(4-取代苯基-1-哌嗪基)烷基-2-氨基苯甲酸酯和2-氨基烟酸酯的合成和镇痛作用

鉴于4-取代苯基-1哌嗪烷醇具镇痛作用,故将其引入消炎镇痛药glafenine(1)和floctafenine(2)的分子中,使成相应的酯(3),可望由于增加脂溶性,易于吸收而增强镇痛效果。作者还以苯环替代(1)中的喹啉环制得2-(苯氨基)苯甲酸酯(4)和2-(苯氨基)烟酸酯(5),并研究了它们的构-效关系。4-苯基-1-哌嗪烷醇与2-(4喹啉氨基)苯甲酸甲酯进行酯交换可得酯(3);若与2-取代氨基苯甲酸甲酯或烟酸甲酯反应则可得酯(4)和(5)。(3)也可由4-苯基-1-哌嗪烷醇先与靛红酸醍或邻氨基苯甲酸甲酯反应,再     

(S)-5-(氮杂环亚甲基)-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物的合成及抗菌活性

目的研究具有抗菌作用的噁唑烷酮衍生物的构效关系。方法由(S)-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮-5-基]-甲醇甲磺酸酯和仲胺的取代反应合成了7个(S)-5-氮杂环亚甲基-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物,其结构通过1HNMR和元素分析或质谱确证。结果所合成的7个化合物对所测的20株细菌均没有明显的体外抗菌活性。结论用氮杂环亚甲基取代吗啉噁酮的5位乙酰胺甲基降低化合物的抗菌活性。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸和哌嗪衍生物的合成及构效关系分析

根据 GABA 及3-氨基-6-苯基哒嗪类的发展现况,设计了两种结构类型的目的化合物,即6-苯基哒嗪的3位哌嗪衍生物(1)和 GABA 衍生物(2),并拟定了如下合成路线。先由有不同取代基的苯甲醛与吗啉和氰化钾反应制得α-取代苯基-α-(4-吗啉基)乙腈。再与丙烯酸乙酯制得γ-氰基-γ-取代苯     

(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[420]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究

目的　制备(6R,7R) - 7-[2 -呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基] - 3-羟甲基- 8-氧代- 5 -硫杂- 1-氮杂二环[4 2 0]辛- 2 -烯- 2 -甲酸。方法　通过7-氨基头孢烷酸的水解,生成去乙酰基7-氨基头孢烷酸,再与2 - (2 -呋喃基)- 2 -甲氧亚胺基乙酸氯反应进行7位氨基的酰化制备上述医药中间体。结果及结论　适宜的反应条件为:7-氨基头孢烷酸在- 2 5℃水解,与2 - (2 -呋喃基) - 2 -甲氧亚胺基乙酰氯在- 10℃反应,二者的摩尔比为1 0∶1. 15,收率可达80 %。     

N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。 N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著的疗效,惟毒性較高,我們合成了α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷的N,N′-双取代衍生物10种,希望疗效增加而毒性减低。 n=5或7; R=H,R′=CH_2SO_3Na R=H,R′=CH_2CN R=H,R′=COOC_2H_5 R,R′=-(CH_2)_5- R,R′=-(CH_2)_2O(CH_2)_2- 由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和羟甲磺酸鈉作用生成α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲磺酸鈉。它和氰化鉀反应,即得相应的N,N′-双乙臍衍生物。α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲酸乙酯則由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和氯代甲酸乙酯作用而得。α,ω-双-[对-六氫呲啶基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)和α,ω-双-[对-N-氧氮六圜基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)則分别由相当的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和二溴戊烷或β,β′-二溴乙醚作用生成。其中α,ω-双-[对-N-六氫吡啶基苯氧基]-戊烷井另由N-对羟苯基六氫吡啶和二溴戊烷縮合生成。     

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。     

β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成

他唑巴坦是新颍的β-内酰胺酶抑制剂,以6-APA为原料,经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物(4),与2-巯基苯并噻唑缩合后,经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(6),该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸,总收率16.3%。该法原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合大量制备他唑巴坦酸。     

6-芳香基-5-氧代-3(2H)-哒嗪酮的合成及其血小板聚集抑制作用的评价

分别以β-苯甲酰-γ-丁内酯(1a)和β-噻吩甲酰-γ-丁内酯(1b)为原料合成6-苯基-5-羟甲基-3(2H)-4,5-二氢哒嗪酮(2a)和6-(2-噻吩基)-5-羟甲基-3(2H)-4,5-二氢哒嗪酮(2b);将2a脱氢得6-苯基-5-羟甲基-3(2H)-哒嗪酮(5);将化合物5氧化得5位为甲醛基取代的化合物6,将6氧化为5位为羧基取代的化合物8;将2a氧化成5位为甲醛基取代的化合物7,将7氧化为5位为羧基取代的化合物9。通过体外进行各化合物对由ADP、凝血酶和胶原蛋白诱导的血小板聚集的抑制作用实验来评价其活性强度。结果表明,这类化合物对血小板聚集的抑制作用强烈地依赖于其5位的氧化程…     

5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊作用的构效关系

1-正癸基-3-吡唑烷酮是一种新的抗惊活性物质。杜明慧、雷小平等相继合成了一系列3-吡唑烷酮类化合物,结果,1-正丙基-5-对氟苯基-3-吡唑烷酮的抗惊作用最强(EP_(50)=14.7 mg/kg)。为了继续研究1位和5位取代基对抗惊活性的影响,我们将前人合成的35个化合物(表1中化合物1～35)进行了Hansch分析得到以下方程:     

Ezetimibe的合成

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮与4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚缩合后再经环合、脱硅烷保护得ezetimibe。前一中间体可以氟苯为原料,与戊二酸酐经付-克反应得到的5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,与特戊酰氯缩合得到混合酸酐,再与(4S)-4-苯基-2-(?)唑烷酮缩合得(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮,经(3αR)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2](?)唑硼烷[(R)-MeCBS]／BH3·S(CH3)2催化还原制得。总收率24％。     

甲砜霉素合成中的L(一)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯消旋工艺研究

L(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯(2)通过碱水解、酸化得游离酸(6),加硫酸铜、氨水碱化并在45～50℃加热30h,消旋生成 DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸铜盐(3)而无任何赤式异构体生成。同时探讨了消旋过程的机理。     

咪康唑中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇合成新工艺

目的合成1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇.方法以2,4-二氯苯甲醛为原料,在碱性条件下与锍内鎓盐反应得到的1-(2,4-二氯苯基)环氧乙烷与咪唑反应得到抗真茵药物咪康唑中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇.结果此工艺具有反应条件温和、易控,原料便宜易得等优点,总收率54%,产品纯度≥99.0%.结论该合成工艺可行,具有工业生产价值.     

N~1-(4-取代氨基-6-三氟甲基-2-嘧啶基)-N~3-(卤苯基)胍的合成及其抗丝虫作用

报道了N~1-[4＇-[3-(二烷胺基)甲基和3, 5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯胺基]-6-三氟甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-卤苯基)胍的合成。合成了24个化合物,经药理初筛表明,该类型化合物对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫有一定的杀灭作用。     

1-[(4-氯苯基)苄基]哌嗪单一对映体的制备

以正三丙胺为溶剂兼缚酸剂,由α-(4-氯苯基)苄胺的单一对映体与N,N-二(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺进行闭环反应,然后脱保护基得到标题化合物,总收率60%以上.     

利伐沙班中间体的合成

4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经酸性水解即可制得合成利伐沙班的重要中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,总收率约35％.     

微波辅助制备3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛

3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛(1)是白三烯受体拮抗剂LY0290154和抗过敏、平喘药孟鲁司特钠(montelukast sodium)的重要中间体~([1,2]),文献用7-氯喹哪啶(2)、间苯二甲醛(3)和乙酸酐在甲苯中回流12 h制得1,收率63%~([2]).若改在甲苯和正已烷混合溶液中回流反应13 h,未反应的3可循环套用6次,平均收率82%~([3]).     

3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸合成工艺的改进

目的研究3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的实用合成方法。方法以3-(4-羟基苯基)丙烯酸为起始原料,甲酯化后依次与2-溴乙醛缩二乙醇缩合、Friedel-Crafts反应得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯,再经10%Pd/C催化氢化和水解反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸。结果 3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的化学结构经1HNMR和ESI-MS确证,总收率为60%。结论本合成方法与文献法比较,具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高等优点。