心脏移植免疫抑制诱导和维持治疗

心脏移植免疫抑制治疗旨在预防或治疗移植术后排斥反应,同时尽量减少不良反应。在全球范围内,IL-2受体拮抗剂已成为心脏移植最常用的免疫诱导剂。临床结果一致表明他克莫司抗排斥反应的作用至少等于或优于环孢素,但接受以两种CNI为基础的维持免疫抑制方案的心脏移植受者术后生存率无差异;快代谢基因型黄种人受者服用环孢素比他克莫司更易以较低剂量达到目标血药浓度。与硫唑嘌呤相比,吗替麦考酚酯可降低受者死亡率和移植心脏功能障碍发生率,并减缓移植心脏血管病的发生和进展。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司和依维莫司已被用于合并肾功能不全或心脏移植物血管病的受者,但其不良反应发生率较高。关于糖皮质激素撤除及减量的时机,目前仍存在争议。     

他克莫司与其它药物相互作用致肾移植受者高钾血症10例临床分析

目的探讨肾移植术后用药导致他克莫司(FK506)血药浓度过高引起高钾血症的处理方法。方法对肾移植术后服用抗真菌药物致FK506血药浓度过高而引起的高钾血症10例患者的临床资料进行归纳和分析。结果 10例患者术后1~2个月内出现肺部感染或肺炎合并肺部真菌感染等,对症选用相应剂量的复方磺胺甲唑、米卡芬净、头孢哌酮钠-舒巴坦钠和莫西沙星等药物进行抗真菌感染治疗。经过降钾治疗及停用抗真菌药物、调整FK506剂量(部分病例更换为环孢素)后,10例患者血钾下降并维持在正常范围,同时FK506血药浓度也在正常范围,之后未采取任何降血钾措施,未再发生高血钾现象。结论肾移植术后用药易导致FK506血药浓度过高,引起高钾血症,治疗上应采用降钾、停用相关药物、调整免疫抑制剂,避免产生有害的相互作用。     

肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。随着外科技术和免疫抑制药物的发展, 肝移植受者和移植物生存率已显著提高。根据中国肝移植注册中心(China Liver Transplant Registry, CLTR)数据, 2015至2021年我国共实施肝移植35 566例, 公民逝世后器官捐献肝移植和活体肝移植受者术后1、3、5年生存率分别为83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%[1]。肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症, 甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险[2]。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibition, CNI)为基础, 其中以他克莫司+吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)+泼尼松方案最为普遍。但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后, 近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。     

感染丙型肝炎病毒的肝移植受者使用吗替麦考酚酯降低进展性肾功能不全以及死亡风险的研究

我们以前已经有研究资料表明,在肝移植后采用包括吗替麦考酚酯(MMF)、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)和糖皮质激素(S)的三联免疫抑制方案,比起采用不包括MMF的二联免疫抑制方案(CNI和S),可降低急性排斥反应、移植物功能丧失和受者死亡的风险.而且,这些结果在丙型肝炎病毒(HCV)感染的肝移植受者中更容易观察到.     

肝移植术后他克莫司所致严重胆汁淤积的西罗莫司替换治疗四例报告

肝移植术后多种因素可导致胆汁淤积,由他克莫司(Tac)或环孢素A(CsA)所致的胆汁淤积,可通过二者之间的转换来处理~([1]),但仍有少数患者在进行转换后药物的不良反应仍不能缓解.本中心2006年1月至2009年5月间的225例肝移植受者,术后采用Tac+吗替麦考酚酯(MMF)+甲泼尼龙预防排斥反应,4例发生Tac所致的胆汁淤积,我们将Tac转换为西罗莫司(SRL),3例的严重胆汁淤积得以缓解,报告如下.     

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂方案治疗肾移植后“爬行肌酐”患者的疗效观察（附28例报告）

目的探讨采用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂（CNI）方案治疗肾移植后＂爬行肌酐＂患者的临床疗效。方法具有＂爬行肌酐＂表现的28例患者中,术后采用以环孢素（CsA）为主的三联免疫抑制方案20例,采用以他克莫司（FK506）为主的三联免疫抑制方案8例。患者确诊后即停用CsA或FK506,24h后给予西罗莫司,初始剂量6mg,维持剂量为2mg/d,以后根据西罗莫司的血药浓度来调整剂量,使其血药谷浓度维持在5～9μg/L,药物替代前后麦考酚吗乙酯（MMF）及肾上腺皮质激素（激素）的用量不变。随访6个月,定期观察移植物肾功能,记录排斥反应的发生情况,并监测血常规、血糖、血脂、肝功能等指标。结果移植物肾功能明显改善16例,患者的血清肌酐（Scr）由替代前（205±20）μmo1/L降为替代后的（153±18）μmo1/L,内生肌酐清除率（Ccr）由（51±3）ml/min升高为（56±3）ml/min（均为P〈0.05）;移植物肾功能维持稳定8例,移植物肾功能继续恶化2例。治疗中,1例发生急性排斥反应,移植肾失功并恢复血液透析,1例西罗莫司替代后出现明显骨髓抑制而放弃替代治疗,恢复替代前的免疫抑制方案。结论西罗莫司替代CNI治疗肾移植后＂爬行肌酐＂患者是一种比较安全并有效的方法,可明显改善移植物肾功能,但会使患者血脂升高。     

供受体CYP3A5基因多态性与肝移植患者术后他克莫司浓度/剂量比的关系

目的研究肝移植供、受体CYP3A5基因多态性对受者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。方法研究对象为2009年2月至6月期间在中山大学附属第三医院肝移植中心接受肝移植手术的32例受者及其对应供体。记录患者术后1周、2周、4周、12周他克莫司用量,并测定相应时间点的他克莫司谷浓度值,计算他克莫司浓度/剂量比。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性方法对肝移植供、受体进行CYP3A5基因分型,比较不同基因型对受者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。结果供、受者基因型分布比较差异均无统计学意义（P〉0.05）。CYP3A5＊3等位基因总发生频率为76%（97/128）,CYP3A5＊1等位基因总发生频率为24%（31/128）。受者术后2、4、12周他克莫司浓度/剂量比与供体CYP3A5基因型明显相关,与供体为携带＊3/＊3基因型的受者比较,供体为＊1/＊1和＊1/＊3基因型的受者该值明显降低,比较差异有统计学意义（均为P〈0.05）,后两者比较差异无统计学意义（P〉0.05）。术后1、2、4、12周,不同CYP3A5基因型受体的他克莫司浓度/剂量比比较,差异均无统计学意义（均为P〉0.05）。结论供体CYP3A5基因多态性是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要遗传因素。供体携带＊1等位基因,其受者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。     

心脏移植受者术后感染特点及防治策略

目的 探讨心脏移植受者术后感染的特点及相应的防治策略.方法 回顾性研究规律随访的140例心脏移植受者的病史资料.术后患者均接受抗细菌感染的预防性治疗,其中87.8%的患者术后以抗病毒药物预防巨细胞病毒感染.患者的免疫抑制方案为他克莫司或环孢素A+吗替麦考酚酯+糖皮质激素.术后患者行咽拭子、痰涂片革兰染色、痰培养、血培养、尿培养和粪培养进行微生物监测,统计感染时间及病原体等资料.结果 心脏移植受者感染发生率为42.9%(60/140),随访期间共发生感染84例次,64例次(76.2%)发生在术后第1个月内,均治愈;20例次(23.8%)发生于2个月以后,其中4例患者死亡.结论 心脏移植受者术后早期细菌感染多见,预后佳;术后晚期真菌和病毒感染占较大比例,预后差.     

感染和免疫抑制剂相关神经毒性可能不是引起肝移植后中枢神经系统并发症的主要因素

中枢神经系统（central nervous system,CNS）并发症是肝移植后常见并发症,发生率达13％～47％,常由感染和免疫抑制剂的神经毒性引起。将肝移植受者免疫抑制方案从三联改为单用一种药物或者降低剂量可能有助于减少药物相关神经毒性,从而降低CNS并发症发生率。美国学者分析了1999-2008年单中心395例肝移植受者术后CNS并发症的发生率、临床表现、病因和结局。这些受者的术后免疫抑制方案采用维持较低血药浓度的他克莫司。该研究纳入的CNS主要临床表现包括持续的精神状态改变、神经系统局灶征、严重的头痛和癫痫。     

肝硬化或肝癌伴银屑病患者肝移植术后治疗经验

目的总结患有银屑病的肝移植受者免疫抑制治疗的临床经验。方法以5例肝硬化或肝细胞癌(肝癌)伴银屑病的肝移植受者为研究对象,其乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物均阳性。术前采用诱导方案,术后早期采用他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+肾上腺皮质激素(激素)三联免疫抑制方案,1周内停用激素。3例乙型病毒性肝炎(乙肝)后肝硬化合并肝癌肝移植患者1个月内逐步转换为西罗莫司替代治疗;2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者一直采用FK506加或不加MMF方案。全部患者均予抗HBV治疗。分析其基本情况、银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)评分变化及术后免疫抑制剂治疗方案的调整情况。结果 5例患者肝移植术后至投稿日随访(8.3±1.5)年,均存活。与术前相比,患者术后6个月PASI评分明显降低(P0.05)。2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者在术后2年后出现银屑病复发,PASI评分显著升高,改为西罗莫司替代FK506的治疗方案后逐步下降,术后3年开始维持在稳定状态,无进展;3例乙肝后肝硬化合并肝癌肝移植受者无复发。结论以西罗莫司为主的免疫抑制治疗方案可有效控制肝移植受者的银屑病病情,对HBV阳性患者应同时进行抗HBV治疗。     

西罗莫司在肝移植术后免疫抑制中的效果及安全性

目的 探讨肝移植术后应用西罗莫司(SRL)的免疫抑制效果和安全性.方法 对21例以SRL作为免疫抑制维持治疗的肝移植受者进行了观察.其中术后直接应用SRL者6例(术前肾功能不全者2例、原发病为肿瘤者4例);因他克莫司(Tac)药物相关性因素替换为SRL者15例(Tac肾毒性4例、高度可疑Tae肝毒性8例、Tac用量过大仍不能达到预期血药浓度者3例).术后对21例受者平均随访25.4个月(6～42个月),评估SRL的临床免疫抑制效果及安全性.结果 随访期间,2例受者因药物副反应停药,药物耐受率为90.5%.发生急性排斥反应1例次,经治疗后痊愈,其余患者均获得良好的免疫抑制效果.Tac肾毒性患者肾功能改善3例;Tac肝毒性患者肝功能显著好转6例.结论 SRL作为受者肝移植术后的免疫抑制维持治疗是安全有效的.术后早期及时用SRL替换Tac可有效逆转后者所致的肝、肾毒性损害.     

肝移植受者CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度与剂量比值的影响

目的 研究CYP3A5基因多态性对肝移植受者术后他克莫司血药浓度与剂量比值（C/D比值）的影响.方法 选取2011年1月至2012年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科接受原位肝移植术的86例受者,记录其术后1,2周和1,2,3,6个月他克莫司剂量,并测定相应时间点的他克莫司血药谷浓度,计算他克莫司C/D比值.检测肝移植受者CYP3A5基因多态性,观察不同基因型对他克莫司C/D比值的影响.结果 86例受者中,5例为CYP3A5＊1/＊1型（5.8%）,38例为CYP3A5＊1/＊3型（44.2%）,43例为CYP3A5＊3/＊3型（50%）.受者术后1,2周和1,2,3个月他克莫司C/D比值与CYP3A5基因型明显相关,携带CYP3A5＊1等位基因受者的C/D比值低于CYP3A5＊3/＊3型受者,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论 CYP3A5基因多态性是影响肝移植受者术后他克莫司血药浓度的重要遗传因素.CYP3A5＊1/＊1型和CYP3A5＊1/＊3型受者需要比CYP3A5＊3/＊3型受者服用更高剂量的他克莫司才能达到相似的血药浓度.用药前检测受者基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整.     

肝移植治疗布加综合征九例

目的 总结原位肝移植术治疗布加综合征的经验和体会.方法 回顾性分析2003年12月至2010年4月9例布加综合征患者接受肝移植治疗的临床资料,总结术前影像学评估和手术经验,并观察术后并发症的发生情况及受者存活情况.结果 术前9例患者均经腹部CT强化扫描及血管重建等检查明确诊断,并行腔静脉造影明确梗阻情况及分型.9例患者中,接受尸体供肝移植者8例,均采用经典非转流术式;接受亲属活体右半供肝移植1例.术后免疫抑制方案为他克莫司+吗替麦考酚酯+皮质激素.9例受者术后平均随访时间为32.8个月(13～61个月),期间出现癫痫发作1例,十二指肠乳头及功能不良1例,小肝综合征1例,以及肺部感染4例;1例接受了中度脂肪肝供肝的受者于术后12d因原发性移植肝无功能行再次肝移植;1例受者于术后6个月因发生胆道并发症导致移植肝功能丧失而行再次肝移植,该例患者术后35个月死于肝脏肿瘤复发.所有患者未发生流出道梗阻及布加综合征复发.9例受者术后1和2年存活率为100％(9/9),术后3年存活率为88.9％(8/9).结论 通过准确的影像学评估和选择适宜的手术方式,肝移植已成为治疗布加综合征的重要手段,受者预后良好.     

大黄制剂对肾移植受者环孢素血药浓度的影响分析

目的研究肾移植受者服用大黄制剂对环孢素血药浓度的影响。方法 2008年1月至2012年12月,湖州市第一人民医院10例肾移植受者术后采用环孢素＋吗替麦考酚酯/硫唑嘌呤＋泼尼松三联免疫抑制方案,环孢素用量为5~7 mg·kg-1·d-1,受者术后2~5年因便秘同时服用大黄苏打片（每片含大黄0.15 g,碳酸氢钠0.15 g）,3片/次,3次/d。服用当天及15 d监测受者环孢素血药浓度谷值（C0）、2h后血药浓度峰值（C2）以及肝肾功能,停药15d复查环孢素C0和C2。结果服用大黄苏打片15 d受者环孢素C0、C2均高于服用当天检测值,差异均有统计学意义（t=11.754和12.822,P均〈0.05）。停用大黄苏打片15 d复查环孢素C0、C2均低于服用15 d时检测值,差异均有统计学意义（t=10.020和13.596,P均〈0.05）;与服用当天检测值比较,差异均无统计学差异（t=1.375和0.251,P均〉0.05）。服用大黄苏打片15 d,受者肝肾功能指标与服用当天比较差异均无统计学差异（P均〉0.05）。结论肾移植术后服用环孢素的受者在长期使用含有大黄制剂的药物时,应注意监测环孢素血药浓度,必要时适当调整环孢素用量。     

肝移植受者术后早期发生获得性丙型肝炎病毒感染三例

目的 分析肝移植术后早期发生获得性丙型肝炎病毒(HCV)感染的临床特点,总结诊断和治疗经验.方法 回顾性分析3例肝移植术后早期发生获得性HCV感染受者的临床资料,评价HCV-RNA检测方法对肝移植术后发生获得性HCV感染的诊断价值,观察丙氨酸转氨酶(ALT)与他克莫司(FK506)的血药浓度、用药剂量及浓度/剂量比值的变化特点.结果 与抗-HCV及移植肝活组织HCV抗原检测相比,HCV-RNA检测可更早确诊HCV感染.3例术后早期发生获得性HCV感染的受者均出现FK506血药浓度异常升高,并伴随出现ALT水平及FK506血药浓度/剂量比值的异常升高.结论 HCV-RNA检测是确诊肝移植术后早期发生获得性HCV感染的最佳方法;确诊后应调整FK506的用药剂量,使其血药浓度维持在治疗窗内,并积极保护移植肝功能.     

以西罗莫司为基础的免疫抑制方案不能改善肾移植受者远期疗效

西罗莫司（SRL）较钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性小，因此从包含SRL和皮质类固醇的免疫抑制方案中减少或撤除CNI可能对肾移植后移植肾远期功能有益处。因此，美国克立夫兰移植中心研究人员比较了SRL联合他克莫司（TAC）、SRL联合吗替麦考酚酯（MMF）、TAC联合MMF3种免疫抑制方案在肾移植受者中的有效性和安全性。     

原位心脏移植术后早期肾功能损伤的防治

目的分析原位心脏移植术后受者早期肾功能损伤情况,探讨其发生原因及防治措施。方法浙江省人民医院心胸外科于1997年6月至2011年12月期间对16例受者行原位心脏移植手术。供、受者ABO血型相合15例,不相合1例。淋巴细胞毒性试验阳性（〈10%）。受者术前肝肾功能均有一定程度损伤,需服用较大剂量利尿剂控制。6例受者采用环孢素（或他克莫司）＋硫唑嘌呤（或吗替麦考酚酯）＋糖皮质激素三联免疫抑制方案。10例受者在三联免疫抑制方案基础上加用单克隆抗体。结果 16例受者均顺利完成手术,术后均有不同程度的肾功能损伤。4例受者术后出现急性肾功能衰竭,其中1例血型不相合受者术后第7天移植心脏发生超急性排斥反应合并急性肾功能衰竭,血液透析后第10天死亡;1例受者移植术后第21天因急性肾功能衰竭合并肺部感染死亡。截至2013年3月31日,术后随访15~201个月（中位随访时间96个月）,受者1,3,5年生存率分别为87.5%,81.3%,75.0%。结论心脏移植受者术前心功能状态、手术操作以及使用肾毒性药物、感染都会引起术后肾功能损伤,只要积极预防、及时诊断、有效处理,可避免或减轻肾功能损伤,提高心脏移植围术期成功率。     

DCD供者CYP3A5基因型对肝移植受者术后他克莫司个体化用药的指导意义

目的 研究心脏死亡器官捐赠(DCD)供者的CYP3A5基因型对肝移植受者术后早期Tac起始用量的指导意义,为Tac的使用提供个体化方案.方法 选择2010年3月至2013年3月接受DCD供肝移植,且与供者CYP3A5基因型不相同的受者36例,将受者分为实验组和对照组.两组受者术后均采用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制方案,实验组受者根据供者CYP3A5基因型的不同调整Tac的起始用量,对照组受者按照传统方法经验给药.两组受者吗替麦考酚酯和泼尼松的使用无差别.结果 术后7d,实验组受者的血Tac浓度为(7.47±1.83)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占72.2％(13/18),对照组为(8.68±5.14)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占38.9％(7/18),两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).实验组需要调整Tac剂量的受者占22.2％,而对照组受者占55.6％,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).术后3个月内,实验组与对照组急性排斥反应发生率分别为22.2％(4/18)和27.8％(5/18),Tac不良反应发生率分别为11.1％(2/18)和22.2％(4/18),实验组均低于对照组,但差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 根据DCD供者CYP3A5基因型的不同,可以科学调整Tac的初始剂量,使肝移植受者术后尽早达到目标血Tac浓度,减少排斥反应发生率和降低Tac不良反应,实现Tac的个体化用药.     

CYP3A5基因型指导肝移植术后钙神经蛋白抑制剂的应用

肝移植术后早期的成功移植和长期优质的生活取决于免疫抑制剂治疗效果和不良反应之间的平衡,仅保持治疗性药物有效的血药浓度水平是有局限性的,还需根据受者的细胞色素P4503A5(CYP3A5)遗传背景和个体的高危因素选择合适的钙神经蛋白抑制剂(CNI),并选择适当的药物剂量。但目前CYP3A5与环孢素(CsA)合适剂量或初始剂量之间的关系仍需要进一步探讨。本文从CYP3A5的特点、CYP3A5基因表达对肝移植术后CNI用药的影响、CYP3A5基因多态性对临床疗效的影响、根据基因型个性化精准化选用CNI等方面进行述评。关注CNI的精准化用药,从针对所有受者的综合治疗方案向个性化精准化治疗方案转变。     

五酯胶囊在肝移植术后的临床应用

目的探讨五酯胶囊对肝移植术后服用FK506患者的血药浓度的影响。方法选取57例肝移植术后口服他克莫司(Tacrolimus,FK506)的患者,加服五酯胶囊,监测FK506血药浓度。结果一周后FK506全血谷值浓度显著升高(P0.01),每日服用FK506剂量及临床费用显著降低(P0.01);随访期间急性排斥反应发生率没有增加,肝肾功能保持稳定。结论在保证免疫抑制效果的同时,五酯胶囊可以作为增效剂提高FK506的血药浓度并保持稳定,降低用量。