动脉粥样硬化不稳定斑块的小鼠动物模型建立与评价

<正>动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病的病理基础，以不稳定斑块破裂或侵蚀导致的血栓栓塞事件是引起急性冠脉综合征(ACS)的主要原因^[1]。不稳定斑块包含以大坏死核心为特征的薄纤维帽粥样硬化斑块(TCFA)和侵蚀引起的糜烂斑块^[2-3]。目前国内外关于不稳定斑块动物模型的研究报道较少，     

外周血循环标记物检测不稳定冠状动脉粥样硬化斑块

目的评价外周血循环标记物对不稳定冠状动脉粥样硬化斑块的早期预测价值。方法选择33例因胸闷、胸痛入院行冠状动脉造影的无冠状动脉性心脏病史患者,其中16例(不稳定斑块组)造影显示至少1处病变的狭窄<70%,血管内超声检查发现病变处有不稳定脂质软斑块;另17例(对照组)造影显示血管正常。采用酶联单克隆抗体夹心法(ELISA)检测血浆高敏肿瘤坏死因子(hsTNF)-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),用TransAMTM系统检测核因子(NF)-κBP65的活性,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测外周血单个核细胞(PBMCs)中MCP-1 mRNA的表达。结果不稳定斑块组的MCP-1 mRNA表达为1.03±0.19,显著高于对照组的0.87±0.17(P=0.0122)。不稳定斑块组NF-κBP65活性为0.31±0.16,显著高于对照组的0.22±0.06(P=0.0001)。不稳定斑块组hsTNF-α、MCP-1水平分别为(1.662±0.014)、(192.83±25.24)ng/L,均显著高于对照组的(1.650±0.013)、(148.86±43.93)ng/L(P值分别=0.0195、0.0015)。结论冠状动脉轻中度狭窄处(<70%)的斑块常是一些性质不稳定的脂质动脉粥样硬化斑块,NF-κB、hsTNF-α、MCP-1在不稳定斑块患者外周血表达升高,因而检测外周血循环标记物可作为早期预测不稳定冠状动脉粥样硬化斑块的简便手段,有望替代有创性的影像学检查。     

炎症与不稳定动脉粥样硬化斑块

最早人们认为动脉粥样硬化是一种由于随年龄增长的退行性改变。自 1970年后大量证据表明 ,动脉粥样硬化与血管在损伤后发生的一系列生物学过程有关。近来 ,Ross及其他学者发现血管受损伤后产生炎症 -纤维增殖反应 ,其中涉及大量的生长因子、细胞因子及血管调节分子 ,最终导致动脉粥样硬化的发生[1] 。1　炎症与动脉粥样硬化血管损伤后可发生炎症反应 ,参与动脉粥样硬化的发生。多种病原包括 :病毒、细菌、衣原体等感染可引起血管的损伤及炎症反应 ,导致动脉粥样硬化或引发急性冠脉综合征。目前尚未发现哪种感染原在上述过程中起主要作用。…     

炎症与不稳定动脉粥样硬化斑块

血浆脂质的增高 (高脂血症 )是动脉粥样硬化 (AS)发生的重要病理因素 ,这已是大家公认的事实 ,然而 ,近年来的研究表明 ,炎症在AS的发生发展中同样起着不可忽视的作用。Ross等[1] 发现血管受损伤后产生炎症———纤维增殖反应 ,其中涉及大量的生长因子、细胞因子及血管调节因子     

辛伐他汀对不稳定斑块模型家兔血栓形成的影响

[目的]探讨辛伐他汀对动脉粥样硬化(AS)不稳定斑块家兔模型血栓形成的影响。[方法]将雄性新西兰家兔随机分两组,其中一组(假手术组)始终给予正常饮食,另一组给予高脂饲料喂养4周后,行腹主动脉球囊拉伤术,术后继续4周高脂饮食后转为正常饮食,并随机分为模型组和辛伐他汀组,辛伐他汀组给予辛伐他汀[10 mg/(kg·d)]灌胃4周,假手术组和模型组则给予等体积的生理盐水灌胃。各组家兔于药物干预4周后处死,处死前48 h和24 h两次行腹膜下注射蛇毒(0.15 mg/kg)和耳缘静脉注射组胺(0.02 mg/kg)药物触发斑块破裂。处死后取腹主动脉于体视镜下观察血栓形成情况,采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血管性血友病因子抗原(v WF:Ag)和D-二聚体,放免法检测血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的浓度,并计算TXB2/6-ketoPGF1α的比值。[结果]辛伐他汀干预4周后,体视显微镜下观察斑块部位血栓形成减少,与模型组相比差异有统计学意义(P0.05),血浆v WF:Ag和D-二聚体水平均降低,与模型组相比差异有统计学意义(P0.01),血浆TXB2浓度降低、6-keto-PGF1α浓度升高,与模型组相比差异有统计学意义(P0.05),TXB2/6-keto-PGF1α降低,与模型组相比差异有统计学意义(P0.01)。[结论]辛伐他汀能够修复受损血管内皮细胞,改善血液高凝状态,抑制血小板聚集等,进而发挥抗血栓形成的作用,为辛伐他汀临床针对AS不稳定斑块患者,预防其血栓形成提供了实验依据。     

冠心病不稳定斑块的研究进展

目前认为 ,稳定性冠脉疾病的病理生理基础是稳定的动脉粥样斑块 ,而不稳定冠脉疾病如急性冠脉综合征 (ACS)的病理生理基础是不稳定性动脉粥样硬化斑块及在其破裂基础上不同程度和特征的血栓形成。冠脉病变的严重程度主要由斑块的稳定性而非大小决定。本文就冠状动脉不稳定斑块近年来的研究进展综述如下。1　不稳定斑块 (unstableplaque)的结构及特点1 1　不稳定斑块的形态学特征经尸检、冠脉旋切标本观察及动物模型研究发现[1,2 ] ,不稳定斑块有如下明显的形态学特征 :①斑块系偏心病变 ,且不规则 ,多表现为斑块分型中的Ⅱ型 (图 1)摘自[3…     

动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是导致冠心病患者死亡的主要原因,其发生多是在不稳定斑块出现裂缝、糜烂或破裂的基础上形成血栓,导致急性心肌缺血.因此研究不稳定斑块及血栓形成和发展的机制,采取措施增强斑块稳定性和阻止血栓形成,将对ACS的防治有着重要意义.     

羟苯磺酸钙对动脉粥样硬化斑块形成的影响及其机制

目的：探讨羟苯磺酸钙对兔动脉粥样硬化（AS）斑块形成的影响及其作用机制。方法：24只健 康雄性新西兰兔,以液氮冻伤术在兔右颈总动脉处建立AS斑块模型,随机分为模型组和治疗组,每组12只。 模型组给予高脂饲料喂养8周,治疗组给予高脂饲料加羟苯磺酸钙0.15mg·g-1·d -1喂养8周。分别于实验前 及实验8周后取血,ELISA测定血清内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）和血管内皮生长因子（VEGF）含量。8周 后处死动物,取右颈总动脉,光镜和电镜观察病理形态学变化,免疫组织化学检测兔右颈总动脉基质金属 蛋白酶9（MMP-9）和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的表达。结果：8周后,模型组兔血管内膜具有典型 的AS斑块表现,治疗组兔血管内膜AS斑块病变轻微;2组兔颈动脉局部可见PAI-1和MMP-9蛋白表达,但治疗 组的表达量较模型组明显减少,差异有统计学意义（ P ＜0.05）;2组ET-1显著降低,NO、VEGF显著升高,差 异有统计学意义（ P ＜0.05）,且治疗组ET-1降低幅度大于模型组,NO、VEGF升高幅度大于模型组,差异有统 计学意义（ P ＜0.05）。结论：羟苯磺酸钙通过减少血管壁局部组织中PAI-1和MMP-9蛋白的表达,降低血循 环中ET-1含量,升高NO、VEGF水平等改善内皮功能障碍,进而发挥抗AS斑块形成作用。     

OX40／OX40L在动脉粥样硬化不稳定斑块中的作用

动脉粥样硬化（As）是一种慢性炎症疾病^[1]，炎症反应参与了在As的发生发展、斑块破裂及血栓形成的所有阶段。T细胞的激活是AS发生、发展中重要的炎性致病因素^[2]。体内存在多种激活T细胞的受体一配体信号通路，近年来OX40／OX40L受体一配体途径与AS的发生、发展逐渐受到关注。     

CD105与动脉粥样硬化斑块内新生血管

Endoglin（CD105）是一种细胞膜表面的糖蛋白屑于转化生长因子β超家族成员，是最近多数学者确定的一种最理想的人类内皮细胞增殖的指示剂。CD105被发现在血管生成组织的脉管内皮上过表达。已经有一些临床前的研究发现CD105在血管发生上的作用以及临床应用。发生动脉粥样硬化的动脉内膜往往出现血管新生。而这些新生血管可以促进粥样硬化病变的发展。     

颈动脉粥样硬化易损斑块影像学诊断研究进展

缺血性脑卒中具有较高的发病率、致残率、死亡率及高复发率,颈动脉易损斑块是其主要原因.因此早期正确诊断易损斑块,对于急性脑卒中的防治具有重大意义.该文从超声、CT、MRI、脑血管造影等方面对易损斑块的诊断进展进行综述.     

ATRA对兔颈动脉粥样硬化斑块和炎症反应的影响

目的 通过构建兔颈动脉粥样硬化(AS)模型,观察全反式维甲酸(ATRA)对AS斑块中转化生长因子-β1(TGF-β1)、兔白介素-6(IL-6)、兔白介素-10(IL-10)和兔白介素-17(IL-17)的表达水平,探讨ATRA的抗AS作用及其机制.方法 选取34只纯种雄性新西兰白兔随机分为正常组、模型组、他汀组、ATRA组.正常组给予基础饲料,其余各组给予高脂饲料.实验4周后他汀组予辛伐他汀2 mg/(kg·d)灌胃给药,ATRA组予ATRA 20 mg/d灌胃给药.12周末处死动物,取颈动脉组织观察AS斑块形态及炎症反应情况,并测定血清中血脂、TGF-β、IL-6、IL-10、IL-17的水平.结果 模型组颈动脉可见AS斑块形成,内膜断裂.他汀组及ATRA组内皮细胞形态和内膜尚完整.血清中TGF-β1和IL-10水平结果,ATRA组分别为(3 059.49±599.75) ng/L和(46.83±4.56) ng/L,他汀组分别为(2 709.48±601.44)ng/L和(43.13±4.07)ng/L,均比模型组的(2 039.16±638.07) ng/L和(36.39±7.34) ng/L显著增高(P＜0.05).血清中IL-6和IL-17水平结果,ATRA组分别为(64.92±6.64) ng/L和(1 474.88± 140.55) ng/L,他汀组分别为(69.54±8.84) ng/L和(1 518.58± 136.69) ng/L,均比模型组的(110.00±7.26) ng/L和(2 002.66± 195.57) ng/L显著降低(P＜0.05).结论 ATRA具有抗AS的作用,其机制可能与ATRA的炎症免疫调节作用有关.     

颈动脉粥样硬化斑块稳定性相关因素分析

目的:研究颈动脉粥样硬化斑块稳定性的危险因素.方法:分析84例存在颈动脉斑块的住院患者,根据颈动脉超声检查结果将患者分为不稳定斑块组(31例)和稳定性斑块组(53例),比较2组患者C反应蛋白(CRP)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(CyC)等危险因素,并分析上述因素与斑块稳定性的关系.结果:不稳定斑块组Hcy、CyC、CRP和LDL-C水平均高于稳定斑块组(P<0.05～P<0.01);二元logistic回归分析显示CRP、Hcy、CyC均为颈动脉粥样硬化斑块不稳定的危险因素(P<0.05).结论:CRP、Hcy、CyC是影响动脉粥样硬化斑块稳定性的重要危险因素.     

兔颈动脉粥样硬化剪切力改变对其斑块及内膜中膜病理变化影响

目的 分析动脉不同狭窄程度剪切力改变对动脉粥样硬化斑块及其内、中膜病理变化的影响.方法 36只日本大耳白兔随机分为:正常对照组(n=6),高脂饮食假手术对照组(n=6),空气干燥加高脂饮食组(n=24).术后2、4、8、12周测定血流动力学参数,同时查血粘度,DSA显示血管狭窄程度,计算狭窄率、平均剪切力、内中膜比值、平滑肌平均积分光密度.结果 手术组颈动脉出现较典型的粥样硬化改变.2周组以纤维斑块为主,中膜明显变厚,平滑肌平均积分光密度值增加,但随狭窄程度增高和剪切力增加,狭窄血管内流场改变,4周及8周组出现纤维帽变薄、表面溃破,脂质核心明显增大、斑块内部出血等不稳定斑块特点.血管中膜病理改变以萎缩变薄及平滑肌含量减少为突出特点.统计显示2周组与4、8、12周组相比均有显著差异(P＜0.05).结论 随着血管狭窄程度增高,血流剪切力增加、湍流形成、狭窄血管内流场改变,斑块稳定性下降,血管发生重构性改变.     

雷帕霉素对动脉粥样硬化小鼠斑块面积影响及机制探讨

[目的]探讨雷帕霉素对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块面积影响及机制。[方法]选取30只雄性ApoE基因敲除（ApoE^-/-）小鼠为研究对象,将其随机分为模型组、雷帕霉素组、阳性药物（瑞伐他汀）组。高脂饮食12周后灌胃干预4周。处死后取主动脉斑块组织油红O和苏木精-伊红（HE）染色评估斑块脂质情况、斑块面积;采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定外周血中促炎因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、γ干扰素（INF-γ）、白介素-6（IL-6）和转化因子β（TGF-β）、白介素-10（IL-10）表达情况。[结果]雷帕霉素组斑块面积明显小于模型组,差异有统计学意义（P<0.05）;在炎症因子方面,雷帕霉素组能有效降低外周血TNF-α、INF-γ、IL-6表达,增加IL-10、TGF-β表达,差异有统计学意义（P<0.05）。[结论]雷帕霉素可通过增加抗炎因子含量、降低促炎因子含量来调控炎症反应,进而抑制斑块发展,降低血管狭窄程度。     

Detection of atherosclerotic plaque progression in the abdominal aorta of rabbits with 3T magnetic resonance imaging

Background  With features of high tissue contrast, MRI can be used for the qualitative and quantitative evaluation of atherosclerosis plaques. In this study we investigated the development of atherosclerosis plaque with high resolution 3T MRI in a rabbit model and compared the findings with the histopathological results.

Method  Twenty male New Zealand white rabbits were randomly allocated into an experimental group (n=16) and a control group (n=4). Atherosclerotic lesions were induced in the abdominal aorta by balloon injury and cholesterol feeding. Multiple sequences MRI examination (ToF, T1WI, T2WI, and CE T1WI) were performed at the 2nd, 3rd, and 4th months after aortic denudation. Vessel wall thickness, total vessel area, lumen area, and vessel wall area were recorded. Plaque components were analyzed using histological results as a standard reference.

Results  Seventeen rabbits (14 in the experimental group and 3 in the control group) received all three MR examinations. Gradually, from 2 months to 4 months, vessel wall thickness and area in the experimental group increased significantly compared with the control group (P <0.01). In the lumen area progressive stenosis was not found, even a slight dilation had developed in the experimental group. Lipid, fibrotic and calcified plaques can be differentiated by MR image. According to histological results, MRI had good performance in detection of lipid plaque.

Conclusion  MRI can be used to monitor progression of atherosclerosis and differentiate plaque components.

     

苯那普利对家兔动脉粥样硬化形成和斑块破裂的作用

目的 :观察苯那普利对高胆固醇饲喂的兔动脉粥样硬化形成及斑块破裂的影响。 方法 :34只新西兰雄性大白兔随机分成 4组 ,对照组 (8只 )饲喂普通饲料 ;高脂组 (8只 )饲喂 1%胆固醇饲料 ;苯那普利组 (8只 )饲喂 1%胆固醇饲料及苯那普利 5 m g/ d;斑块破裂组 (10只 ) ,颈动脉球囊扩张损害后喂 1%胆固醇饲料 10周 ,造影证实斑块形成后 ,球囊扩张诱发斑块破裂 ,再随机分苯那普利治疗组和非治疗组 ,继续 1%胆固醇喂养 4周。实验前及实验后 5、10、14周分别抽血测血脂、血管性假血友病因子 (v WF)、循环内皮细胞 (CEC)计数。实验末处死大白兔 ,计算主动脉斑块面积。结果 :苯那普利治疗组较动脉粥样硬化组血脂水平无明显变化 ,动脉粥样硬化斑块面积却明显减少 (P<0 .0 1) ,其血 v WF浓度亦明显降低 (P<0 .0 1)。斑块破裂组球囊扩张术前其血 v WF浓度进行性增高 (P<0 .0 1) ,CEC增高不明显 ,但术后非治疗组 CEC却显著增高 (P<0 .0 1) ,治疗组 CEC、v WF较非治疗组明显减少 (P<0 .0 1,P<0 .0 5 )。结论 :苯那普利具有抗动脉粥样硬化作用。其机制可能与保护内皮功能有关 ;CEC、v WF特别是 CEC对不稳定斑块破裂可能有预测作用 ,苯那普利可能有稳定斑块的作用     

彩色多普勒超声在中医药治疗颈动脉粥样硬化斑块中的应用

目的:探讨彩色多普勒超声在中药治疗颈动脉粥样硬化斑块前后对比中的应用。方法:采用彩色多普勒超声,对58例颈动脉粥样硬化斑块患者进行检查,观测其应用中药(益气活血汤)治疗前后斑块回声性质、大小、内-中膜厚度、管腔狭窄程度及彩色多普勒血流频谱参数变化情况。结果:治疗组颈动脉粥样硬化斑块患者中斑块均有不同程度的缩小,管腔内径扩大,内-中膜厚度变薄(P<0.01)。结论:彩色多普勒超声能准确监测颈动脉粥样硬化斑块的大小,评估血管狭窄的程度,为临床心脑血管疾病的早期诊疗提供客观依据,减少脑梗死的发生。     

N-乙酰半胱氨酸对兔颈动脉粥样斑块的抑制作用

目的:探讨N-乙酰半胱氨酸(NAC)对兔颈动脉粥样硬化斑块中基质金属蛋白酶(MMPs)水平的影响及其形态学改变。方法:体外用动脉导管球囊损伤家兔颈内动脉建立兔动脉粥样硬化模型,随机分为NAC组(给予NAC治疗6周)和对照组(不给予治疗)。光镜下观察兔损伤动脉粥样斑 块形成情况。应用SDS-Page-Zymograph法检测兔实验前后血清MMP-2及MMP-9水平。用免疫组化方法定性检测含MMPs泡沫细胞数量及含TIMP-2泡沫细胞数量。测量血管新生内膜面积、管腔面积及管壁厚度。结果: NAC组兔动脉损伤管腔新生内膜面积［（1.72±0.26)mm²］较对照组［（2.66±0.19)mm²］减少 (P<0.05),内膜厚度［（0.132±0.031)mm］较对照组［（0.231±0.022)mm］减少（P<0.05）,血管腔面积［（0.54±0.15)mm²］较对照组［（0.31±0.12)mm²］扩大（P<0.05）。NAC组血管壁直线距离上含MMPs的泡沫细胞（8.0±1.8）较对照组（22.0±2.2）明显减少（P<0.05） ,含TIMP-2的泡沫细胞（10.0±1.2）较对照组（6.0±1.6）明显增多（P<0.05）。NAC组血清MMP-2、pro-MMP-2及pro-MMP-9水平较对照组明显降低(P<0.05)。结论：NAC能抑制泡沫细胞增生,防止血管硬化,抑制MMPs对动脉粥样斑快的降解,稳定斑块。