基于虚毒瘀病机理论探讨细胞焦亡与肝癌关系

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,严重威胁我国人民健康.根据患者临床症状及体征,其核心病机为"虚、毒、瘀".细胞焦亡是一种由半胱天冬氨酸蛋白酶所介导的炎性相关性细胞程序性死亡方式.与细胞凋亡及坏死不同,细胞焦亡以胞膜穿孔、细胞肿胀破裂及大量炎性因子释放为特征,其过程中产生的各种细胞因子如白介素-1β(IL-1β)、白介素-...     

基于细胞焦亡理论探讨活血解毒类中药治疗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种累及人体动脉的慢性炎症性疾病。细胞焦亡作为一种炎症性质 的细胞程序性死亡方式,被证实与AS 进展密切相关,其特点是细胞膜完整性被破坏,炎症因子及细胞内容物 经膜孔释放引发局部强烈而持续的炎症反应。AS 病变组织中的细胞焦亡因血液循环积聚的脂质而过度激活, 继而释放大量炎症因子损伤血管内皮,促进AS 病变的形成与发展,这与中医“痰瘀毒”致病机制相似。活血 解毒类中药正是以“痰瘀毒”为病机治疗AS 的药物,具有抗炎降脂、改善循环等作用。因此,活血解毒类中 药可以将细胞焦亡作为靶点发挥抗AS 的功效。     

基于细胞焦亡理论探讨“炎-癌转化”与中医药防治肿瘤思路

肿瘤的形成并非一蹴而就，而是在多种致病因素的作用下，经过长期积累与内外因的交互作用下最终形成。“炎-癌转化”指可控性炎症相关性疾病到肿瘤发生的过程，此阶段具有痰瘀胶结、毒瘀交阻的特点。细胞焦亡是一种细胞炎性死亡，其引起的非可控性炎症是“炎-癌转化”的重要因素，也是“浊”“毒”“瘀”等病理产物的微观体现。本文通过探究细胞焦亡与“炎-癌转化”之间的关系，总结中医药通过诱导细胞焦亡以延缓“炎-癌转化”的研究概况，阐明病机演变规律，发现细胞焦亡所引起的非可控性炎症是“炎-癌转化”的重要因素，“炎-癌转化”阶段机体多处于正虚邪恋，邪气渐盛，气血津液失调的状态，热毒、痰饮、瘀血等为本病病因，亦为病理产物，治疗以清热解毒为主，兼扶正固本，并根据个体差异进行精准辨证，分阶段灵活选用清热、活血、解毒、滋阴、健脾等法，以奏效机。     

基于“痰瘀毒”病机探讨细胞焦亡与动脉粥样硬化的关系

细胞焦亡是一种依赖于半胱氨酸依赖性天冬氨酸特异性蛋白酶家族(Caspase)的调控性促炎形式的细胞死亡,其特征在于孔道形成,质膜破裂,细胞内容物和促炎症介质进入细胞间质,导致炎症和细胞死亡。其中炎症小体激活Caspase-1对于细胞焦亡及动脉粥样硬化(AS)斑块的形成有着重要作用。这种病理机制与中医"痰瘀毒"在AS中的致病机制相符合。因此,从"痰瘀毒"病机探讨细胞焦亡在AS中的作用,可为中西医结合防治AS提供新的思路。     

基于细胞焦亡探讨中草药抗肿瘤作用的研究进展＊

细胞焦亡是一种非凋亡形式的新型程序性细胞死亡方式。通过caspase‐1依赖的经典途径和caspase‐4/5/11依赖的非经典途径激活Gasdermin蛋白，导致细胞膜孔形成，伴随炎症小体激活释放炎性因子IL-1β和IL-18，最终导致细胞死亡。近年来越来越多研究发现细胞焦亡与肿瘤的发生发展密切相关。细胞焦亡相关的炎症小体、caspase酶、Gasdermin蛋白等参与肿瘤细胞生长、迁移、分化，诱导细胞焦亡可发挥肿瘤抑制功能并引起抗肿瘤免疫反应，表明细胞焦亡是抗肿瘤治疗的重要靶点。本文通过综述细胞焦亡的发生机制及其在肿瘤中的作用，总结分析中草药有效成分通过细胞焦亡途径发挥抗肿瘤作用的分子机制，以期为肿瘤的预防和治疗提供新思路、新策略。     

经方“大柴胡汤”对梗阻性胆汁淤积性肝损伤细胞焦亡调节作用的研究进展

梗阻性胆汁淤积性肝损伤可由高浓度的胆汁酸诱导细胞焦亡,当胆汁淤积时,胆汁酸在肝细胞内积聚引起线粒体损伤和内质网应激,肝细胞及胆管上皮细胞Toll样受体4(TLR4)适应性表达增加,激活磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K/Akt)信号通路,进一步激活下游靶蛋白核转录因子(NF-κB),引起炎症反应、免疫应答和细胞焦亡。NF-κB核易位,启动致炎细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6),引起肝胆细胞炎性反应,引起肝损伤,同时激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)炎症小体,活化半胱氨酸天冬氨酸酶1(Caspase-1)引起细胞焦亡。结合梗阻性胆汁淤积性肝损伤的临证特点,分析其病理因素为“痰”和“瘀”,以湿热蕴结、熏蒸肝胆、少阳阳明同病。根据痰瘀为致病特点,通过临证实践总结经方大柴胡汤应用,其方证机制与梗阻性胆汁淤积性肝损伤病机相切合,就经方“大柴胡汤”对梗阻性胆汁淤积性肝损伤细胞焦亡的调节作用进行综述。     

细胞焦亡与溃疡性结肠炎及中医药调控的研究进展

细胞焦亡是不同于细胞坏死、凋亡、自噬的细胞程序性死亡的一种新形式,表现为细胞不断肿胀直至胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡信号通路分为依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的经典途径和依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-4,5,11(Caspase-4,5,11)的非经典途径,其中经典途径中Caspase-1的激活依赖于炎性小体发挥作用,非经典途径则是直接激活Caspase-4,5,11,最终导致gasdermin D(GSDMD)蛋白裂解,诱导膜孔隙的形成,白细胞介素-1β(IL-1β),IL-18成熟及释放,细胞膜破裂而发生焦亡。溃疡性结肠炎是一种消化系统常见的疑难病,具有病程长、易复发、难治愈等特点。目前其发病机制尚未完全清楚,但近年研究发现细胞焦亡对溃疡性结肠炎的发生发展有重要作用。中医药防治该病由来已久,临床疗效显著,研究发现中药防治该病的作用机制与炎症小体、焦亡产物IL-1β,IL-18等关系密切,中医药调控溃疡性结肠的分子机制与细胞焦亡存在一定相关性。故本文就细胞焦亡与溃疡性结肠炎之间关系及中医药的调控作用进行综述。     

中医药及IL-18与不稳定型心绞痛

胸痹病机特点本虚标实,本虚涉及气血阴阳虚损,标实多为瘀血、痰浊;中药治疗可显著降低冠心病炎性因子血清IL-18浓度。炎症因子IL-18参与了冠状动脉粥样硬化的病理生理过程,水平的变化将会影响心血管事件的发生及发展。目前还缺少有关IL-18炎性因子在UA中动态变化的长期大规模临床观察,但是抗炎性因子治疗在理论上为UA提供了一种新的治疗策略,如能有效抑制IL-18炎性因子表达,可能会减少不良心血管事件发生,改善UA患者的预后。中医药治疗不稳定型心绞痛及血清白介素-18获得的疗效值得肯定,值得进一步研究探讨。     

基于NLRP3炎症小体调控细胞焦亡探讨瘀血痹抗动脉粥样硬化的作用机制

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)以慢性炎症和增殖过程为特征,而细胞焦亡与AS的发生发展密切相关。核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的激活可以诱导白介素-1β前体(pro-IL-1β)、白介素-18前体(pro-IL-18)和增加核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体的合成,从而触发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前体(pro-Caspase-1)蛋白水解为有活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1),Caspase-1将细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18分别转化为成熟的和具有生物活性的白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18),参与AS形成过程,同时活性Caspase-1可以诱发细胞焦亡,前期研究发现瘀血痹能够减少ApoE^-/-小鼠主动脉斑块面积,但机制尚不清楚,同时瘀血痹药物成分可以调节NF-κB、NLRP3、IL-1β等相关因子。因此,拟从NF-κB/NLRP3/IL-1β信号通路介导的细胞焦亡探究瘀血痹抗AS的作用机制,为AS防治提供新的治疗策略。     

细胞焦亡与非酒精性脂肪性肝炎“痰湿瘀”病机的微观联系与治疗

细胞焦亡是一种促炎性细胞程序性死亡，在非酒精性脂肪性肝炎发展中扮演重要角色。“痰湿瘀”互结于肝络是非酒精性脂肪性肝炎的核心病机，与细胞焦亡之间可能存在一定的内在联系。因此，通过细胞焦亡与“痰湿瘀”病机的微观联系，探讨中药治疗非酒精性脂肪性肝炎的作用机制，为中药治疗非酒精性脂肪性肝炎的作用机制研究提供新思路。     

细胞焦亡与肝脏疾病的相关性及中医药研究进展

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，其形态学特征、发生及调控机制不同于凋亡、坏死等细胞死亡方式，是近年来发现并证实的一种依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）的新型程序性细胞死亡方式。研究表明，细胞焦亡与肝脏疾病发生过程密切相关，在酒精性肝病（ALD），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），肝纤维化和肝癌等病变过程中可能发挥着重要作用。细胞焦亡主要通过经典途径NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化Caspase-1，进而裂解效应蛋白消化道皮肤素D（GSDMD），释放白细胞介素-18（IL-18），白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子引起肝细胞炎性损伤，进而促进肝病的发生发展。临床上使用中药治疗肝脏疾病疗效独特，不良反应较低。中药干预肝脏疾病后，其阻断细胞焦亡信号通路方式为①抑制NLRP3炎症小体多蛋白复合物的组装和激活；②降低Caspase-1或Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的活性；③抑制GSDMD的裂解，减少IL-18和IL-1β促炎细胞因子的释放。通过这几个方面阻断焦亡信号通路，减轻肝脏炎症程度，从而发挥抗肝病作用。因此，深入研究细胞焦亡有利于认识肝脏疾病发生发展和转归中的作用，增强或抑制焦亡可能为中药防治肝病提供新策略。目前针对经典焦亡信号通路中的关键蛋白NLRP3炎症小体成为中药抗肝病靶点之一。该文简要概述了细胞焦亡与肝脏疾病的关系，对近年来中药单体、复方、有效部位和提取物的干预情况进行归纳总结，为进一步探索细胞焦亡致病机制及中药治疗肝脏疾病提供重要指导。     

慢性萎缩性胃炎从瘀毒论治机理探讨

在系统总结临床疗效基础上,结合岭南地域特点,提出慢性萎缩性胃炎“脾虚为本、瘀毒致病”的病机;脾虚是慢性萎缩性胃炎病机之基础,血瘀夹毒是中晚期慢性萎缩性胃炎病机之核心,在慢性萎缩性胃炎发病过程中,不仅虚、瘀、毒并见,更重要的是虚、瘀、毒之间相互作用。     

“肠道菌群—细胞焦亡”与溃疡性结肠炎“浊毒内蕴”病因病机

肠道菌群与细胞焦亡互作失衡与溃疡性结肠炎的发病密切相关,浊毒内蕴是溃疡性结肠炎发病的关键病机。结合现代分子生物学及中医学理论研究,笔者认为肠道菌群紊乱是浊毒内蕴的病理学基础,细胞焦亡为浊毒内蕴的微观体现,在溃疡性结肠炎发病过程中,“肠道菌群—细胞焦亡”互作紊乱与溃疡性结肠炎“浊毒内蕴”病机相契合。本文从“肠道菌群—细胞焦亡”互作失衡角度探讨“浊毒内蕴”的病因病机,是将现代分子生物学与中医学理论相结合的初步尝试,旨在为临床防治溃疡性结肠炎提供新思路和突破点。     

中医药调控细胞焦亡稳定动脉粥样硬化易损斑块研究现状与述评

综述细胞焦亡在动脉粥样硬化（AS）易损斑块形成机制中的作用及中医药通过干预细胞焦亡从而稳定AS的研究现状,探讨今后中医药干预AS易损斑块的研究思路。抑制炎性小体或 caspase-1细胞焦亡信号通路已成为近年来防治AS易损斑块新的干预靶点。中医药干预细胞焦亡稳定AS及易损斑块的研究涉及中药单体如灯盏花乙素、二氢杨梅素、雷公藤红素、大黄素,单味中药如菝葜,以及中药复方化瘀祛痰方、清心解瘀方等;干预的靶细胞多为巨噬细胞与内皮细胞;涉及的分子标志物主要有炎性小体NLRP3、炎症因子白细胞介素（IL）1β与IL-18、蛋白质caspase-1等;干预机制可能与抑制以上分子标志物有关。中医药调控细胞焦亡稳定AS易损斑块的研究取得一定进展,但尚停留在细胞水平和动物实验层面,相关的临床研究未见报道。今后有关中医药稳定AS易损斑块的研究应发挥中医整体调节的优势,调控而非单纯抑制炎症小体与炎症因子,以期为进一步提高中医药防治AS易损斑块的疗效提供思路。     

从痰、瘀、虚探讨动脉粥样硬化的中西医病机

中医无动脉粥样硬化相对应病名,常归属于“胸痹”、“心痛”、“真心痛”、“中风”等范畴,其病机以痰、瘀、虚为主。现代医学研究表明,动脉粥样斑块的形成和发展过程始终伴随着炎症反应及其诱发的细胞坏死,而炎症反应与中医的痰、瘀、虚存在紧密的联系。以“虚”是炎症产生的根本,“痰瘀”是炎症激发和加剧的条件,痰瘀为标,互为因果,恶性循环的理论为指导,从痰、瘀、虚与炎症的关系,进一步探讨动脉粥样硬化的中西医病机,并结合最新研究发现,如清道夫受体内陷导致胆固醇逆转运异常、清道夫受体同时可介导低密度脂蛋白进入血管内皮、巨噬细胞转化为泡沫细胞、激活炎症通路诱发血管慢性炎症持续状态和激活细胞坏死相关通路诱发细胞坏死,最终引起动脉粥样硬化的发生和进展,为临床认识动脉粥样硬化的病机提供理论依据,有助于拓展临床对于动脉粥样硬化相关疾病的诊疗思路。     

六味补气方对慢性阻塞性肺疾病细胞焦亡的 干预作用及机制研究

目的 研究六味补气方对慢性阻塞性肺疾病（COPD）细胞焦亡的影响。方法 按照随机数字表法将大鼠分为正常对照组、模型组、桂龙咳喘宁组和六味补气方低、中、高剂量组,每组10只。采用烟熏加脂多糖（LPS）气管滴入的方法建立COPD大鼠模型。药物干预后,检测大鼠肺功能;支气管肺组织形态学改变;同时检测肺组织NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）和Gasdermin D-N端（GSDMD-N）的改变;肺泡灌洗液（BALF）中炎症因子白介素18（IL-18）、白介素1β（IL-1β）水平;肺组织活性氧（ROS）水平;肺组织NLRP3、半胱天冬酶-1（Caspase-1）、Gasdermin D（GSDMD）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）蛋白表达以及mRNA水平。结果 与正常对照组比较,模型组大鼠肺功能降低（P<0.01）,肺组织损伤,细胞膜破裂,IL-18、IL-1β和ROS水平升高（P<0.01）,肺组织 NLRP3、Caspase-1、GSDMD、和ASC蛋白表达和mRNA水平显著升高（P<0.01,P<0.05）。与模型组比较,各用药组肺功能改善,肺组织损伤和细胞焦亡减轻,IL-18、IL-1β和ROS水平下降（P<0.01）,肺组织 NLRP3、Caspase-1、GSDMD和ASC蛋白表达和mRNA水平降低（P<0.01）,其中以六味补气方高剂量组改变最为显著。结论 六味补气方可降低COPD大鼠IL-18、IL-1β和ROS水平,减轻气道炎症和氧化应激,阻抑肺组织损伤和细胞的焦亡,增加肺功能,其机制可能是通过调控ROS/NLRP3/Caspase-1信号通路实现的。     

慢性肾炎“虚-风-瘀-毒”中医复杂病机网络的构建及其现代生物学基础

慢性肾炎目前尚缺乏统一的证候标准,“虚-风-瘀-毒”中医复杂病机网络反映了慢性肾炎病机的复杂性、动态性、多元性、整体性。本文阐述了“虚-风-瘀-毒”中医复杂病机网络在慢性肾炎中医病机中的内涵,并从现代生物医学角度阐释“虚-风-瘀-毒”与免疫功能降低、炎症反应、微循环障碍、肾纤维化等微观病理生物学物质的联系,为慢性肾炎的中医病机理论提供科学依据。     

基于“虚、瘀、毒”理论探讨结直肠炎-癌转化机制

中医认为结直肠炎-癌转化病机以正虚邪实为主,治疗应以扶正祛邪为要。长期的慢性炎症刺激导致的炎-癌转化是癌症发生的重要机制之一,研究“炎-癌转化”的发生发展机制对阻断癌症的发展进程有重要意义。从中医“虚、瘀、毒”的角度结合现代医学对结直肠炎-癌转化的认识,以扶正、活血、解毒为治疗原则,扶正补虚,提高机体免疫抗邪能力,在炎症期切断炎-癌转化进程。     

名中医曹志群基于“虚、瘀、毒”理论防治慢性萎缩性胃炎“炎、癌”转化经验

“炎、癌”转化是慢性萎缩性胃炎发生癌变的重要机制。曹志群教授扎根临床多年，对于防治慢性萎缩性胃炎“炎、癌”转化积累了丰富的临床经验，曹老师认为“虚、瘀、毒”为“炎、癌”转化的关键病机，其中正气亏虚是“炎、癌”转化的根本，瘀血、毒邪既是病机演变过程中的病理产物，也是致病因素，该转化总体上呈现出本虚标实、虚实夹杂之特性。曹老师将病因、病机和临床表现三者有机地进行结合，以及综合内镜、病理表现，提出以“扶正化瘀解毒”为基本治则，创立芪莲舒痞方以扶正补虚培中州、化瘀行滞通其络、解毒祛邪以防变，在改善临床症状，逆转萎缩、肠上皮化生、异型增生以及降低胃癌发生率方面，效果显著，体现了中医“治未病”之“既病防变”的原则，为中医防治慢性萎缩性胃炎“炎、癌”转化提供思路和方法。     

基于脾不行津、肾关失守探讨慢性萎缩性胃炎中医病机特点

慢性萎缩性胃炎（CAG） 是炎-癌转化的重要环节，中医药在中医理论的基础上对本病进行辨证论 治。笔者通过浅析“脾不能为胃行其津液”“肾为胃之关”的中医理论来探讨CAG 的病因病机，总结得出其病 机为本虚标实，可从脾肾亏虚角度进行论治，兼顾瘀、毒、湿等标实之邪。