应用VKORC1和CYP2C9基因多态性准确评估患者使用华法林的剂量

目的探讨根据维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1基因(VKORC1)和细胞色素P450酶2C9基因(cytochrome P-450 2C9,CYP2C9)评估患者使用华法林抗凝剂量的准确性。方法收集临床口服华法林患者37例,应用基因测序的方法检测VKORC1及CYP2C9基因的第3,7外显子,设定国际标准化比率(INR)在2.0～3.0,根据药理学公式(www.warfarindosing.org)包括VKORC1和CYP2C9基因型、年龄、性别、体重、身高、目标INR值、胺碘酮使用情况、吸烟史及华法林应用指征等因素计算华法林剂量,并比较其与临床治疗剂量间的差异。结果 37例VKORC1基因型检测89.2%为敏感型(AA型),10.8%为杂合子AG型,未发现不敏感型(GG型)。CYP2C9基因中的CYP2C9*2基因型100%为野生型(CC型);CYP2C9*3基因型91.9%为野生型(AA型),8.1%为杂合子(AC型),未发现型(CC型)。有VKORC1 AA和CYP2C9*3 AC型患者的华法林剂量明显低于其他基因型,并且根据遗传药理学公式计算的华法林剂量与临床治疗剂量之间无显著性差异(P=0.6)。结论应用基因测序方法检测VKORC1及CYP2C9基因多态性为根据药理学公式准确预测华法林的治疗剂量奠定了基础。     

中国南方地区客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因的遗传多态性

目的 探讨华法林药物反应相关基因细胞色素氧化酶P4502C9(cytochrome P450 family 2 subfamily C polypeptide,CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(vitamin K epoxide reductase subunit 1,VKORC1)-1639G>A遗传多态性在中国南方客家人群中的分布。方法 本研究共纳入2015年7月至2019年1月来梅州市人民医院门诊及住院口服华法林抗凝治疗的患者1 330例,提取患者外周血基因组DNA,通过聚合酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）和DNA微阵列芯片法检测CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因多态性。将中国南方客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因型和基因频率与文献已报道的不同地区人群和民族的频率进行比较。结果 经Hardy-Weinberg Equilibrium遗传平衡定律检验,所有基因型均符合遗传平衡定律（P>0.05）,所选取的研究对象具有群体代表性。CYP2C9基因分型结果显示,野生型CYP2...     

心房颤动患者华法林药物敏感性与CYP2C9和VKORC1基因多态性的相关性

[摘要] 目的 对接受华法林抗凝治疗的心房颤动（房颤）患者进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,分析CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林起效剂量和起效时间的相关性。方法 随机选取222例持续性房颤患者,根据抗凝治疗的结果进行分组。将患者华法林药物敏感性根据国际标准化比值（INR）达到目标值1.8～3.0时,华法林给药累计剂量<12.5mg为低起效剂量,≥12.5mg为高起效剂量,INR达到目标值1.8～3.0时达标时间<10天为短起效时间,≥10天为长起效时间,分析CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林起效剂量和起效时间的相关性。结果 （1）低起效剂量组患者年龄、血清肌酐（SCr）、游离甲状腺素（FT4）、服用β阻滞剂者显著高于高起效剂量组(P<0.05或0.01),体重指数（BMI）、白细胞（WBC）计数低于高起效剂量组(P<0.05),两组间CYP2C9 rs1057910基因构成存在显著差别(P<0.05)。（2）短起效时间组患者年龄、SCr、FT4、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、脑钠肽（BNP）显著高于长起效时间组(P<0.05或0.01),BMI、WBC、左室射血分数（LVEF）低于长起效时间组(P<0.05或0.01),两组间VKORC1 rs9923231和rs10871454基因构成存在显著差别(P<0.05或0.01)。（3）CYP2C9 rs1057910 CA基因型华法林起效剂量显著低于AA基因型(P<0.01),VKORC1 rs9923231和rs10871454 CT基因型华法林起效时间显著短于TT基因型(P<0.05或0.01)。（4）根据CYP2C9和VKORC1不同基因型对华法林起效剂量和起效时间的不同影响,将华法林药物敏感性分为高度敏感、低度敏感和常规敏感预测模型。结论 CYP2C9和VKORC1基因多态性结合患者临床情况为指导临床合理使用华法林抗凝治疗提供了新的方法,以基因类型指导调节华法林剂量提供了依据。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝治疗的影响

华法林是最常用的口服抗凝药物,但它的治疗窗相当窄,达到抗凝治疗的剂量在不同种族和个体间差异较大,甚至可相差20倍。许多临床和环境因素包括年龄、性别、种族、体重、合并疾病和合并用药以及基因突变等影响华法林需要剂量。细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)和维生素K环氧化酶复合物亚单位1(VKORC1)基因多态性很大程度上与华法林剂量个体间差异相关,是对华法林起作用的抗凝药物重要决定因子。本文阐述CYP2C9和VKORC1基因多态性及其对华法林剂量个体差异的影响。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对高龄非瓣膜性心房颤动病人华法林维持剂量的影响

目的探讨细胞色素P450(CYP)2C9与维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)基因多态性对高龄非瓣膜性心房颤动病人华法林维持剂量的影响。方法选取40例≥80岁非瓣膜性心房颤动病人为研究对象,记录病人的性别、年龄及华法林稳定给药剂量。采用数字荧光分子杂交测序技术检测病人的CYP2C9及VKORC1基因型,根据国际华法林药物基因组联合会(IWPC)公式计算出病人的华法林服用理论剂量。结果男性病人与女性病人的华法林日均剂量差异无统计学意义[(2. 16±0. 75)mg比(2. 00±0. 47)mg,P> 0. 05]。CYP2C9-1075 A/C基因型中,AA型33例,CA型7例;AA型病人的华法林理论剂量明显高于CA型病人(P <0. 01);但两者的实际用量差异无统计学意义(P=0. 601)。VKORC1-1639 A/G基因型中,AA型33例,GA型7例;GA型病人的华法林理论剂量和实际用量均明显高于AA型病人(P <0. 05)。CYP2C9-1075 AA+VKORC1-1639 GA基因型病人的华法林实际用量明显高于CYP2C9-1075 CA+VKORC1-1639 AA基因型病人(P <0. 05),但其他组合基因型的华法林实际用量差异均无统计学意义(P> 0. 05)。结论 VKORC1基因多态性是影响高龄老人华法林维持剂量的重要遗传因素,可根据病人基因型的不同合理分配华法林剂量。     

VKORC11173C>T基因多态性与华法林稳定剂量关系的研究

目的:探讨VKORC1 1173C>T基因多态性位点与个体间华法林稳定剂量差异的关系.方法:采用实时荧光PCR结合熔解曲线分析的方法,检测323例已获得华法林稳定剂量患者的VKORC1 1173C>T位点基因型;比较不同基因型患者的华法林稳定剂量的差异.结果:贵州汉族和少数民族的VKORC1 1173C>T基因型和等位基因频率分布差异无统计学意义.323例患者中,VKORC1 1173C>T基因型TT、TC和CC分别有253例、66例和4例,各占78.3%、20.4%和1.2%,等位基因T和C的频率分别为88.5%和11.5%.在VKORC1的3种基因型中,TT基因型组剂量最低(2.58±0.78)mg/d,与TC组(4.25±1.35)mg/d和CC组(4.53±0.94)mg/d比较有显著性差异(P<0.001).结论:VKORC1 1173C>T基因多态性是影响华法林个体间用量差异的一个主要遗传因素,对患者的VKORC1 1173C>T位点进行分型,可作为华法林个体化用药的一个重要依据.     

非瓣膜病房颤患者VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型临床疗效评价

目的：验证非瓣膜病房颤患者运用VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型的有效性与可行性,以探求华法林个体化临床应用,缩短达标时间,提高该药使用率与依从性。方法：选择沈阳医学院附属第二医院心血管内科住院治疗非瓣膜性房颤患者分为模型组与经验组,两组各60例,记录基线资料,并提取空腹静脉血检测VKORC1-1639与CYP2C9基因多态性。模型组患者日剂量根据既定公式计算所得给予华法林片,经验组根据医师临床用药经验及体重给予起始剂量。随访6个月,记录达稳定剂量时间,INR达标时间,计算INR在治疗目标范围内的时间百分比(TTR)。结果：两组需要服用华法林进行抗凝治疗的患者基线指标比较差异无统计学意义 (P>0.05)。模型组预测剂量与实际剂量较为接近,有63%的患者未调整剂量,该比例明显高于经验组,达稳态维持剂量时间亦短于经验组,同时模型组INR达标时间较短。此外模型组TTR＞60%患者为39例(53.4%),而经验组为28例(37.3%)。结论：利用针对中国人群的基于VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型对非瓣膜病房颤患者进行华法林起始及稳定剂量预测,模型的预测准确性可达60%以上。该模型具有一定的临床实用价值。     

VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3基因多态性及年龄、体质量对汉族肺血栓栓塞症患者华法林稳定剂量的影响

目的 探讨细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)多态性及非遗传因素对汉族肺血栓栓塞症患者华法林个体化用药的影响.方法 连续纳入北京安贞医院185例确诊为肺血栓栓塞症服用华法林治疗的汉族患者,且PT-INR值范围在2.0～3.0,服药时间至少3个月.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测VKORC1-1639G＞A和CYP2C9*3基因型,通过多元逐步回归分析得出华法林稳定剂量的预测公式.结果 185例患者中,所需华法林稳定剂量差异较大,最小者为1.50 mg/d,最大者为7.50 mg/d.Spearman双变量秩相关分析显示:华法林稳定剂量与VKORC1-1639G＞A基因型(rs=0.482,P=0.000) 、CYP2C9*3基因型(rs=-0.244,P=0.001)及年龄(rs=-0.409,P=0.000)显著相关;性别(P=0.153)、身高(P=0.526)、体质量(P=0.075)、体表面积(P=0.085)及平均INR值(P=0.135)与华法林稳定剂量相关不明显.采用多元逐步回归分析得出华法林稳定剂量方程:D=5.802-1.780×(VKORC1-1639AG)-3.395×(VKORC1-1639AA)-0.027×Age+1.36×(CYP2C9*1/*1)+0.018×Weight.该方程可解释华法林稳定剂量个体差异总变异中的的51.7％.结论 VKORC1-1639G＞A和CYP2C9*3基因多态性及年龄、体质量是引起汉族肺血栓栓塞症患者个体间华法林剂量差异的因素.     

CYP2C9基因多态性对瓣膜置换术后华法林抗凝效果的影响

目的:评价CYP2C9基因多态性对二尖瓣和主动脉瓣联合瓣膜置换术后华法林抗凝效果的影响。方法:选择2014年10月至2017年3月,在我院接受联合瓣膜置换术的患者65例,随机分为自我检测组32例和标准检测组33例,分别给予凝血检测仪和定期门诊复诊监测INR,同时对所有患者进行VKORC1和CYP2C9基因型检测,比较不同基因型和监测方法对华法林剂量和INR达标的影响。结果:非CYP2C9*2/3组INR检测次数低于CYP2C9*2/3组(P0.05),而CYP2C9*2/3组TTR比例、华法林预计剂量及实际剂量均低于非CYP2C9*2/3组(P0.05),两组轻微出血事件比例组间比较,差异无统计学意义(P0.05);不同检测方法组TTR比例、超过TTR比例、低于TTR比例、INR测量次数、华法林预计剂量及实际剂量、轻微出血事件比例组间比较差异均无统计学意义(P0.05)。结论:CYP2C9*2和/或*3基因型增加联合瓣膜置换术后3个月华法林抗凝效果的不确定性,但不会增加心血管事件的发生率,同时INR自我检测不能改善TTR达标比例。     

CYP2C9与VKORC1基因变异对华法林初始抗凝治疗反应性的影响

目的 探讨细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)与维生素K环氧化物还原酶复合物1基因( VKORC1)多态性对中国汉族人华法林初始抗凝治疗反应性的影响.方法 入选2000-2008年广东省人民医院瓣膜置换术后长期口服华法林抗凝治疗的中国汉族患者798例,通过文献检索,选取与华法林药动学和药效学可能相关的CYP2C...     

内蒙古地区蒙古族人群ABCA1基因69C/T多态性分布特点及其与血脂和冠心病的关系

目的探讨ATP结合盒转运蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)基因69C/T单核苷酸多态性在内蒙古地区蒙古族人群中的分布特以及其与血脂和冠心病的关系。方法采用聚合酶链反应-限制片段长度多态性方法检测101例蒙古族冠心病病人和102名正常对照组ABCA1基因相应片段的多态性。结果 ABCA1基因69C/T TT基因型和T等位基因频率在冠心病组均显著高于正常对照组(P0.05);经相对危险度分析TT基因型的相对危险度OR=2.698,95%CI为1.408~5.170,P0.05,说明TT基因型是冠心病的危险因素。ABCA1基因69C/T TT、TC、CC三种基因各基因型高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)比较差异均无统计学意义(P0.05)。结论 ABCA1基因69C/T多态性与内蒙古地区蒙古族冠心病病人的遗传易感性相关,TT基因型病人增加冠心病的危险性。     

CYP1A2和CYP2C19基因多态性与老年稳定性冠心病患者预后的关系

目的研究CYP1A2和CYP2C19基因多态性与老年稳定性冠心病患者一级预防和二级预防不良预后的关系。方法选取2017年4月~7月在解放军总医院老年病科进行体检的长期口服氯吡格雷的男性患者241例,年龄均>60岁。根据是否明确诊断患有冠心病分为一级预防组123人和二级预防组118人。所有患者入组后静脉采血,检测血小板聚集功能和CYP1A2和CYP2C19基因多态性,并且随访至2019年4月,记录主要不良心脑血管事件(MACCE)的发生情况。采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理,分别采用t检验、Pearson卡方检验对组间数据进行比较,预后结局比较采用多因素Cox比例风险模型。结果分别按照CYP1A2和CYP2C19两个基因的突变情况分为快代谢组和中慢代谢组,各分组之间ADP和AA诱导的血小板聚集度之间比较均无差异(P>0.05)。多因素Cox生存分析显示,在一级预防组中,仅年龄为独立危险因素(HR=1.074,95%CI 1.003~1.150);在二级预防组中,年龄(HR=1.036,95%CI 1.000~1.075)和糖尿病(HR=1.990,95%CI 1.071~3.696)为独立危险因素。在两组中CYP2C19分型、CYP1A2分型对于预后均无影响(P>0.05)。结论CYP1A2和CYP2C19的基因分型对于稳定性冠心病一级预防和二级预防的老年人群的血小板聚集功能以及2年内MACCE的发生没有显著影响。     

载脂蛋白E基因多态性与华法林剂量相关性研究

临床使用香豆素类口服抗凝药物较多,以华法林最为广泛,临床上经常以凝血酶原时间及国际标准化比率(2.0～3.0)作为抗凝疗效及安全性的监测指标,便于调整华法林的剂量、控制抗凝强度。华法林的剂量主要是受两方面因素的影响:一是非遗传因素,二是遗传因素,包括与华法林药代动力学和药效学相关的基因多态性。近年来国内外多项研究显示,遗传因素是造成个体间华法林维持剂量差异的主要原因。现通过查阅国内外文献,对载脂蛋白E的基因多态性与华法林剂量相关性的关系进行综述,为临床合理使用华法林提供参考,从而避免出血等一些不良风险。     

CYP1A2基因多态性与COPD易感性的关系研究

目的探讨细胞色素P450酶1A2(CYP1A2)基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)遗传易感性的关系。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法对年龄、性别、吸烟史相匹配的80例COPD患者(病例组)和74例健康对照者(对照组)CYP1A2-163C>A位点的基因多态性进行检测。结果 CYP1A2-163C>A位点AA及A/C基因型在两组中分布差异无统计学意义(x2=3.090、0.253,P=0.079、0.615);CC基因型在两组中分布差异有统计学意义(x2=6.073,P=0.014);两组中A和C等位基因频率差异有统计学意义(x2=6.440,P=0.011)。结论 CYP1A2-163 C>A位点基因多态性与COPD遗传易感性可能有关。     

基质金属蛋白酶2基因-1575G/A和-1059G/A多态性与主动脉夹层的关系

目的:探讨基质金属蛋白酶2(MMP2)基因启动子区单核苷酸多态性(SNP)1575G/A,1059G/A与原发性高血压(EH)并发主动脉夹层(AD)的关系。方法:采用限制性片段长度多态性分析技术,检测EH并发AD(AD组)160例(DeBakeyⅠ型35例,Ⅱ型15例,Ⅲ型110例)和EH组130例MMP2基因SNP1575G/A,1059G/A的分布。结果:AD组和EH组MMP2基因SNP1575G/A,1059G/A基因型频数分布符合HardyWeinberg平衡。两组之间1575GG(72.5%,75.4%),GA(26.25%,23.1%),AA(1.25%,1.5%),1059GG(54.4%,60%),GA(40%,33.8%),AA(5.6%,6.2%)基因型分布差异无统计学意义。按照性别和年龄对1059G/A在两组进行分层分析,≥55岁男性EH患者中,GA/AA基因型携带者并发AD的OR值为2.941(95%可信区间1.116,3.948),差异有统计学意义(P<0.05)。结论:MMP2基因1059GA/AA基因型可能是≥55岁男性EH患者并发AD的遗传易患因素之一。     

非瓣膜病房颤与CYP2C9基因多态性的相关性研究

目的：就汉族非瓣膜病房颤与CYP2C9基因多态性进行相关性研究;方法：自2017 年 09月至2019 年 3 月收集来自于山西省不同地区就诊于山西医科大学第二医院心内科的汉族患者,本研究共纳入256例患者,男134例,女122例,将入选对象分为非瓣膜病房颤组143例,对照组113例,所有入选研究对象均无血缘关系;分别对入选对象进行CYP2C9基因型检测,分析基因型与等位基因在两组间有无差异。结果：非瓣膜病房颤组CYP2C9*1/*3 基因型分布频率高于对照组,其中非瓣膜病房颤组为CYP2C9*1/*3 基因型的患者占19例,对照组为CYP2C9*1/*3 基因型的患者仅6例,差异有统计学意义（P=0.035）;非瓣膜病房颤组CYP2C9*3 等位基因分布频率高于对照组,其中非瓣膜病房颤组CYP2C9*3 等位基因19个,对照组CYP2C9*3 等位基因6个,差异有统计学意义（P=0.040）。二元Logistic回归结果示：排除年龄、低密度脂蛋白、高血压等因素的影响后,携带有CYP2C9*1/*3基因型的研究对象患非瓣膜病房颤的风险增加 (OR=2.637, 95%CI=0.989~7.026)。结论：CYP2C9基因多态性是汉族非瓣膜病房颤发生的危险因素。     

编码TAFI505A/G和1040C/T基因多态性与2型糖尿病关系的研究

目的：探讨凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）编码区2个位点（505A/G,1040C/T）的单核苷酸多态性与2型糖尿病（T2DM）发病及病程进展的相关性。方法：应用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性（PCR-RFLP）分析技术检测267例T2DM患者（单纯糖尿病110例,早期糖尿病肾病90例,临床糖尿病肾病67例）和140例正常对照者的TAFI505A/G、1040C/T2位点的多态性。结果：505A/G多态性位点病例组与对照组中各基因型的分布差异无统计学意义。在1040C/T位点,T2DM组T等位基因的频率与对照组相比明显下降（15.6%对25.7%,P〈0.05）,其T/T纯合子型比例亦显著下降（P〈0.05,95% OR 0.28,CI0.11～0.70）。但这种显著性差异只在早期糖尿病肾病患者中表现出来,随着病情的进展,这种差异在临床糖尿病肾病患者组与对照组间却表现不明显,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：1040C/T多态性位点T等位基因可能作为一种保护性基因在T2DM发病及早期病情进展中起到保护性作用,即TAFI1040C/T基因多态性可能与T2DM患病危险度存在关联。