安罗替尼在肺癌治疗中的研究进展

安罗替尼作为首个被中国国家食品药品监督管理局(NMPA)同时获批用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌三线及以上治疗的多靶点小分子抗血管生成药物,为晚期肺癌后线治疗提供可能。随着不断探索,安罗替尼联合化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗均展现出一定的疗效,为临床应用提供更多的理论依据。因此本文就安罗替尼作用机制、在肺癌治疗中的应用、用药安全性及疗效预测因子等方面进行综述,旨在为安罗替尼的临床应用提供新的思路及选择。     

非小细胞肺癌化疗药物敏感基因研究进展

非小细胞肺癌化疗药物敏感基因指导下的化疗是以药物遗传学及基因组学为基础,通过检测患者自身的基因表达及变异谱,预测非小细胞肺癌化疗药物的疗效及毒副作用,从而指导临床选择最佳治疗方案,在提高药物疗效、避免化疗药物相关毒副作用方面有重要指导价值.     

多色标记免疫组织化学染色和免疫荧光染色在肺癌免疫治疗中的研究进展

肺癌是目前临床上最常见的恶性肿瘤,严重威胁着患者的生命健康及生活质量。程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1, PD-1)及其配体(programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制剂为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者提供了新的治疗策略。现有的生物标志物检测对准确选择免疫治疗受益的患者均有一定的价值,但都存在着局限性。多标记免疫组织化学/免疫荧光(multiplex immunohistochemistry/immunofluorescence,mIHC/IF)技术允许在单一组织切片上同时检测多个抗体,并对细胞组成、细胞功能和细胞-细胞相互作用进行全面研究。国内外已有大量研究使用mIHC/IF技术对肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)下特异性免疫细胞群进行了探索,发现其有助于肺癌患者临床预后判断及疗效预测。肺癌免疫治疗时代,这项技术在转化研究和临床实践中均具有良好的应用前景。本文就mIHC/IF检测方法在肺癌免疫治疗中的研究进展进行了总结和展望。     

非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物研究进展

非小细胞肺癌约占所有肺癌类型的75%~80%,5年生存率仅为15%。近年来人们对肺癌精准治疗的认识明显提高,但非小细胞肺癌的治疗仍面临挑战,驱动基因阴性患者的治疗方式十分有限,晚期患者的预后仍较差。免疫治疗药物可以通过阻断免疫检查点使抗肿瘤T细胞免疫反应恢复或增强,或者T细胞受体转导的T细胞免疫疗法靶向大部分的肿瘤特异性抗原从而起到抗肿瘤作用。目前,仅免疫检查点治疗的临床试验表明,非小细胞肺癌中非选择性人群的客观缓解率为10%~20%,仍有大部分患者不能从免疫治疗中获益,故优势人群的筛选仍十分重要。PD-L1是目前最常用的免疫治疗的疗效预测标志物,但仍存在一定的局限性,不能作为常规标志物应用于临床。另有相关研究表明：肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、微卫星不稳定等都是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。本文将对目前临床研究中关于免疫治疗的相关生物标志物新进展作系统综述。     

吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者疗效及生存的临床预测因素——两项Ⅱ期临床研究的综合分析

背景与目的:研究显示临床因素和分子生物学指标可以预测接受吉非替尼治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的预后.我们对两项研究中接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行回顾性分析,以找出可以更加准确地预测吉非替尼治疗中国肺癌患者疗效及生存的临床因素.方法:集合吉非替尼记名供药计划(expanded access program)和注册临床试验两项研究的病例,共256例患者,回顾性分析疗效和生存的相关资料,用单因素和多因素分析确定疗效和生存的预测因子.结果:吉非替尼治疗化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的客观有效率和疾病控制率分别为24.6%和54.7%,中位生存期11.4个月(95% CI 8.6～14.2个月),1年生存率48.0%(95% CI 41%～55%),腺癌和出现皮疹的患者疗效较好,PS评分0～1和吉非替尼治疗后疾病得到控制(CR+PR+SD)的患者生存期较长.结论:中国患者中腺癌、皮疹是影响吉非替尼治疗疗效的独立预测因子,而PS评分0～1和吉非替尼治疗后疾病控制是影响生存的独立预测因子.     

局部晚期非小细胞肺癌微小残留病灶的研究进展北大核心CSCD

局部晚期不可手术非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗为同步放化疗(CCRT)后巩固免疫治疗,但后续可能复发。影像学检查只能被动识别复发、无法提前预测风险,基于循环肿瘤DNA(ctDNA)检测的微小残留病灶(MRD)则成为新兴的肿瘤标志物。研究表明,ctDNA在NSCLC放(化)疗后先升后降,不仅可以预测复发,还可能指导巩固免疫治疗、评估疗效和判断预后,甚至有助于探索其他有效的治疗方案。目前将ctDNA-MRD用于指导巩固治疗相关的临床研究较少、样本量较小、证据等级较低,其临床价值仍需前瞻性随机研究进一步验证。     

局部晚期非小细胞肺癌微小残留病灶的研究进展

局部晚期不可手术非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗为同步放化疗(CCRT)后巩固免疫治疗, 但后续可能复发。影像学检查只能被动识别复发、无法提前预测风险, 基于循环肿瘤DNA(ctDNA)检测的微小残留病灶(MRD)则成为新兴的肿瘤标志物。研究表明, ctDNA在NSCLC放(化)疗后先升后降, 不仅可以预测复发, 还可能指导巩固免疫治疗、评估疗效和判断预后, 甚至有助于探索其他有效的治疗方案。目前将ctDNA-MRD用于指导巩固治疗相关的临床研究较少、样本量较小、证据等级较低, 其临床价值仍需前瞻性随机研究进一步验证。     

中晚期非小细胞肺癌同步放化疗联合DC-CIK细胞生物治疗的疗效观察

目的:通过对同步放化疗联合DC-CIK细胞生物疗法治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效进行观察,了解该治疗方法在中晚期非小细胞肺癌治疗中的意义及价值。方法:将我院收治的90例患者随机分为单纯同步放化疗组、同步放化疗交替DC-CIK免疫治疗组、同步放化疗序贯DC-CIK免疫治疗组,分别给予相应治疗,观察患者的治疗疗效、免疫水平以及治疗导致的不良反应情况。结果:同步放化疗交替DC-CIK细胞免疫治疗能够提高中晚期非小细胞肺癌患者的完全缓解率、部分缓解率以及临床有效率,但差异不具有统计学意义。同步放化疗交替DC-CIK细胞免疫治疗以及同步放化疗序贯DC-CIK细胞免疫治疗均能够提高中晚期非小细胞肺癌患者的免疫水平。此外,同步放化疗交替DC-CIK细胞免疫治疗能够降低单纯同步放化疗导致的粒细胞水平降低及放射性肺炎的发生率,但可能导致患者发热的发生。结论:同步放化疗交替DC-CIK细胞免疫治疗在中晚期非小细胞肺癌的治疗中较单纯同步放化疗具有优势。     

基于PD-1/PD-L1抑制剂的非小细胞肺癌免疫治疗预测标志物的研究进展

肺癌的发病率及死亡率均居世界首位,其中非小细胞肺癌约占所有肺癌类型的85%,传统放化疗的有效率十分有限,靶向治疗的耐药问题广泛存在。随着对肿瘤免疫逃逸机制的不断深入研究,以PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫治疗有望为患者带来新的曙光。但相关临床研究提示,非选择人群只有约20%可从中获益,故筛选优势人群迫在眉睫。本文将对目前非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗预测标志物的研究进展作一综述,旨在帮助临床更好的选择非小细胞肺癌免疫治疗优势人群,使患者最大程度获益。     

免疫治疗在中国人非小细胞肺癌患者早期临床应用阶段的疗效和安全性研究

目的:免疫检查点抑制剂的临床应用提高了非小细胞肺癌的疗效。在免疫治疗进入临床的早期阶段,尚无较多经验可以参考。本研究总结了中国人非小细胞肺癌患者在免疫治疗早期临床应用阶段接受治疗的疗效和安全性。方法:回顾性分析2015年3月至2019年12月期间于本院接受pembrolizumab以及nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者的临床资料。采用CTCAE标准分析副作用,采用Kaplan-Meier方法分析疗效,评估指标包括客观缓解率,无进展生存率和总生存率。结果:本研究获得镜湖医院医学伦理委员会的批准(编号：2016-016)。在此期间共有449例患者接受免疫治疗,其中73例患者诊断为非小细胞肺癌入组。患者均为IV期,43.3%的患者合并脑转移。53例患者有程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)检查结果,其中35例PD-L1表达大于等于1%。中位疗程3个月,范围1～32个月。中位随访时间7个月(1～35个月)。35例患者接受单药治疗,38例患者接受联合治疗。疗效包括完全缓解1例,部分缓解12例,疾病稳定23例以及疾病进展37例。中位无进展生存期和...     

Dynamic Monitoring of Immunotherapy Effectiveness with Different Biomarkers in the Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

Non-small cell lung cancer (NSCLC) constitutes about 84% of lung cancer. Hence, increased efforts have been fueled into immunotherapy of NSCLC with immune checkpoint inhibitors (ICIs). ICIs have recently taken off as promising immune-therapeutic methods that have slowed down the progress of NSCLC and equipped patients with survival advantages. However, the long-term respondents tally is less than 20% of the population. This low response rate warrants the need for dynamic biomarkers which will provide insight into the possible response of patients to ICIs. Biomarkers are biological molecules that predict the pathologic state of patients and the potential response they will elicit to ICIs. Predictive biomarkers play a crucial role in analyzing the effects of ICI therapy on patients and potentially filter out patients who will certainly benefit from ICIs. In this way, resources in immunotherapy can be rationalised better and the healthcare system can administer an alternative mode of treatment to the non-responsive group of patients. Thus, precision therapy can be performed according to the possible responsiveness and needs of patients. PD-L1 protein is a popular biomarker that has been analyzed extensively to study the immunotherapy effectiveness of PD-L1 and PD-1 inhibitors. But as a single biomarker, PD-L1 protein levels do have their shortcomings to check for ICI therapy effectiveness. As such, this emphasizes the need for exploration of more biomarkers to be used on prediction grounds. A combination of biomarkers may also be considered for better prediction results. This review serves to highlight the importance of PD-L1 protein in dynamic monitoring of the immunotherapy effectiveness and investigates different novel biomarkers that could be plausible options to monitor immunotherapy effectiveness of NSCLC.     

驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌脑转移免疫微环境及免疫治疗的研究进展

远端转移是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者难以避免的并发症,脑转移（brain metastases,BM）是此类患者最常见的转移部位之一。脑转移患者可能出现头痛、视物模糊、偏瘫、肢体麻木等症状,生存质量受到严重影响。脑转移患者通常预后较差,自然中位生存期仅有3个月左右。传统上,针对驱动基因阴性NSCLC脑转移的治疗策略有局部干预的外科手术、放射治疗及系统性干预的化疗等,而有明确基因突变如EGFR、ALK、ROS1等的患者可采用新一代靶向药物治疗,但两类患者颅内治疗疗效均欠佳。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的出现为晚期肺癌的治疗带来新希望,其在黑色素瘤及肺癌脑转移患者中观察到了一定疗效。脑转移瘤的血管与正常脑血管存在显著差异。不同于肺部原发病灶,脑转移瘤具有独特的肿瘤微环境、免疫细胞特征及血管结构,无论是免疫单药治疗还是免疫联合治疗对肺癌脑转移患者均有效。由于难以获得脑组织样本,免疫治疗的生物标志物的研究受到限制。除了肿瘤细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）外,肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）可能是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。本文梳理脑部肿瘤的微环境特征,回顾ICIs治疗相关研究进展,拟为驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的治疗提供参考。      

新辅助免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展

免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线重要的治疗策略之一。最新临床研究显示,免疫治疗可为早期肺癌患者、可手术的局部晚期肺癌患者带来更多的生存获益。但新辅助免疫治疗的方案、手术时机、疗效评估体系、预测标志物等问题仍需大样本的临床实践中进行探索。文章就新辅助免疫治疗在NSCLC中的进展进...     

Immune Checkpoint Inhibitors in EGFR-Mutated NSCLC: Dusk or Dawn?

Although immune checkpoint inhibitors (ICIs) that target programmed cell death protein-1/programmed cell death ligand-1 axis have significantly shifted the treatment paradigm in advanced NSCLC, clinical benefits of these agents are limited in patients with EGFR-mutated NSCLC. Several predictive biomarkers (e.g., programmed cell death ligand-1 expression, tumor mutation burden), which have been validated in EGFR-wild type NSCLC, however, are not efficacious in EGFR-mutated tumors, suggesting the unique characteristics of tumor microenvironment of EGFR-mutated NSCLC. Here, we first summarized the clinical evidence on the efficacy of ICIs in patients with EGFR-mutated NSCLC. Then, the cancer immunogram features of EGFR-mutated NSCLC was depicted to visualize the state of cancer-immune system interactions, including tumor foreignness, tumor sensitivity to immune effectors, metabolism, general immune status, immune cell infiltration, cytokines, and soluble molecules. We further discussed the potential subpopulations with EGFR mutations that could benefit from ICI treatment. Lastly, we put forward future strategies to adequately maximize the efficacy of ICI treatment in patients with EGFR-mutated NSCLC in the upcoming era of combination immunotherapies.     

纳武利尤单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌病例的85%以上,尽管化疗及靶向治疗改善了患者临床疗效,但预后仍欠佳。免疫治疗的发展改变了NSCLC患者的治疗策略。纳武利尤单抗是一种针对程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)的完全人源化的IgG4单克隆抗体,是首个被批准用于晚期NSCLC治疗的免疫检查点抑制剂。纳武利尤单抗已经成为晚期NSCLC治疗的主要药物,但临床上尚缺乏预测疗效的生物标志物。本文针对纳武利尤单抗的作用机制、药代动力学、单药治疗、联合治疗、不良反应和潜在生物标志物的最新进展进行综述。     

Biomarkers of Immune Checkpoint Inhibitors in Non–Small Cell Lung Cancer: Beyond PD-L1

Immunotherapy has markedly improved the survival rate of patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) and has introduced a new era in lung cancer treatment. Although some patients achieve durable responses to checkpoint blockade, not all experience such benefits, and some suffer from significant immunotoxicities. Thus, it is crucial to identify potential biomarkers suitable for screening the population that may benefit from immunotherapy. Based on the current clinical trials, the aim of the present study was to review the biomarkers for immune checkpoint inhibition that may have the potential to predict the response to immunotherapy in patients with lung cancer. A non-systematic literature review was done. We searched for eligible randomized controlled trials (RCTs) from PubMed, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials from January 2015 to January 2021. The keywords included biomarkers, immunotherapy, immune checkpoint inhibition, programmed death ligand 1 (PD-L1), and non–small cell lung cancer. Additional biomarkers beyond PD-L1 that have been shown to have predictive capacity include tumor mutational burden, microsatellite instability, lung immune prognostic index, gut microbiome, and certain alterations in genes (eg, STK11 deletion, LKB1 kinase mutation, MDM2/4 amplification) that confer immunoresistance. The biomarkers reviewed in this article could help us better select the appropriate immunotherapy treatment for patients with NSCLC.     

Clinical challenges in neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer

Immune checkpoint inhibitors (ICIs), a type of immunotherapy, have become one of the most important therapeutic options for first- and second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Recent clinical studies have shown that immunotherapy can offer substantial survival benefits to patients with early-stage or resectable advanced NSCLC. However, considering the importance of timing when using ICIs and their associated adverse events (AEs), the advantages and disadvantages of using these agents need to be weighed carefully when deciding the use of a combined treatment. In addition, the inconsistency between imaging assessment and pathological results poses further challenges to the evaluation of efficacy of neoadjuvant immunotherapy. It is also important to develop new methodologies and discover suitable biomarkers that can be used to evaluate survival outcomes of immunotherapy and identify patients who would benefit the most from this treatment. In this review, we aimed to summarize previous results of ongoing clinical trials on neoadjuvant immunotherapy for lung cancer and discuss the challenges and future perspectives of this therapeutic approach in the treatment of resectable NSCLC.     

TKI耐药后晚期EGFR突变型非小细胞肺癌对不同治疗的反应及预测性标志物的研究

  目的  评估TKI耐药后晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）在真实世界中化疗、化疗联合抗血管和免疫治疗的临床疗效以及最佳免疫治疗联合方案和探讨优势人群临床病理特征。  方法  回顾性分析2014年1月至2022年10月于广东省人民医院肿瘤医院收治229例TKI耐药后晚期EGFR突变型NSCLC患者的临床病理资料。本研究将纳入的患者分为非ICI治疗组（化疗和化疗联合抗血管）122例,ICI治疗组（含免疫治疗）107例,分析患者临床特征与治疗疗效之间的关系。  结果  纳入患者非ICI治疗组和ICI治疗组的中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）分别为5.2个月和5.2个月（P=0.129）,中位生存期（overall survival,OS）分别为18.2个月和14.1个月（P=0.026）。进一步分析107例ICI治疗组,使用化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管联合免疫治疗和免疫单药或抗血管联合免疫治疗的中位PFS分别为5.6、6.7和2.3个月（P=0.074）,中位OS分别为15.5、18.6和8个月（P=0.165）。PD-L1表达≥50%患者的中位PFS和中位OS较PD-L1表达<50%患者明显延长（中位PFS:5.6个月vs. 5.0个月,P=0.040;中位OS:19.2个月vs. 12.6个月,P=0.046）。  结论  晚期EGFR突变型NSCLC患者TKI耐药后四药联合免疫治疗似乎呈现出更好的生存获益趋势,PD-L1表达是预测该人群免疫治疗获益的生物标志物。