一线应用兔源抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素治疗成人重型再生障碍性贫血疗效分析

目的 研究成人重型再生障碍性贫血(SAA)一线应用兔源抗胸腺细胞球蛋白(r-ATG)联合环孢素(CsA)免疫抑制治疗(IST)的疗效及不良反应.方法 回顾性分析我院2003年至2008年贫血诊疗中心收治的79例成人初始SAA或极重型再生障碍性贫血(VSAA)患者临床资料,评价IST疗效及分析相关因素.结果 6例患者早期死亡,73例患者可进行疗效评价,60例(82.2%)获得治疗反应,获得治疗反应的患者脱离输注血制品的中位时间为60 d.32例SAA患者均获治疗反应,治疗反应率(100%)高于41例VSAA组患者的68.3%(P=0.001).获得G-CSF治疗反应的患者较无反应者IST疗效明显增高(100%对67.5%,P=0.001).共61例(77.2%)患者出现血清病反应.获得治疗反应的患者3例复发,2例发生克隆性血液学异常.应用该方法治疗,患者预计3年总生存率为88.9%.结论 一线应用r-ATG联合CsA治疗成人SAA疗效高,不良反应轻微.

Abstract：

Objective To analyze the efficacy and side-effects of combination of rabbit antithymocyte globulin (ATG) and cyclosporine A(CsA) as the first-line immunosuppressive therapy (IST) for adult severe aplastic anemia ( SAA ) patients. Methods Adult SAA or very severe aplastic anemia ( VSAA ) patients treated with rabbit ATG + CsA as first line therapy in our hospital from 2003 to 2008 were retrospectively analysed and the therapeutic response relevant factors were analysed. Results Seventy-nine patients were enrolled. Of all these patients, 6 died within 3 months after IST. The overall response rate was 82.2% and the median time to transfusion independent was 60 days. The therapeutic response rate in 32 SAA patients ( 100% ) was significantly higher than that in 41 VSAA cases (68.3%) ( P = 0.001 ). Patients with neutrophil response to G-CSF treatment had a higher IST response rate than those without response to G-CSF ( 100% vs 67.5%, P=0.001 ). Sixty-one patients (77.2%) occurred serum sickness reaction. Three patients relapsed and two developed clonal hematological abnormdities after IST. The 3-year overall survival for all the patients was 88.9%. Conclusions Rabbit ATG in combination with CsA as first-line IST for adult SAA can lead to excellent treatment outcomes with minor adverse effects.     

环孢素血药浓度水平对重型再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗近期疗效的影响

目的 研究环孢素(CsA)血药浓度水平是否影响重型和(或)极重型再生障碍性贫血(SAA/VSAA)患者免疫抑制治疗(IST)早期疗效,探讨CsA的合理使用方法.方法 回顾性分析兔源抗胸腺细胞球蛋白(r-ATG)联合CsA方案初始治疗的90例SAA/VSAA患者临床资料,分别比较IST后6个月获得治疗反应和未获治疗反应患者间CsA血药浓度水平的差异,以及不同CsA血药浓度对SAA/VSAA患者获得治疗反应的影响.结果 ①初始CsA血药浓度对SAA/VSAA患者近期IST疗效无影响,但与SAA患者更早获得治疗反应相关;②获得治疗反应组患者IST第3个月CsA谷值血药浓度(C0)和峰值血药浓度(C2)均较未获治疗反应组患者明显增高(P值分别为0.024和0.009),IST其他时间段CsA血药浓度平均水平两组间差异无统计学意义(P＞0.05).③IST第3个月C0≥200 μg/L组患者治疗反应率为82.4％,明显高于C0 150～200μg/L组的55.6％ (P =0.023)和C0＜150 μg/L组的59.3％ (P =0.046);IST第3个月C2≥700 μg/L组患者治疗反应率为80.5％,明显高于C2 ＜700 μg/L组的55.3％ (P =0.012).结论 CsA血药浓度水平影响SAA/VSAA患者近期疗效;IST第3个月CsA血药浓度水平对患者获得早期疗效尤为重要,维持CsA血药浓度C0≥200 μg/L、G2≥700 μg/L或可进一步提高SAA/VSAA患者IST治疗反应率.     

ATG／ALG联合环孢素A治疗老年重型再生障碍性贫血16例疗效及安全性评估北大核心CSCD

目的评估老年（1〉60岁）重型再生障碍性贫血（sAA）患者接受兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）／猪抗人淋巴细胞球蛋白（pALG）联合环孢素A（CsA）的强烈免疫抑制治疗（IST）方案的疗效和安全性。方法回顾性分析16例老年SAA患者接受rATG／pALG＋CsA治疗的血液学反应率和安全性,分析影响疗效的相关因素。结果16例患者男13例,女3例,中位年龄63．5（60～79）岁,其中60～69岁13例,I〉70岁3例;SAA患者9例,极重型AA（VSAA）患者7例;9例患者接受rATG治疗,7例患者接受pALG治疗。16例患者均顺利完成rATG／pALG治疗,治疗后早期死亡2例（12．5％）,均为VSAA患者（2／7,28．6％）;IST后6个月9例（56．3％）患者获得血液学反应,5例无治疗反应。9例应用rATG的患者有2例获得血液学反应,7例应用pALG患者全部获得血液学反应,差异有统计学意义（22．2％对100．0％,P=0．003）。rATG／pALG＋CsA相关不良反应轻微,经对症治疗好转。结论老年SAA接受rATG／pALG联合CsA的IST方案仍可获较好血液学反应;VSAA患者早期死亡率高,治疗风险大;pALG治疗老年SAA疗效可能优于rATG。     

125例儿童再生障碍性贫血患者疗效分析

目的 分析免疫抑制疗法(IST)和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗儿童再生障碍性贫血(AA)的疗效.方法 对125例在上海儿童医学中心接受治疗的AA患儿的临床资料进行回顾性分析.结果 125例AA患儿分为重型AA(SAA)(79例)、非重型AA(NSAA)(46例)两组,中位随访25(6～89)个月,两组在发病年龄、性别和随访时间上差异无统计学意义(P值均＞0.05).103例患儿接受IST,22例接受HSCT.SAA组中,接受HSCT者(21例)疗效明显优于接受IST者(58例)(有效率分别为85.7%和53.4%,P＜0.01);IST中,接受抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)+环孢素(CsA)联合治疗者(47例)与单纯接受CsA治疗者(11例)比较,治愈率(分别为42.6%和27.3%,P=0.499)与有效率(55.3%和45.5%,P=0.555)差异均无统计学意义.NSAA组中,45例接受IST,1例接受HSCT,接受ATG+CsA联合治疗者(11例)其治愈率(36.4%)和有效率(63.6%)与单纯接受CsA治疗者(34例)(分别为32.4%和64.7%)比较,差异无统计学意义(P值均＞0.05).结论 我国儿童AA中,allo-HSCT疗效明显优于IST;对无合适供者的SAA患者,IST仍然是一种有效的治疗方法.     

重型再生障碍性贫血患儿免疫抑制治疗疗效及T细胞亚群变化的临床分析

目的探讨免疫抑制治疗(IST)应用于儿童获得性重型再生障碍性贫血(SAA)/极重型再生障碍性贫血(VSAA)的疗效及对其T细胞亚群的影响。方法选择2017年7月至2019年9月, 北京儿童医院血液病中心收治的采取IST的35例SAA和15例VSAA患儿为研究对象。其中, 男性患儿为33例, 女性为17例, 中位年龄为9岁(2～14岁)。对患儿均采取抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢素的IST。回顾性收集患儿接受IST后的疗效, 以及IST前, 治疗后3、6、12个月时流式细胞术(FCM)检测的T细胞亚群比例。对SAA与VSAA患儿T细胞亚群比例比较, 采用t检验或者Wilcoxon秩和检验, 达完全缓解(CR)、部分缓解(PR)与未缓解患儿T细胞亚群比例比较, 采用完全随机设计资料的方差分析或者Kruskal-WallisH检验;达CR患儿IST前与治疗后12个月时T细胞亚群比例比较, 采用配对t检验或者Wilcoxon符号秩和检验。对血液学缓解与未缓解患儿IST前、治疗后3、6、12个月时调节性T细胞(Treg)比例比较, 采用重复测量资料的方差分析。对血液学缓解患儿IST前、治疗后...     

重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗疗效预测因素研究进展

免疫抑制疗法(IST)与同胞供者骨髓移植(BMT)并列为获得性重型再生障碍性贫血(SAA)标准疗法.由于BMT受供受者诸多因素限制,致可接受BMT者不足30%,IST则为其余患者的首选疗法.临床研究证实抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢素(CsA)的强化IST有效率为70%～80%~([1]),然而仍有约30%的SAA患者IST无效~([2]),这类难治性患者机会性感染风险增加,并错失BMT最佳时机.因此预测IST疗效反应成为亟待解决的临床难题.     

难治/复发重型再生障碍性贫血23例二次免疫抑制治疗临床分析

目的分析难治/复发重型再生障碍性贫血(SAA)患者二次免疫抑制治疗(IST)的疗效和安全性。方法回顾性分析23例IST难治或复发SAA患者应用二次IST[包括抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)+环孢素A或大剂量环磷酰胺(HD-CTX)方案]的临床资料及疗效。结果共23例患者纳入研究,男11例,女12例,进行二次IST时的年龄为21(11～62)岁。难治SAA共10例,两次IST间隔时间为7(6～12)月。复发SAA患者13例,初次IST至复发时间为36(9～50)个月,复发至二次IST时间为1(0.5～24)个月,两次IST间隔时间为39(14～51)个月。6个月总体血液学反应率为69.5%(16/23);二次IST开始1周内早期死亡2例,均为两次IST应用相同剂型ATG/ALG患者。分组疗效:难治SAA 60%(6/10),复发SAA 77%(10/13);二次IST药物选择ATG/ALG组64%(7/11),HD-CTX组75%(9/12)。获得血液学反应的患者中2例患者再次复发,均为复发组患者,第三次应用IST后再次获得治疗反应。结论二次IST是难治与复发SAA患者安全有效...     

艾曲泊帕治疗再生障碍性贫血的疗效与安全性：中国多中心调查结果

目的评估艾曲泊帕联合免疫抑制治疗(IST)在中国再生障碍性贫血(AA)患者中的疗效及安全性。方法调查分析2015年4月至2019年5月来自中国14个血液病治疗中心、连续应用艾曲泊帕治疗至少3个月的输血依赖非重型和重型AA患者临床资料。结果纳入19例IST初治及37例IST难治性AA患者,中位艾曲泊帕治疗时间为7(3～31)个月,中位艾曲泊帕最大稳定使用剂量为75(50～150)mg/d。10例应用艾曲泊帕联合标准IST一线治疗的SAA患者3个月血液学反应(HR)率为60%,完全HR(CR)率为30%;9例艾曲泊帕联合环孢素A(CsA)一线治疗SAA患者后3个月HR率为89%,CR率为44%。19例患者应用艾曲泊帕联合IST一线治疗,至调查随访时HR率为79%,CR率为52.6%。19例CsA±雄激素治疗无效的AA患者,艾曲泊帕开始治疗后3个月HR率为57.9%(11/19),最佳HR率为68.4%;标准IST治疗无效的难治性AA,艾曲泊帕治疗最佳HR率为44%。51%患者应用艾曲泊帕发生不同严重程度的不良反应,以胃肠道不适最为常见。结论艾曲泊帕治疗可加快HR的获得,改善HR质量;残存造...     

r-ATG联合CsA治疗儿童再生障碍性贫血的疗效分析

本研究探讨兔源抗胸腺细胞球蛋白(r-ATG)联合环孢菌素(CsA)治疗儿童再生障碍性贫血(AA)的疗效并对疗效相关性因素进行分析。以应用r-ATG〔剂量为3.5 mg/(kg.d)×5 d〕联合CsA治疗的25例AA患儿为对象,采用直接免疫荧光法和流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群及CD4+/CD8+比值和外周血粒细胞及红细胞膜表面CD55、CD59的表达情况,观察免疫抑制治疗(IST)起效时间、有效率、不良反应及感染发生情况,IST有效组和无效组T淋巴细胞亚群分布情况,并比较及分析与疗效相关的因素。结果表明,25例中对治疗有反应者21例,总反应率为84.0%,起效时间为3-6个月,平均为4个月;r-ATG联合CsA治疗后第3、6、9、12月末的有效率分别为56.0%、72.0%、80.0%和84.0%。年龄≥5岁、病程<6个月、CD4+/CD8+比例超高或比例倒置和IST治疗后30 d中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L的患儿,其IST治疗有效率高于年龄<5岁、病程≥6个月、CD4+/CD8+比例正常和IST治疗后30 d中性粒细胞绝对值<1.5×109/L者(94.4%vs 57.1%;90.4%vs 50.0%;94.1%vs 62.5%;94.1%vs 62.5%),两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。CD55、CD59表达降低患儿的IST治疗有效率较高,但与CD55、CD59表达正常相比无明显差别(P>0.05)。结论:r-ATG〔剂量为3.5 mg/(kg.d)×5 d〕联合CsA治疗是治疗儿童AA的一种安全有效的方法,对年龄≥5岁、病程<6个月、CD4+/CD8+比例异常的AA患儿IST治疗疗效较好,对IST治疗后30 d中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L的AA患儿疗效亦较佳,年龄、病程长短和CD4+/CD8+比值可作为预测AA患儿IST疗效的指标。     

重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗的焦点与难点

免疫抑制治疗(IST)应用于重型再生障碍性贫血(SAA)已有近40年历史.这一发展过程中总是伴随着数个重要的焦点与难点问题:单药环磷酰胺与标准的抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG)方案孰优孰劣；IST联合重组人粒细胞集落刺激因子的利与弊；马源性ALG与兔源性ATG的疗效差异性；难治、复发SAA患者的挽救性治疗策略等.只有全面地回顾并了解历史,才能更好地把握现在、展望未来,在IST治疗SAA的基础研究与临床实践中取得更大的突破.现就IST应用于治疗SAA的焦点与难点问题作一综述.     

Diagnosis and treatment of aquired aplastic anemia

AIM: To analyse the results of diagnosis and treatment of patients with aquired aplastic anemia (AA) in one center. MATERIAL AND METHODS: All AA patients, diagnosed and treated in one clinic in 1998-2005, were included in the trial. In severe and very severe AA (SAA/VSAA) the patients (n = 19) received combined immunosuppressive therapy (IST) with antithymocytic globulin (ATG) and cyclosporin A (CsA), in non-severe AA (NSAA) the patients (n = 9) were given monotherapy with CsA. Allogenic transplantation of bone marrow (alloTBM) was made in 4 young patients with SAA/VSAA. RESULTS: The diagnosis of AA was established in 33 patients (19 males and 14 females): NSAA in 9, SAA in 19, VSAA in 5, idiopathic--in 26, posthepatic--in 5, associated with pregnancy--in 2 patients. Age median was 20 years (13-53). The clone of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) was identified in 7 of 33 patients (21%), antigen HLA-DRB1 *15 in 6 of 11 patients (55%). In median of 26-month follow-up 31 patients (94%) were alive. In IST, complete or partial remissions were obtained in 88% patients. Median of the interval to achievement of transfusion independence made up 2.5 months. All the patients after alloTBM are in complete remission, chronic extensive transplant against host reaction was observed in one case. CONCLUSION: Introduction of updated protocols provides long-term survival of more than 80% AA patients. To optimize treatment outcomes, it is necessary to include newly diagnosed AA patients into ongoing multicenter studies.     

再生障碍性贫血发病后不同时期抗人胸腺/淋巴细胞球蛋白治疗疗效观察

目的 以抗人胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG)和环孢素A(CsA)为主的免疫抑制治疗(IST)是治疗重型再生障碍性贫血(SAA)的标准治疗,临床应用日益广泛,但发病后应用ATG时机对临床疗效的影响尚不清楚.本研究旨在观察再生障碍性贫血(AA)发病后不同时期应用ATG治疗的临床疗效.方法 回顾分析应用ATG治疗的58例AA患者.根据发病后应用ATG的时间不同分为两组.观察组25例,发病至行ATG治疗的时间≤1年,中位时间为4.5个月.对照组33例,发病后至行ATG治疗的时间>1～5年,中位时间18.3个月.比较两组患者ATG治疗后6个月反应率、5年无事件生存率及5年总生存率.结果 观察组与对照组治疗6个月时反应率分别为76.0%(19/25)、45.4%(15/33),差异具有统计学意义(P＜0.05);两组5年内无事件生存率分别为68.0%(17/25)、39.4%(13/33),差异具有统计学意义(P＜0.05);两组5年总生存率分别为92.0%(23/25)、90.9%(30/33),差异无统计学意义(P>0.05).结论 AA发病后1年内行ATG治疗与1年后行相同治疗疗效相比,6个月反应率及5年无事件生存率较高.     

重型再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗前后淋巴细胞亚群变化与早期血液学反应的关系

目的:探讨免疫抑制治疗(IST)前后淋巴细胞亚群变化与重型/极重型再生障碍性贫血(SAA/VSAA)患者疾病严重程度及IST后6个月血液学反应(HR)的关系。方法:对2009年12月至2011年10月本中心连续收治的94例行兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(r-ATG)+环孢素A(CsA)治疗的SAA/VSAA患者资料进行回顾性分析,对符合入组条件的26例患者IST前淋巴细胞亚群及细胞因子水平与疾病严重程度、IST前后淋巴细胞亚群及细胞因子变化与IST后6个月HR进行相关性分析。结果:IST前淋巴细胞比例(Lym%)和绝对值计数(Lym#)、各淋巴细胞亚群(包括CD3^+T细胞、CD3^+CD4^+T细胞、CD3^+CD8^+T细胞、CD3^-CD16^+/CD56^+NK细胞和CD19^+B细胞)比例(%)及绝对值(#)、细胞因子(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6和TNF-α)水平,在SAA和VSAA两组间无统计学差异。IST后3个月和IST后6个月相比较,上述各参数水平无统计学差异。有效组IST后3及6个月Lym%、Lym#、CD3^+T细胞#、CD4^+T细胞%、CD4^+T细胞#、NK细胞%、B细胞#、IL-2水平显著低于治疗前,而无效组IST后3及6个月仅Lym%较治疗前显著降低。IST后3个月,有效组Lym#、CD3^+T细胞#及CD4^+T细胞#显著高于无效组。结论:IST前后淋巴细胞亚群变化所反映的免疫抑制程度,以及治疗后淋巴细胞亚群恢复所反映的免疫重建,可能影响造血恢复和早期血液学反应。免疫重建过程在IST后3月内较为显著。     

再生障碍性贫血的免疫抑制治疗

免疫抑制疗法是再生障碍性贫血的主要治疗方法，本文简要综述其主要药物的作用机制、应用方法，合理用量及疗效、相互之间的协同作用。所综述的药物包括抗人胸腺球蛋白／抗淋巴细胞球蛋白(ATG／ALG)，环孢菌素A(CSA)，ALG／ATG与CSA联合应用，强化免疫抑制治疗联合造血生长因子(IIST HGFs)，抗T淋巴细胞单克隆抗体(McAb—T)，大剂量环磷酰胺(HD—CTX)，大剂量甲基强的松龙(HD—MP)和大剂量免疫球蛋白(HD—IVIG)。本综述目的是指导再生障碍性贫血患者的临床治疗。     

Splenectomy in programmed therapy of aplastic anemia

AIM: To define efficacy of splenectomy (SE) in current programmed therapy of aplastic anemia (AA). MATERIALS AND METHODS: SE efficacy was analysed in 2 stages: a retrospective study of efficacy of surgery as monotherapy (1986-1996) (74 AA patients) and of SE in programs of immunosuppressive therapy (IST) (1991-2002). Program treatment of AA patients was conducted on the base of IST algorithm developed in Hematological Research Center after many year investigations. RESULTS: SE as monotherapy improved AA course in 73.3% patients with non-severe AA (NAA) and 18.2% patients with severe AA (SAA). Three and five year survival in NAA postsplenectomy patients was 80%. One-year survivors after surgery were likely to survive long. Overall survival of SAA after SE was significantly less (p < 0.0001): 3-year survival - 6%. SE efficacy in programs including antilymphocytic globulin (ALG) and cyclosporin A (CsA) was studied in 69 AA patients. A 85.5% response was registered to program treatment including ALG, CsA and SE, being 81% in SAA and 1% in NAA patients. Efficacy of SE in combination with CsA at the first stage NAA treatment (a 30% positive response) was much inferior to ALG+CsA (68% response). At stage two treatment SE improved treatment results in most of SAA patients. Long-term survival in SAA patients after program treatment with SE is 60%. CONCLUSION: SE in the program of combined therapy in adult AA patients including CsA is an alternative to ALG in NAA patients. In SAA, SE can be included in the program at the first stage in ALG intolerance or in the absence of the drug, at the second stage--to overcome resistance to conducted therapy.     

再生障碍性贫血的治疗进展

重型再生障碍性贫血(SAA)是威胁生命的严重疾病,病死率高,随着造血干细胞移植等治疗的开展,这部分患者生存率已得到极大的提高.SAA一旦诊断需立即开始治疗.对于非输血依赖的非SAA患者,可选择观察和支持治疗.年轻(小于40岁)有同胞全相合供者的SAA患者首选造血干细胞移植,没有条件的患者首选免疫抑制治疗.免疫抑制治疗国外一线推荐马抗胸腺细胞球蛋白(ATG);国内相关研究表明兔ATG和猪抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)都可作为一线治疗,血液学缓解率可达60％～70％.复发、难治的SAA患者,可考虑无关供者骨髓移植、第2次ATG治疗或阿伦单抗治疗.间充质干细胞治疗、促血小板生成素受体(c-MPL)拮抗剂艾曲波帕及左旋咪唑在难治性及复发的SAA患者中也表现出了一定的疗效,期待进一步的临床研究.     

联合免疫抑制剂治疗儿童SAA的不良反应及其对策

目的观察抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）、环孢素（CsA）和大剂量丙种球蛋白（HDIVIG）联合免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血（SAA）的不良反应及其对策。方法采用ATG＋CsA＋HDIVIG治疗SAA儿童22例,对其临床资料进行分析。结果联合免疫抑制治疗22例SAA儿童中,有效率和显效率分别为81.8%（18/22）和72.7%（16/22）,18例病儿发生不同程度感染,3例于ATG用药期间出现过敏反应,3例发生血清病反应,5例出现治疗相关鼻衄（其中2例同时并发肉眼血尿）,5例发生继发性糖尿病,7例出现高血压,8例病人出现低蛋白血症,4例发生低钾、低钙、低镁血症,4例出现牙龈增生,随访期内均未发现克隆性疾病及股骨头无菌性坏死。结论联合免疫抑制治疗作为儿童SAA主要治疗手段之一,临床有效率高,副作用主要为感染、糖皮质激素相关副作用及血清病。感染的综合治疗、糖皮质激素的优化应用对副作用的防治有极其重要的价值。