲硫醚还原得到（R）-2-甲基吡咯烷，总收率63％。     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

2-二乙胺基甲基咪唑的合成

咪唑和苯甲酰氯经酰化、成盐、催化氢化还原和水解反应制得咪唑-2-甲醛,再在硼氢化钠作用下,与二乙胺发生还原胺化反应制得2-二乙胺基甲基咪唑,总收率为40%。     

2-(1-咪唑基)乙胺的合成

2- (1-Imidazolyl) ethanamine was synthesized from ethyl acrylate by Michael addition with imidazole to give ethyl 3- (1-imidazolyl) propionate, which was subjected to hydrazinolysis, followed by the Curtius rearrangement and hydrolysis with an overall yield of about 72%.     

2-(4-氯-3-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的合成

对硝基邻甲苯胺经重氮化、氯代、还原、闭环、水解、脱羧6步反应得到2-（4-氯-3-甲基苯基）-1,2,4-三嗪-3,5（2H,4H）-二酮,总收率约40%。     

2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯的合成

2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺与2-巯基苯并噻唑为原料,哌啶为溶剂,在三乙胺催化下反应制得头孢菌素中间体2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯,收率约76%。     

2-(2-噻吩)乙胺的新法合成

噻吩和氯乙酰氯经付-克反应得到2-氯乙酰噻吩,氨解得到的2-氨基乙酰噻吩再用85%水合肼还原得到2-(2-噻吩)乙胺,总收率70%.     

2-(苯硫基)乙胺的合成

2-(Phenylthio) ethanamine, the intermediate of Bcl-2 inhibitor ABT-263 was prepared from 2-phenylthio ethyl bromide by Gabriel reaction. The results showed that 4-nitrophthalimide was better than phthalimide as the synthon with an overall yield of about 61 %.