类黄酮细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的合成与抗癌活性研究Ⅱ

目的寻找活性更好的类黄酮CDKs抑制剂。方法利用查尔酮路线制得8个类黄酮。结果与结论目标化合物结构经IR1、H-NMR、质谱确证,并测定了化合物对CDK1的抑制活性以及对HCT116的体外抗肿瘤活性,其中有4个化合物对CDK1的抑制活性高于对照Flavopiridol,1个化合物对HCT116的抑制活性高于Flavopiridol。     

类黄酮细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的合成与抗癌活性研究Ⅱ

目的 寻找活性更好的类黄酮CDKs抑制剂.方法 利用查尔酮路线制得8个类黄酮.结果与结论 目标化合物结构经IR、1HNMR、质谱确证,并测定了化合物对CDK1的抑制活性以及对HCT116的体外抗肿瘤活性,其中有4个化合物对CDK1的抑制活性高于对照Flavopiridol,1个化合物对HCT116的抑制活性高于Flav...     

类黄酮CDKs抑制剂的合成及其抗肿瘤活性的研究(Ⅰ)

目的寻找活性更好的类黄酮细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂。方法利用查尔酮路线合成了9个类黄酮。结果目标化合物的结构经IR、1HNMR、质谱确证,并测定了化合物对CDK1的抑制活性以及对HCT116的体外抗肿瘤活性。结论有5个化合物对CDKs的抑制活性高于对照Flavopiridol,所有化合物对HCT116均显示较强的抑制活性。     

苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的结构特点,设计合成一系列化合物并进行体外抗肿瘤活性评价,为进一步优化设计提供指导。方法 以 2-羟基-4-硝基苯甲醛为原料,经环合、还原、与芳醛衍生物反应、水解后,在N,N-碳酰二咪唑存在下经缩合反应合成目标化合物。结果与结论 共合成了11个新苯甲酰胺类衍生物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,其中 4 个化合物（4b、4c、4d、4h）对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性,化合物4h的活性最好,它对 HL60、MCF-7、A549 肿瘤细胞的 IC₅₀值分别为2.81、＞50、4.79 μmol·L^-1。     

多羟基苯甲醛席夫碱的合成及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的 设计合成系列多羟基苯甲醛席夫碱,初步测定其对 α-葡萄糖苷酶的抑制活性。方法 以羟基取代苯甲醛及芳香胺为原料,采用微波辅助合成法合成多羟基苯甲醛席夫碱,并对目标化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性实验。结果 合成了18个目标化合物,其结构均经红外光谱及核磁共振氢谱确证,化合物2、3、4、8、13、14、15、16为已知化合物,其余 10 个化合物为新化合物。结论 所合成的目标化合物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中3-羟基苯胺-3,4-二羟基苯甲醛席夫碱(10)、3-羟基苯胺-2,4,6-三羟基苯甲醛席夫碱(12)、苯胺-2,4-二羟基苯甲醛席夫碱(15)的α-葡萄糖苷酶抑制活性均强于参照物白藜芦醇（IC₅₀=23.9 μmol·L^-1）,它们的IC₅₀值分别为 8.93、4.69、8.59 μmol·L^-1。酶抑制动力学实验表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性

目的 设计合成2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物,并对其黄嘌呤氧化酶抑制活性进行初步评价。方法 以对羟基苯甲酸甲酯为原料,经烃化、肼解、环合等反应合成目标化合物。以非布司他为阳性对照药,采用牛源的黄嘌呤氧化酶对目标化合物的抑制活性进行评价。结果 共合成了15 个未见文献报道的目标化合物,结构经核磁共振氢谱、飞行时间质谱和红外光谱确证。目标化合物均表现出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性,其中化合物 4m（IC₅₀=1.04 µmol·L^-1）活性最好,但低于阳性对照药非布司他（IC₅₀=0.024 µmol·L^-1）。结论 2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物的合成及抗菌活性研究

目的 设计合成具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物,并考察其体外抗菌活性。方法 以手性脯氨酸和3,4-二氟硝基苯为原料,通过多步反应合成目标化合物;采用微量液体稀释法检测目标化合物的抗菌活性。结果与结论 合成了 8 个新化合物,其结构经 ¹H-NMR、MS 谱确证。体外活性试验表明：由（R）-脯氨酸衍生的化合物7b 对革兰阳性菌[金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抑制活性,对革兰阴性菌具有较弱的抑制活性。由（S）-脯氨酸衍生的化合物 7a 的抗菌活性明显低于 7b。研究结果表明,吡咯烷侧环的手性因素对抗菌活性具有显著影响。     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法 以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果 合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物III₁₅对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC₅₀值为38 μmol.L^-1;化合物III₁、III₂、III₁₅对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC₅₀值分别为37、36、16 μmol.L^-1。结论 3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

含双环哌啶结构 HIV-1 抑制剂的设计合成及生物活性研究

目的 设计合成一系列具有新型结构特征的双环哌啶类 C-C 族趋化因子受体5(CCR5) 抑制剂并测定其抗 HIV-1 活性。方法 以HIV-1 辅助受体 CCR5 抑制剂 Vicriviroc 的结构为模板,通过改变左侧哌嗪结构、取代基位置等方法设计并合成一系列新化合物。并利用 MS 及 ¹H-NMR 谱对这些化合物进行了结构表征。结果与结论 合成了 15 个新结构化合物,活性测试结果表明,该系列化合物具有较强的抗 HIV-1 R5 病毒株的活性 (IC₅₀ = 1.20 ～ 66.24 µmol·L^-1 )。 当 R¹ 为芳基结构且两个氮原子满足标准的丙二胺结构时,化合物的活性更好。     

N-取代-2, 6-哌啶二酮类氨肽酶 N (APN/CD13) 抑制剂的 合成及生物活性

目的 寻找具有较高 APN 酶抑制活性的新型化合物。方法 以光学纯的 L-谷氨酰胺为原料,经 Boc 保护、环合、取代、脱 Boc 保护、缩合、催化氢化、缩合、脱 Boc 保护成盐等反应合成目标化合物。并对目标化合物进行了初步的体外抑酶活性试验。结果 合成了 1 个未见文献报道的 N-取代-2, 6-哌啶二酮类氨肽酶 N(APN/CD13)抑制剂：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(2-(2-(二甲胺基)乙氨基)-2-氧乙基)-2,6-二氧哌啶-3-基)-3-苯丙酰胺,其结构经核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证。结论 目标化合物对 APN 表现出一定的抑制活性,其 IC₅₀ 值为56.4 μmol•L^-1,但低于阳性对照药 Bestatin （IC₅₀ 值为 3.6 μmol•L^-1）。通过进一步的结构修饰,有望找到活性更好的化合物。     

O6-苄基鸟嘌呤增强1，3-二（2-氯乙基）-亚硝基脲对人肝癌细胞及其移植瘤的抗肿瘤作用

应用噻唑蓝（MTT）法检测O⁶-苄基鸟嘌呤(O⁶-BG)与1,3-二（2-氯乙基）-亚硝基脲（BCNU）合用的细胞毒作用及透射电镜检测凋亡细胞的方法研究了O⁶-BG对O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶（O⁶-AGT）阳性的人肝癌细胞SMMC-7721对BCNU细胞毒作用敏感性的影响及其与BCNU合用治疗移植瘤的协同效果. 结果显示：1.5-6.0 mg·L^-1的O⁶-BG预先作用2 h后,SMMC- 7721细胞对BCNU的敏感性明显增加;0.75-6.0 mg·L^-1的O⁶-BG可完全快速地抑制肿瘤细胞的AGT活性并持续12 h; ip 90 mg·kg^-1的O⁶-BG预处理2 h后给予25 mg·kg^-1的BCNU治疗,可使动物sc接种的人肝癌移植瘤生长延迟38.6 d, 诱导肿瘤细胞凋亡,并且可明显抑制肿瘤组织的转移酶活性. 说明O⁶-BG与BCNU合用于AGT阳性的肿瘤将具有明显的治疗效果.     

8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的 设计、合成一系列 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物,测定其体外抗真菌活性。方法 以邻氟苯胺为起始原料,经与丙烯酸加成、在多聚磷酸（PPA）中环合制得中间体8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮;该中间体与各种 N⁴-取代的氨基脲缩合得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性,实验选用 8 种临床上常用的致病真菌为测试菌株,以氟康唑、伊曲康唑为阳性对照药。结果与结论 16 个 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物均未见文献报道,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;活性测试结果表明,合成的多个目标化合物对测试真菌表现出较好的体外抑菌活性,尤其是对红色毛藓菌的活性均好于阳性对照药。     

金刚烷胺衍生物的设计、合成及其抗禽流感病毒活性

目的 设计合成金刚烷胺衍生物并对其进行抗禽流感病毒活性测试。方法 以金刚烷甲酰氯和氨基酸甲酯盐酸盐为起始原料经酰胺化、水解、成盐等反应依次得到3个系列金刚烷胺衍生物。以金刚烷胺为阳性对照,采用幼犬肾（MDCK）细胞系噬斑形成实验测定目标化合物的抗禽流感病毒活性。结果与结论 共合成了20 个未见报道的新化合物,目标化合物的结构均经¹H-NMR、IR、MS 谱确证;仅有化合物 A₅ 显示出较好的抗禽流感病毒活性。     

5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类新化合物的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 设计并合成5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法 以7-溴-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-5-环丙基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚为起始原料,经取代、醚化、Mannich 反应、选择性氧化共3步或4步反应合成目标化合物;以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,采用 MTT 法测定了目标化合物对肿瘤细胞株 Bel-7402 和 HT-1080 的抗增殖活性。结果与结论 合成了13 个化合物,其中12 个是未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;8个化合物显示出较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中,化合物4a和5a抗增殖活性突出,分别为吉非替尼的3倍和4倍。     

含磷毒剂体外药效学评价方法建立

目的 含磷毒剂主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)发生毒害作用,本文旨在建立一种在体外快速测定AChE 活性的方法,为有机磷毒剂中毒及解救时AChE活性检测奠定基础。方法 以动物全血红细胞作为AChE的来源,利用硫代乙酰胆碱与巯基显色剂DTNB反应形成黄色化合物的原理,用分光光度法在412 nm处比色定量测定AChE活性。首先利用还原型谷胱甘肽能提供巯基,其显色效应相当于硫代胆碱,故用谷胱甘肽进行DTNB法测定AChE活性标准曲线的绘制;其次进行了DTNB法测定全血样品AChE活性的方法学研究,主要包括对全血进行20, 40和60等不同倍数的稀释后测定AChE活性、使用兔、豚鼠、比格犬及猴等不同动物全血红细胞作为AChE的来源进行AChE活性的测定,同时对不同批次全血样品及同一批次血样不同时间的AChE活性进行测定,验证DTNB法测定AChE活性的方法的可行性;最后选择兔全血红细胞作为AChE的来源,对有机磷毒剂如沙林及梭曼进行了体外药效学评价,梭曼终浓度为6.25 nmol·L^-1～0.4 μmol·L^-1,沙林终浓度为6.25 nmol·L^-1～4 μmol·L^-1,以不同浓度沙林及梭曼的负对数对兔子全血AChE抑制百分率的对数作图,求出沙林及梭曼抑制动物全血AChE的量效曲线,计算得到其IC₅₀值和IC₉₀值。结果 以吸光度值（标准管吸光度值-零管吸光度值）为纵坐标,AChE活性为横坐标作图,即得谷胱甘肽标准曲线,标准曲线方程为Y=0.0029＋0.1218X,r＝0.9999,结果表明,该检测方法在AChE活性为0～10.8 mmol·L^-1的范围内保持线性。选取兔全血40倍稀释后作为AChE的来源进行实验,通过对不同动物批内及批间AChE活性进行测定并统计得出,批内差异为0.44%～0.67%,批间差异为1.03%～2.27%。表明该方法批内及批间差异较小,均不超过10%,可以进行有机磷类化合物的体外药效学评价。不同浓度沙林及梭曼对兔全血AChE活性抑制的量效关系表明其作用强度的顺序为：梭曼＞沙林,该实验结果与文献报道相符合。梭曼对兔全血AChE量效曲线图表明,其量效曲线方程为：Y= 372.69-45.53X,R=-0.9930;梭曼对兔全血AChE活性抑制的IC₅₀值和IC₉₀分别为83 nmol·L^-1和0.62 μmol·L^-1。沙林对兔全血AChE量效曲线图表明,其量效曲线方程为：Y= 284.45-3905X,R=-0.9679;沙林对兔全血AChE活性抑制的IC₅₀值和IC₉₀分别为1.2 μmol·L^-1和15 μmol·L^-1。结论 该方法能够快速测定不同动物全血红细胞AChE的活性,实验结果可靠,重现性好,可用于多种有机磷毒剂体外药效学评价。由于红细胞中AChE全部存在于细胞膜表面,因此,本测定方法不需将红细胞溶解就能够直接测定AChE活性,能够减少制备酶原的过程,适于快速完成体外AChE活性的分析测定。     

2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物的合成

目的 设计合成一系列苯并吡喃类衍生物。方法 以2-甲基-丁-3-炔-2-醇为起始原料,经氯代、Williamson 成醚、环合、Aldol 缩合4步反应得到目标化合物。结果与结论 合成了16个未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR 和 MS 谱确定。所有目标化合物的抗肿瘤活性测试正在进行中。     

栀子药效成分京尼平的结构改造

目的 对京尼平(genipin)的结构进行改造以阐明其药效结构。方法 以京尼平为原料,通过Swern 反应和选择性还原反应合成目标化合物,其结构经现代波谱方法鉴定。结果与结论 合成了3 个京尼平衍生物,单步收率在 77%~90%;3 个化合物的结构均经 ¹H-NMR 和¹³C-NMR 和 MS 谱确证。     

地榆中三萜皂苷类成分及其抗炎活性研究

摘要: 目的 研究地榆中的三萜皂苷类成分及其抗炎活性。方法 利用硅胶、Sephadex LH-20和ODS柱色谱分离纯化，通过理化常数和波谱分析（¹H-NMR和¹³C-NMR）确定结构；采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型，对分离得到的三萜皂苷进行体内抗炎活性研究。结果 从体积分数70%乙醇提取物中分离并鉴定5个三萜皂苷，分别是：地榆皂苷 I (1)、niga-ichigoside (2)、3β-[(α-L-arabinopyranosyl)oxy]-29-hydroxyolean-12-en-28-oic acid- β-D-glucopyranosyl ester (3)、3β-[(α-L-arabinopyranosyl)oxy]-urs-12,18-dien-28-oic acid-β-D-glucopyranosyl ester (4)、地榆皂苷II (5)。结论 化合物2和3为首次从地榆属植物中分离得到的已知化合物；皂苷1、2和5显示出一定的抗炎作用。     

南酸枣的黄烷类成分及其体外抗肿瘤与抗缺氧活性

目的 阐明南酸枣Choerospondias axillaries (Roxb.) Burtt. et Hill.树皮中黄烷类成分及其体外抗肿瘤、抗缺氧、抗菌活性。方法 利用各种色谱技术分离化学成分,根据理化性质和波谱数据鉴定结构,利用MTT法测评抗肿瘤及抗缺氧活性,采用纸片法测定抗菌活性。结果 从南酸枣树皮中分离鉴定了3个黄烷类化合物 (+)-儿茶素（1）、(+)-儿茶素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（2）和 (+)-儿茶素-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（3）。化合物1、2 对K562细胞呈一定的抗肿瘤活性,在100.mL^-1质量浓度下的抑制率分别为16.0%和27.3%。在ECV304细胞缺氧损伤保护实验中,化合物1在无细胞毒作用的50 μg.mL^-1质量浓度下呈较强的抗缺氧活性,化合物3未表现出抗肿瘤与抗缺氧活性。化合物1~3在测试浓度下对受试白色念珠菌和金黄色葡萄球菌无抗菌活性。结论 化合物1为南酸枣抗缺氧活性成分的首例报道,其抗缺氧活性也属首次报道。化合物2和3为首次从该属植物中分离得到。