新的亲电子性硝基呋喃羰酰胺和硝基呋喃羧酸酯的化学合成及其对辐射增敏和生物还原细胞毒素活性的评价

硝基杂环类化合物可用作乏氧细胞辐射增敏剂,它们的增敏效应与单电子还原电位(E_7~1)有关.本文介绍了具有较高电子亲和力的硝基呋喃类化合物的化学合成及其生物效应.5-硝基呋喃类化合物的亲电子能力大于2-硝基咪唑,因此它们的增敏效应比硝基咪唑类化合物     

辐射增敏剂和生物还原剂的作用机理与近期发展概况

辐射增敏剂的基本原理是它能够增加细胞(特别是乏氧细胞)对射线的生物学效应,其中研究得较多的是具有亲电子性的2-硝基咪唑类化合物,如SR-2508,Ro03-8799和RSU-1069等,这些辐射增敏剂都具有较强的增敏作用及各自的特点.在RSU-1069基础上发展起来的双功能性化合物,即具有辐射增敏与生物还原毒性的化合物,能在乏氧条件下通过酶的作用(如细胞色素P450酶系)转变为一系列对乏氧细胞有选择性毒性的代谢物.     

甘氨双唑钠对乏氧胰腺癌细胞放射增敏研究

目的 研究甘氨双唑钠（CMNa）在乏氧环境下对人胰腺癌Panc-1细胞的放射增敏效果.方法 在乏氧和加不同浓度CMNa环境下对体外培养的人胰腺癌Panc-1细胞进行单次大剂量的γ射线照射,通过微孔板荧光酶标仪检测细胞死亡率来研究放射增敏作用.CMNa在乏氧环境下的选择性增敏效果利用流式细胞技术进行验证.结果 胰腺癌Panc-1细胞30 Gy照射后的细胞死亡率在乏氧环境下随CMNa浓度的增加显著增高;而在常规环境下CMNa却无明显的放射增敏作用.CMNa在乏氧环境下的选择性增敏作用具有时间相关性.结论 CMNa在乏氧环境下对人胰腺癌细胞大剂量γ射线照射具有明显的增敏效果.     

放射增敏剂与肿瘤治疗

放射增敏剂已经使用很多年了,目前主要用于增敏乏氧细胞。肿瘤组织中有乏氧细胞存在,过去曾用高压氧使乏氧细胞增敏,但不同的试验结果不尽一致。因为动物全身长时间高压氧处理产生的生理反应使血管闭合,从而影响氧的增敏效果。后来有人试图用负π介子和中子来解决乏氧细胞的问题,虽有一定作用但未能完全使乏氧细胞增敏,而且设备非常昂贵。因此,Gray实验室开始着手化学放射增敏剂的研究。Adams研究了许多带有机环结构的化合物,目前已有甲硝哒唑(metronidazole)、misonidazole和9963等放射增敏剂。一种化合物是否有放射增敏作用,主要看其治疗增益,即对肿瘤组织的增敏是否比正常组织增敏大,否则就起不到放射增敏的作用。肿瘤组织中存有许多乏氧细胞,而正常组织中都没有。因此,增敏剂能提高肿瘤组织的放射敏感性。     

3-硝基三氮唑类衍生物体外放射增敏作用的生物学评价

探讨３－硝基三氮唑衍生物的放射增敏作用，并对其生物学效应作出评价。方法本文用克隆形成法研究了２２个３－硝基－１，２，４－三氮唑衍生物的体外放射增敏活性和乏氧、富氧细胞毒性。结果两个化合物的活性胜过ＭＩＳＯ，有三个化合物与ＭＩＳＯ和ＳＲ－２５０８相当，其余的其活性均较低。３－硝基三唑衍生物也像２－硝基咪唑类那样，其放射增敏活性与电子亲和性（用半波还原电位Ｅ１／２表示）有关。亲和性越大，即Ｅ１／２值越偏正，增敏活性越强。环核Ｎ１位和５位上取代基的结构和性质影响着化合物的Ｅ１／２、分配系数ｐ和细胞毒性。结论３－硝基三唑衍生物对乏氧和富氧（空气）细胞的毒性差别是很有限的，所以它们不是有效的乏氧调节细胞毒剂。但某些的放射增敏作用是值得深入研究的。     

对一系列新的硝基芳香族辐射增敏剂及生物还原剂的评价

对六类150种硝基芳香族化合物(即呋喃类、噻吩类、咪唑炎、吡唑类、吡咯类和三唑类)进行了试验,这些化合物的单电子还原电位(E_7~1)差别很大。5-硝基呋喃表现出很强的辐射增敏活性,其C_(1.6)在10～50μmol/L,它还表现出特异性的生物还原细胞毒性,但由于亲电性太强(E_7~1=-250mV),     

乏氧肿瘤细胞放射治疗的意义

乏氧细胞放射敏感性约为有氧细胞的1/3,而且在肿块中乏氧细胞有不同程度存在.乏氧细胞比例(乏氧分数,HF)大的肿瘤,耐受性高.人类肿瘤的HF以前是用间接方法推测其值,但近来采用与乏氧细胞有特异性结合的增敏剂,用其RI标记体可测出HF.这种方法求得人类肿瘤的     

新的核苷类药物RP-170的的辐射增敏作用

Miso的神经毒作用主要是由于它的亲脂性.本文介绍了一种核苷类乏氧细胞增敏剂RP-170〔即:1-(2-羟基-1-羟甲基)乙氧基甲基-2-硝基咪唑〕,并与Miso和SR-2508在体内外的增敏、毒性等方面作了比较.体外实验选用Balb/c小鼠的EMT6/KU乳瘤细胞株.经培养的细胞用~(60)Co γ线(剂量率为1.0Gy/min)照射后以集落形成分析检测细胞活性.Balb/c Cr Slc小鼠EMT6/KU瘤和C3H/He N Slc小鼠SCCVⅡ瘤的增长研究用于体内实验.经接种二周后的两     

放射增敏剂研究概况

肿瘤乏氧是导致放疗失败的一个重要原因,放射增敏剂由于能提高乏氧细胞对射线的敏感性而受到广泛重视。目前,放射增敏剂的研究包括传统硝基咪唑类化合物、乏氧细胞毒性物、一氧化氮供体、血红蛋白别构效应物和金属卟啉等,它们通过不同作用机制改善组织氧合状态或选择性杀死乏氧细胞,从而提高细胞对射线敏感性。由于肿瘤微环境极其复杂,尽管已合成了大量不同类型的化合物,但尚未发现真正能适用于临床的药物。     

放射增敏剂研究概况

肿瘤乏氧是导致放疗失败的一个重要原因,放射增敏剂由于能提高乏氧细胞对射线的敏感性而受到广泛重视,目前,放射增敏剂的研究包括传统硝基咪唑类化合物,乏氧细胞毒性物,一氧化氮供体,血红蛋白别构效应物和金属卟啉等,它们通过不同作用机制改善组织氧合状态或选择性杀死乏氧细胞,从而提高细胞对射线敏感性,由于肿瘤微环境极其复杂,尽管已合成了大量不同类型的化合物,但尚未发现真正能适用于临床的药物。     

人食管癌EC9706细胞乏氧环境中放射敏感性变化及其机制

目的 观察乏氧干预对人食管癌细胞EC9706放射敏感性及乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子-A (VEGF-A)和血管内皮生长因子-D (VEGF-D)表达的影响,以及乏氧诱导因子-1o和血管内皮生长因子表达的相关性.方法 将人食管癌细胞EC9706体外常氧及乏氧培养6、12、24 h,置于6MVX射线下照射0、1、2、4、6、8 Gy,细胞克隆法绘制生长曲线;Western blot法检测常氧及乏氧培养6、12、24 h后各组HIF-1α、VEGF-A、VEGF-D蛋白表达情况;RNA干扰沉默HIF-1α后乏氧培养6、12、24 h,再以Western blot法检测各组HIF-1α、VEGF-A、VEGF蛋白表达情况.结果 乏氧组细胞存活分数(SF2)为0.62,常氧组SF2为0.43,而且乏氧组HIF-1α、VEGF-A、VEGF-D蛋白表达量随乏氧时间的延长逐渐增加(F=205.24、227.88、130.55,P＜0.05).RNA干扰后,乏氧EC9706细胞中HIF-1α、VEGF-A、VEGF-D蛋白表达量均未见升高.结论 乏氧环境下食管癌细胞EC9706对放射敏感性下降,这可能与乏氧诱导的HIF-1α及其下游因子VEGF-A和VEGF-D的蛋白表达增加相关.     

紫杉醇纳米粒对乏氧MCF-7细胞的辐射增敏作用

目的 制备出具有生物活性并可控制释放的紫杉醇纳米粒,探讨其对乏氧人乳腺癌细胞(MCF-7)的辐射增敏作用。方法 采用单乳溶剂挥发法制备聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物［Poly (D,L- lactide-co-glycolide),PLGA］包裹的紫杉醇纳米粒,高效液相色谱分析纳米粒的载药率、包封率和模拟体外释药,扫描电镜研究纳米粒的形态。经乏氧处理的MCF-7细胞与紫杉醇纳米粒共培养,通过细胞形态和细胞周期变化来分析从纳米粒中释放出来的紫杉醇的生物活性,采用平板克隆形成实验检验其辐射增敏作用。结果 成功制备出的紫杉醇纳米粒呈光滑球形,粒径分布为200～800 nm,载药率为4.5%,包封率为85.5%,模拟体外释药曲线呈双相,即在暴发释放之后为缓慢释放。同紫杉醇纳米粒共培养的乏氧MCF-7细胞形态发生改变,极性增加,呈梭形,并且G₂期细胞比例升高,克隆形成能力明显降低。结论 本研究证实具有生物活性的紫杉醇从纳米粒中以可控的方式被释放,有效地增加了乏氧MCF-7细胞的辐射敏感性,为辐射增敏剂的临床应用提供了一种新的给药方式。     

烟酰胺在体内的放射增敏作用:增加肿瘤损伤比正常组织大

一般认为,实体瘤中的乏氧细胞是肿瘤放射治疗存在的主要问题。解决这一问题的最有希望的疗法之一是应用亲电子制剂,增强放射对乏氧细胞的致死效应。最有效的放射增敏剂是硝基咪唑类化合物Misonidazole(MISO)和第二代类似物SR2508与RO03-8799。这三个化合物现已进行广泛的临床试用,但由于神经毒副作用限制了疗效。本文作者试图克服神经毒副作用,研究了结构与硝基咪唑不同、特别是不含硝基的化合物,报告烟酰胺在小鼠体内作用特性的实验结果。资料指出了烟酰胺对小鼠的一般毒性、药代动力学和三种不同肿瘤与二种正常组织的放射增敏作用,并讨论了     

用增溶剂来研究水溶性低的化合物在体外实验中的辐射敏化作用

现已发现不少对哺乳类动物细胞具有辐射增敏的化合物,因其在水中的溶解度很低,而难以用来进行体外辐射增敏的研究。为克服这一难题,作者用有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)和乙醇作为增溶剂,并通过本研究以确定这些增溶剂能否影响某些辐射增敏化合物的细胞毒性和辐射增敏效果。体外培养用的细胞为对数生长期的中国地鼠肺细胞(V79 379A)。用的辐射增敏剂有Misonidazole(Ro-07-0582)以及其它2-硝基眯唑化合物—RGW-605,RGW-606,Ro-12-4991和Ro-07-1127。结果表明,培养基中加进DMSO或乙醇,可使这些辐射增敏剂的溶解度增加4倍以上,甚至高达一个数量级。从体外急慢性实验所得数据分析,DMSO等增溶剂对     

V.硝基咪唑和其它硝基咪唑化合物的细胞毒性和化学增敏的机制

这一章包括的论文着重报道以下三个问题:<1>硝基咪唑(Miso)对乏氧细胞的优先毒性。<2>用Miso 预先处理乏氧细胞可使其在离体对化疗药物的敏感性增高(“预先孵育效应”)。<3>Miso 可使整体内的肿瘤细胞对化疗药物增敏。一、对乏氧细胞的毒性细胞存活曲线的形状:Miso〔1-(2-硝基咪唑-1-Yp)-3-甲氧基丙烷-2-01〕对乏氧细胞的优先细胞毒性首先被Hall 和Roijin-Towle 以及Moore 等人报道,Miso 对有氧细胞也有毒性,但需作用较长时间,或者相同作用时间但药物浓度增加15～50倍。学者们观察到Miso 有相同的细胞存活曲线:在5mM Miso 不同时间作用下乏氧细胞的存活曲     

谷胱甘肽在沙纳唑对人宫颈癌细胞放射增敏效应中的作用

目的：研究沙纳唑对人宫颈癌细胞（HeLa）的放射增敏作用及其与谷胱甘肽的关系。方法：用通氮法造成培养细胞乏氧模型,给药和^60Coγ照射后用集落形成的方法观察HeLa细胞存活率,由单靶多击模型拟合后测出放射增敏比来评价增敏效果;用四氧嘧啶紫外分光光度法检测谷胱甘肽含量以探讨增敏作用机制。结果：SER大于1．4,谷胱甘肽含量随照射剂量和药物浓度的增加而降低,尤以乏氧时更为明显。结论：沙纳唑具有明显的放射增敏作用,沙纳唑复合^60Coγ照射使肿瘤谷胱甘肽含量明显降低可能是其放射增敏作用的机制之一。     

生物还原化合物作用的分子生物学机理

近年来的研究表明,生物还原化合物,如RSU-1069的乏氧毒性作用与其在生物体内的还原过程有关.其作用的靶分子是DNA.在有氧和乏氧时毒性的差异也与其和DNA的作用方式有关.以下简单介绍生物还原化合物与DNA的相互作用,及其细胞毒性和辐射增敏作用产生的分子生物学机理.     

放射增敏剂增强细胞毒药物的作用

乏氧细胞放射增敏剂Misonidazole(MISO)现正被临床广泛试用。有两个因素与这种增敏有关,一是它的电子亲和性(electron affinity),一是它的亲脂性(lipophilicity)。因此最近证明放射增敏剂不但具有放射增敏作用,而且远具有“化学增敏作用”(“Chemosensitizing”effect),即它能增加化学治疗药物的细胞毒性作用。例如,乏氧的V79细胞在生理温度下对于博莱霉素(Bleomycin)是具有抵抗性的,但是与MISO合并使用,便变得敏感起来。     

依他硝唑纳米粒对乏氧肿瘤细胞辐射增敏作用的研究

目的 制备出具有生物活性并可控制释放的依他硝唑纳米粒,探讨其对乏氧人乳腺癌细胞(MCF-7)和人子宫颈癌细胞(HeLa)的辐射增敏作用。方法 采用复乳溶剂挥发法制备聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)包裹的依他硝唑纳米粒,高效液相色谱分析纳米粒的载药率、包封率和模拟体外释药,透射电镜研究纳米粒的形态,激光衍射粒度分析仪检测纳米粒的粒径分布。经乏氧处理的MCF-7和HeLa细胞与依他硝唑纳米粒和药物单体共培养,采用平板克隆形成实验检验其辐射增敏作用。结果 成功制备依他硝唑纳米粒,呈光滑球形,粒径分布在90～190 nm之间,载药率为1.66％,包封率为18.02％,模拟体外释药曲线呈双相,即在爆发释放之后为缓慢释放。同依他硝唑纳米粒和药物单体共培养的乏氧MCF-7和HeLa细胞克隆形成能力照射后明显降低,依他硝唑纳米粒作用更为显著。结论 具有生物活性的依他硝唑从纳米粒中以可控的方式被释放,有效地增加了乏氧肿瘤细胞的辐射敏感性,为辐射增敏剂的临床应用提供了一种新的给药方式。     

放疗增敏研究中人卵巢癌SKOV3乏氧细胞模型的建立方法

目的 探讨适用于放疗增敏研究中人卵巢癌SKOV3乏氧细胞模型的建立方法.方法 将人卵巢癌细胞株SKOV3分为常氧对照组、二氯化钴组和环境乏氧组,各组均在X射线单次照射(0、2、4、6、8 Gy)后72 h,应用噻唑蓝法检测细胞增殖.结果 与常氧对照组未照射细胞相比,二氯化钴组和环境乏氧组未照射细胞的细胞增殖率均显著降低(t=24.789、196.960,P均＜0.01);与同组未照射细胞相比,常氧对照组与二氯化钴组接受不同剂量的X射线单次照射后,其细胞存活率均显著性下降(F=2263.039、3672.044,P均＜0.01),且放射剂量越大,其细胞存活率越低,而环境乏氧组无显著性变化(F=1.412,P＞0.05);与常氧对照组、二氯化钴组的同剂量照射细胞相比,环境乏氧组细胞存活率均显著升高(2Gy:F=61.125; 4Gy:F=181.825;6Gy:F=373.830; 8Gy:F=2425.510,P均＜0.01).结论 环境乏氧组的细胞对射线产生了强烈的抵抗性,即放射敏感性显著性降低,射线对其杀伤力减弱,且所获得的乏氧细胞模型明显优于二氯化钴组,因此环境乏氧比二氯化钴更适合作为放疗增敏研究中人卵巢癌SKOV3乏氧细胞模型的建立方法.