辛伐他汀改善心室重构与转化生长因子β1/Smad3信号途径的实验研究

目的探讨辛伐他汀(simvastatin,Sim)对大鼠心肌梗死后心室重构的作用及其机制。方法建立大鼠心肌梗死模型,24 h后存活大鼠随机分成心肌梗死组(MI,n=9)、辛伐他汀10 mg组(10 mg.kg-1.d-1,Sim1,n=8)、20 mg组(20 mg.kg-1.d-1,Sim2,n=10)和40 mg组(40 mg.kg-1.d-1,Sim4,n=9),设假手术组(Sham,n=10)。4 wk后观察血脂水平、血流动力学指标、心室重量指数和左室非梗死区胶原容积分数,Western blot和RT-PCR检测转化生长因子β1和Smad3在非梗死区的表达。结果①各组血脂水平差异无统计学意义,MI组左室重量指数增加、非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原容积分数及Ⅰ/Ⅲ比值均增加,左心室功能受损;Sim各组LVWI、非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原容积分数及Ⅰ/Ⅲ比值下降(但仍高于Sham组),左心室功能明显改善。②MI组转化生长因子β1和Smad3表达明显增加,Sim各组表达则明显降低(但仍高于Sham组)。结论辛伐他汀能有效改善大鼠心肌梗死后心室重构和心功能,机制与其调脂作用无关,可能与其抑制TGF-β1/Smad3信号转导有关。     

辛伐他汀对大鼠心肌梗死后心室重塑影响的实验研究

目的探讨辛伐他汀对大鼠心肌梗死后心脏功能和心室重塑的影响。方法结扎大鼠冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,24 h后存活大鼠随机分成心肌梗死组(M I组)、辛伐他汀20 mg组(20 mg.kg-1.d-1)和40 mg组(40 mg.kg-1.d-1),另单设假手术组(Sham组)。8 wk后测定血液动力学指标,血清血脂水平,心室重量指数,苦味酸天狼猩红染色后观察心脏形态学改变,测定心肌胶原容积分数。结果各组血脂水平无统计学差异;MI组心室重量指数增加,心脏收缩及舒张功能受损,梗死边缘区胶原沉积明显,胶原比例改变。两个辛伐他汀(simvastatin,Sim)组均能减轻心室重量指数,改善心脏功能,减少梗死边缘区胶原沉积。结论辛伐他汀能抑制心肌梗死后心室重塑,其机制可能与抑制心肌梗死后心肌肥大和心肌间质纤维化相关,而与其降脂作用关系不大。     

醛固酮阻滞对心肌梗死大鼠非梗死区心肌组织胶原重塑的影响

目的研究醛固酮阻滞对心肌梗死大鼠非梗死区心肌组织胶原重塑的影响。方法将心肌梗死后24h存活大鼠随机分为2组：盐水组（22只,5ml/d）,螺内酯组（23只,20mg/kg）;另设假手术组（15只）作对照。分别于心肌梗死后6周：导管法测定左室有创血流动力学;组织学方法检测胶原纤维沉积;化学比色法测定胶原含量;免疫组化法观察胶原Ⅰ/Ⅲ比值;RT-PCR检测Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原mRNA的表达。结果①所有心肌梗死大鼠均出现显著的心肌间质纤维沉积,左室重量指数增大,与假手术组相比差异有统计学意义（P〈0.01）。与盐水组相比,螺内酯组心肌间质纤维沉积减轻,左室重量指数降低,差异有统计学意义（P〈0.01）;②与假手术组相比,心肌梗死组非梗死区的胶原含量增加,胶原Ⅰ/Ⅲ比值升高,Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA水平增加,差异具有统计学意义（P〈0.05,P〈0.01）。与盐水组相比,螺内酯组非梗死区胶原含量、非梗死区胶原Ⅰ/Ⅲ比值、Ⅰ型及Ⅲ型胶原mRNA水平均降低,差异具有统计学意义（P〈0.05,P〈0.01）;③与假手术组相比,所有心肌梗死大鼠6周后左室收缩压（LVSP）和左心室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax）均显著下降,LVEDP显著上升,差异有统计学意义（P〈0.01）;与盐水组相比,螺内酯组大鼠心功能显著改善,差异有统计学意义（P〈0.01）。结论心肌梗死后大鼠非梗死区心肌组织出现胶原重构;醛固酮阻滞能改善心肌的纤维化,改善心脏功能。     

辛伐他汀干预急性心肌梗死后心肌营养素-1的表达与左室重塑的关系

目的研究辛伐他汀干预急性心肌梗死(AMI)后左室非梗死区(LVNIZ)心肌营养素-1(CT-1)表达及左室重塑(LVRM)的进程。方法♂SD大鼠分为4组,AMI组、AMI+辛伐他汀组、假手术组和正常组,每组8只。前2组大鼠结扎左冠状动脉前降支(LAD)制备成AMI模型。AMI+辛伐他汀组在手术后d2予辛伐他汀40mg.kg-1.d-1灌胃。余3组给予生理盐水灌胃。4wk后测定左室重量指数,LVNIZ心肌细胞横截面积,LVNIZ心肌胶原容积分数变化,用RT-PCR和Western blot法测定LVNIZ CT-1mRNA表达和蛋白合成水平。结果与正常和假手术组比较,AMI组LVRM参数:左室重量指数(LVWI),心肌细胞横截面积(CA),Ⅰ、Ⅲ胶原容积分数(CVFⅠ、CVFⅢ),均明显增加(P<0.05),LVNIZ CT-1mRNA表达和蛋白合成水平于4wk后明显增加(P<0.05)。与AMI组相比,AMI+辛伐他汀组LVRM明显减轻,LVNIZ CT-1mRNA表达和蛋白合成水平明显下调(P<0.05)。结论大鼠AMI后LVNIZ CT-1mR-NA和蛋白的过度表达与AMI后LVRM的发生有联系,辛伐他汀可改善LVRM,其机制可能与抑制CT-1基因过度表达与蛋白合成有关。     

辛伐他汀对急性心肌梗死大鼠血红素加氧酶-1的影响

目的探讨大鼠急性心肌梗死后心肌内血红素加氧酶-1(HO-1)水平变化及辛伐他汀对HO-1表达的影响。方法结扎♂SD大鼠冠状动脉左前降支建立心肌梗死模型,24 h后存活大鼠随机分为心肌梗死组(MI组)、辛伐他汀(Sim组)和假手术组(Sham组,只穿线不结扎)。Sim组以辛伐他汀40 mg.kg-1.d-1灌胃,MI组和Sham组以等体积生理盐水灌胃。术后24 h、7 d、28 d处死动物,RT-PCR及Western bolt测定心肌非梗死区HO-1 mRNA和蛋白表达水平,并测非梗死区心肌超氧化物岐化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量。结果HO-1 mRNA和蛋白表达水平均在心梗后24 h开始升高,7 d达峰,28 d恢复至基线水平。3个时间点MI组上述指标均高于Sham组;术后7 d和28 d Sim组上述指标均高于MI组(P<0.05)。随HO-1 mRNA和蛋白表达水平升高,SOD活性升高,MDA含量降低。结论心肌内HO-1水平在急性心肌梗死后28 d内呈现动态变化。辛伐他汀可诱导HO-1表达,发挥抗氧化损伤的心脏保护作用。     

补肾活血方对大鼠心肌梗塞后心肌纤维化干预作用的实验研究

目的:观察补肾活血方对大鼠心肌梗塞(MI)后左室心肌纤维化(MF)的干预作用。方法:结扎左冠状动脉前降支建立大鼠心肌梗塞模型,随机分为模型组、阳性药物组、补肾活血方高剂量组(10 g生药.kg-1)、中剂量组(5 g生药.kg-1)和低剂量组(2.5 g生药.kg-1)。于造模当天连续给药14 d后测定各组大鼠心脏重量指数、梗死面积、HE染色观察组织病理学变化、Masson染色法观察心肌胶原纤维的表达,免疫组织化学观察心肌组织非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达。结果:各组大鼠的心脏重量指数及梗死面积无统计学差异;HE染色提示阳性药物依那普利和补肾活血方高、中、低组均可在一定程度上减轻心肌梗塞后组织的病理学改变,炎性细胞浸润得到较好缓解;Masson染色提示阳性药物依那普利和补肾活血方高、中、低组心肌间质纤维化程度减轻;I型、III型胶原的免疫组化染色提示:与模型组相比,各组均可在一定程度上降低非梗死区Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达量(P<0.01);与补肾活血方低剂量组比较,高、中剂量组非梗死区Ⅰ和Ⅲ型胶原的表达量均有显著统计学差异(P<0.01);高、中剂量组间无统计学差异。结论:补肾活血方可通过抑制非梗死区I型、III型胶原纤维的合成,减轻梗死后心肌纤维化程度。     

辛伐他汀对心肌梗死后大鼠左室重构及心肌β3整合素表达的影响

目的研究辛伐他汀对心肌梗死后4wk雄性SD大鼠心功能、左室质量指数、心肌组织β3整合素及Ⅰ型胶原表达的影响。方法冠脉结扎后24h存活的大鼠随机分2组:辛伐他汀组(辛伐他汀30mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃,n=14)和模型组(等量生理盐水灌胃,n=14)。另设假手术组(Sham组,等量生理盐水灌胃,n=9),治疗4wk。结果模型组左室质量指数(2.53±s 0.14)mg·g~(-1)及左室舒张末压(13.9±1.3)mmHg均高于Sham组(P<0.01);辛伐他汀组分别为(2.24±0.08)mg·g~(-1)和(5.6±3.6)mmHg,低于模型组(P<0.01)。模型组胶原容积分数为(12.6±3_3)%,较Sham组增加(P<0.01);辛伐他汀组为(5.6±0.5)%,低于模型组(P<0.01)。模型组β3整合素和Ⅰ型胶原表达较Sham组增多(P<0.01),而辛伐他汀组低于模型组(P<0.01)。结论辛伐他汀可改善心肌梗死后心功能和左室重构,其机制之一可能是抑制β3整合素表达。     

雷米普利对大鼠高血压并发左心室心肌肥厚伴心肌舒张功能不全和血管纤维化的作用

目的探讨雷米普利对舒张性心力衰竭的治疗作用。方法45只雄性Spargue-Dawley大鼠随机分为假手术组、心肌肥厚模型组和雷米普利治疗组。采用腹主动脉缩窄手术制备心肌肥厚模型,造模12周后ig给予雷米普利1mg·kg-1,每天1次,连续12周。颈动脉插管法测定大鼠左心室舒张末压(LVEDP)、左心室收缩压(LVSP)和左心室压变化速率最大值(±dp/dtmax);测定心脏重量指数和左心室重量指数(LVMI);Van Gieson染色法测定心肌间质和心肌血管纤维化程度;实时PCR法测定胶原Ⅰ型和胶原Ⅲ型mRNA表达。结果与假手术组相比,模型组大鼠LVEDP和LVSP分别升高了103.9%和37.7%;LVMI、心肌间质和血管纤维化分别增加了35.5%,306.3%和104.1%;胶原Ⅰ型和胶原Ⅲ型mRNA表达分别上调2.1倍和4.4倍。与模型组大鼠比较,雷米普利组大鼠LVEDP,LVSP和LVMI分别降低了62.5%,27.4%和18.6%;大鼠心肌间质和心肌血管的纤维化分别降低了44.9%和55.6%;心肌组织胶原Ⅰ型和胶原Ⅲ型mRNA表达分别降低了44.8%和67.0%。结论雷米普利能改善高血压并发左心室心肌肥厚伴心肌舒张功能不全大鼠的心肌舒张功能,可能与其延缓心肌纤维化的病理进程有关,提示雷米普利对舒张性心力衰竭可能有一定的治疗作用。     

辛伐他汀干预急性心肌梗死后gp130表达与左室重塑的关系

目的:研究辛伐他汀干预急性心肌梗死(AMI)后左室非梗死区(LVNIZ)糖蛋白链细胞因子受体亚单位(gp)130(gp130)表达及其与左室重塑(LVRM)的关系。方法:40只SD雄性大鼠平分为4组:心肌梗死组、心肌梗死+辛伐他汀组(辛伐他汀40 mg·kg-1·d-1灌胃)、假手术组和正常组。4周后用RT-PCR测定LVNIZ gp130mRNA基因表达和用Western Blot法测定LVNIZ蛋白合成水平,同时测定左室非梗死区肌细胞横截面积,和心肌胶原容积分数。结果:4周后心肌梗死组LVNIZ gp130mRNA表达和蛋白合成水平于明显高于正常组和假手术组(P<0.05)。心肌梗死+辛伐他汀组LVNIZ gp130mRNA表达和蛋白合成水平明显低于心肌梗死组(P<0.05)。同时与正常组及假手术组比较心肌梗死组心肌细胞横截面积(CA),I,III胶原容积分数(CVFI,CVFIII)均明显增加(P<0.05)。随着辛伐他汀的干预与心肌梗死组比较,心肌梗死+辛伐他汀组心肌细胞横截面积(CA),I,III胶原容积分数(CVFI,CVFIII),均明显改善(P<0.05)。结论:大鼠AMI后LVNIZ gp130mRNA和蛋白的过度表达与AMI后LVRM的发生有联系,辛伐他汀可改善LVRM,其机制可能与抑制gp130基因过度表达与蛋白合成有关。     

氯沙坦和辛伐他汀抑制大鼠急性心肌梗死后心室重塑的实验研究

目的在大鼠结扎前降支致心肌梗死的模型上观察氯沙坦和辛伐他汀抑制心肌纤维化的作用,初步探讨氯沙坦和辛伐他汀改善心室重塑和心功能的机制。方法结扎大鼠冠状动脉前降支造成心肌梗死模型,给予氯沙坦和辛伐他汀干预。4周后,测定心脏重量指数、心肌梗死区与非梗死区心肌羟脯氨酸含量和胶原含量,检测不同分组的大鼠心肌中MMP-1、IL-6和IL-10水平差异,并与假手术组比较。结果心肌梗死组(MI组)大鼠右室重量指数(RVWI)、左室重量指数(LVWI)升高(P<0.01)。心肌中羟脯氨酸、胶原含量、MMP-1、IL-6和IL-10表达升高(P<0.01)。氯沙坦和辛伐他汀干预组较MI组RVWI、LVWI下降(P<0.01),心肌中羟脯氨酸、胶原含量及MMP-1、IL-6和IL-10表达下降(P<0.01);尤其以氯沙坦联合辛伐他汀干预组下降更明显。结论氯沙坦联合辛伐他汀减少急性心肌梗死后炎性因子及基质金属蛋白酶表达,抑制胶原形成及纤维化,可能是改善心室重塑的机制之一。     

五甲基槲皮素对血管紧张素Ⅱ致大鼠心肌纤维化的作用

目的研究五甲基槲皮素(PMQ)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)所诱导的大鼠心肌间质纤维化的作用及其机制。方法SD大鼠30只随机分为5组,试验持续21 d。①空白组:每晨生理盐水灌胃;②PMQ组:每晨PMQ 50 mg.kg-1灌胃;③AngⅡ组:于d 15开始皮下注射AngⅡ288μg.kg-1.d-1;④PMQ+AngⅡ组:PMQ和AngⅡ处理同前;⑤溶剂+AngⅡ组:每晨溶剂灌胃,AngⅡ处理同前。d 22处死大鼠,测量心肌羟脯氨酸含量,SOD活力、MDA含量,RT-PCR检测collagenⅠ、collagenⅢ及NADPH oxidase亚单位Nox2和p47phoxmRNA的表达,免疫组化测collagenⅠ、colla-genⅢ容积分数(CVF)及其比值CVFⅠ/CVFⅢ。结果AngⅡ能明显提高大鼠心肌羟脯氨酸含量,上调collagenⅠ、col-lagenⅢ及NADPHoxidase亚单位Nox2和p47phox的mRNA表达,增加collagenⅠ、Ⅲ容积分数及CVFⅠ/CVFⅢ比值,并降低心肌SOD活力、增加MDA含量。PMQ能明显抑制AngⅡ引起的上述改变。结论PMQ能对抗AngⅡ引起的心肌间质纤维化,此效应可能与其抗氧化及下调NADPH oxidasemRNA表达有关。     

曲尼司特对糖尿病大鼠心肌纤维化的作用

目的探讨曲尼司特对糖尿病大鼠心肌纤维化的作用及其可能机制。方法健康♂SD大鼠一次性尾静脉注射链脲佐菌素制备糖尿病大鼠模型,随机分为糖尿病组(DM组),曲尼司特低剂量组(Tra1)及高剂量组(Tra2),造模成功72 h后每天ig给予曲尼司特100 mg.kg-1.d-1及200 mg.kg-1.d-1,同时设立对照组(NC组)。饲养12周。测量血糖、心脏质量指数、血浆及心肌血管紧张素Ⅱ水平;Masson染色观察心脏形态学变化,免疫组化法和Western印迹法检测心肌组织CTGF、Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白表达。结果①与NC组相比,DM组大鼠心脏质量指数、血浆及心肌血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平明显升高(P<0.01),心肌间质纤维化明显,心肌CTGF蛋白、Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白表达增加;②与DM组比较,Tra1、Tra2组大鼠心脏质量指数、血浆及心肌AngⅡ水平均明显下降(P<0.05),心肌间质纤维化减轻,心肌CTGF、Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白表达减少。结论曲尼司特能降低糖尿病大鼠心肌AngⅡ水平,减少CTGF、Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的表达,从而抑制糖尿病大鼠心肌纤维化。     

卡维地洛对大鼠急性心肌梗死后非梗死区胶原重塑的影响

目的卡维地洛对大鼠急性心肌梗死（AMI）后非梗死区胶原重塑的影响。方法冠状动脉结扎术后24h存活的雌性SD大鼠83只，完全随机分为心肌梗死组43例和卡维地洛组40例，另设假手术组27例；各组按观察时间48h和4周再分为：心肌梗死48h组和心肌梗死4周组，卡维地洛48h组和卡维地洛4周组，假手术48h组和假手术4周组。免疫组织化学方法检测心肌胶元-Ⅰ、胶元-Ⅲ的胶原容积分数（CVF）。结果①与假手术48h组相比心肌梗死48h组的主动脉收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）、左心室收缩压（LVSP）和左心室内压最大上升和下降速率（±dp／dt）均降低，差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01），左心室舒张末压（LVEDP）则显著升高[（6，064-4．64）对比（1．314-2．67），P〈0．05]；②与假手术4周组比，心肌梗死4周组仅LVSP、±dp／dt和心率均降低，差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01），LVEDP甚至比心肌梗死48h组更高[（19．86±12．76）对比（6．06±4．64），P〈0．01]，同时Collagen—Ⅰ、Collagen—Ⅲ的CVF升高，差异有统计学意义（P〈0．05）；③与心肌梗死48h组相比，卡维地洛48h组的LVSP、±dp／dt和心率均降低，差异有统计学意义（P〈0.05或P〈0．01），但LVEDP无显著变化。与心肌梗死48h组相比，卡维地洛4周组的LVEDP[（11．93±9.79）对比（19．86±12．76）]、Collagen—Ⅰ、Collagen—Ⅲ的CVF[（3．82±1．16）对比（8．10±1．77）；（2．67±0．82）对比（5．26±1．87）]均降低，差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01），但LVSP、±dp／dt均无显著变化。结论AMI后，发生血流动力学和左心室功能异常，非梗死区胶原-Ⅰ、Ⅲ含量均增加。卡维地洛4周能有效降低AMI后大鼠左心室舒张末压。改善血流动力学和左心功能。卡雏地洛治疗对AMI后大鼠非梗死区Ⅰ-型、Ⅲ-型胶     

替米沙坦对心肌梗死大鼠心肌重构基质金属蛋白酶表达水平的影响

目的证实替米沙坦对心肌梗死大鼠基质金属蛋白酶(MMPs)和心室重构的影响。方法结扎SD大鼠冠状动脉前降支做心肌梗死大鼠模型后,随机分为心肌梗死组15只、替米沙坦组15只,另SD大鼠开胸未结扎前降支作为对照组10只,3组均予正常饮食,其中替米沙坦组心肌梗死后予连续用药(替米沙坦3 mg.kg-1.d-1灌胃)2周。各组随机抽取5只大鼠,取梗死心肌标本组织进行苏木素-伊红(HE)染色病理检查,SABC法做MMP-2、MMP-9、心肌胶原纤维成分胶原(collagen)Ⅰc、ollagenⅢ、金属蛋白抑制因子(TIMP)-1免疫组织化学染色3,3-二氨基联苯胺(DAB)显色,用平均吸光度(A值)测定来计算MMP-2、MMP-9、collagenⅠc、ollagenⅢ、TIMP-1的表达水平,并做统计分析。结果与对照组比较,心肌梗死模型的两组大鼠间质胶原纤维增多,MMP-2、MMP-9、TIMP-1活性显著增高;替米沙坦干预组与心肌梗死组比较,间质内胶原明显减少,MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平显著降低。结论替米沙坦可抑制大鼠心肌梗死后MMP-2、MMP-9的活性,使胶原含量和Ⅰ/Ⅲ胶原比例降低,对心肌梗死后大鼠的心室重构有改善作用。     

辛伐他汀改善大鼠心肌梗死后心室重塑与p-ERK1/2的关系

目的探讨辛伐他汀对大鼠心肌梗死后心室重塑的影响及其与磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)的关系。方法结扎Wistar大鼠冠状动脉左前降支建立心肌梗死模型,大鼠随机分为4组(n=8~10):心肌梗死对照组、辛伐他汀20、40mg处理组和假手术组。4wk后心脏超声检测各组心脏形态和功能,免疫组化法和Western blot检测p-ERK1/2表达。结果与假手术组相比,心肌梗死对照组及辛伐他汀处理组左室舒张末期内径(LVEDd)、左室后壁厚度(LVPWd)明显增加(P<0.01),左室射血分数(LVEF)、短轴缩短率(FS)、每博输出量(SV)和心输出量(CO)明显降低(P<0.01),心肌p-ERK1/2表达明显升高(P<0.01)。与心肌梗死对照组相比,辛伐他汀处理组LVEDd、LVPWd明显减少(P<0.01),LVEF、FS、SV和CO明显升高(P<0.01),心肌p-ERK1/2表达明显下降(P<0.01);其中辛伐他汀40mg组比20mg组心肌p-ERK1/2表达下降更明显(P<0.05)。结论辛伐他汀改善心肌梗死后心室重塑和心功能,其机制可能与下调心肌p-ERK1/2表达有关。