受者CYP3A5基因多态性对肾移植术后早期血他克莫司浓度的影响

目的 研究细胞色素P450 3A酶系中CYP3A5基因多态性对肾移植术后早期血他克莫司(Tac)浓度的影响.方法 90例肾移植患者均采用Tac、霉酚酸酯和泼尼松预防排斥反应.患者于术后第2～3天开始口服Tac,初始剂量为0.15 mg·kg-1·d-1.用酶联免疫吸附试验法测定血Tac浓度谷值,记录术后1个月内的数据,并据此调整药物剂量,使Tae浓度谷值维持在5～10μg/L.根据患者服用Tac的剂量,计算浓度/剂量比值(C/D),并记录患者每日血肌酐的下降速度.用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法进行CYP3A5基因多态性的检测.结果 CYP3A5基因型为野生型纯合子(*1/*1型)者9例,突变型纯合子(*3/*3型)者41例,突变型杂合子(*1/*3)者40例.*3/*3型者的初次Tac浓度谷值为(9.8±3.1)μg/L,明显高于基因型为*1/*1型和*1/*3型者(P＜0.05,P＜0.05).术后2周内,*3/*3型者的C/D最高,*1/*3型者次之,*1/*1型者最低.前者与后二者相比较,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.05).术后第1周,*3/*3型者血肌酐的下降速度最快,每天下降(127.4±59.6)μmol/L,高于*1/*3型者和*1/*1型者(P＜0.05,P＜0.05).结论 CYP3A5基因型对肾移植术后1个月内血Tac的浓度谷值有一定影响.     

供受体CYP3A5基因多态性对成人肝移植术后他克莫司浓度/剂量比的影响

目的探讨成人肝移植供体和受体细胞色素P450(CYP)3A5酶6986位点的基因多态性对肝移植术后普乐可复(他克莫司,FK506)浓度/剂量比的影响。方法选择2010年11月到2011年11月本中心共51例肝移植患者。术前收集肝移植受体和供体血,进行CYP3A5基因分型检测,根据供受体基因型分别分组,CYP3A5*1/*1及CYP3A5*1/*3均为CYP3A5表达型,属于快代谢组,CYP3A5*3/*3为CYP3A5非表达型,属于慢代谢组。记录患者术后2个月内每周及术后第3个月他克莫司剂量、血药浓度,比较不同基因型供、受体之间他克莫司的浓度/剂量比,探求它和基因型之间的关系。并通过回归分析探索非基因型因素对他克莫司浓度/剂量比的影响。结果根据供体基因型分组,供体快代谢组较慢代谢组术后1周至3个月浓度/剂量比显著降低(P<0.05或P<0.01);根据受体基因型分组,受体快代谢组较慢代谢组术后3周至3个月浓度/剂量比有显著差异(均P<0.01);供/受体均为CYP3A5*3*3组和其他3组比较,浓度/剂量比有显著差异(均P<0.01),供/受体表达组、供体表达/受体无表达组和受体表达/供体无表达组3组的浓度/剂量比逐渐升高,但是差异无统计学意义(P>0.05)。回归方程为:Y(他克莫司血药浓度/单位体重剂量比)=1.025+0.625供体基因型+0.520受体基因型+0.021术后时长-0.008患者年龄。结论供、受体的CYP3A5基因多态性都是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要因素,供、受体都是慢代谢型的患者血药浓度/剂量比会更高。术后早期影响他克莫司浓度/剂量比的因素依次为:供体基因型、受体基因型、术后时长、患者年龄。根据代谢类型调整FK506剂量,对于供体、受体双慢代谢的患者临床上慎重增加剂量,用药前检测基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整。     

CYP3A5基因多态性对中国肾移植受者他克莫司血药浓度和疗效的影响

目的研究CYP3A5基因多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（blood drag concentration／dose,C／D）,术后急性排斥反应（AR）及不良反应发生率的影响。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测’肾移植受者CYP3A5基因型,并以直接测序法进行验证。比较不同基因型患者之间的FK506C／D值,AR、不良反应的发生率。结果肾移植术后3个月内,＊3／＊3基因型患者FK506的C／D值为149±59,明显高于＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者的78±24和90±42（均为P〈0．05）;移植术后3个月内＊1／＊1基因型患者的AR发生率与＊1／＊3基因型和＊3／＊3基因型患者的AR发生率比较差异无统计学意义。＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者比较,＊3／＊3基因型患者术后肝功能异常、药物肾毒性不良反应的发生率较高（均为P〈0．05）。结论CYP3A5基因多态性对服用FK506肾移植患者的C／D值、肝功能异常、药物肾毒性有一定影响。CYP3A5＊3／＊3基因型患者的FK506的C／D值、肝功能异常和药物肾毒性不良反应的发生率较高。     

肝移植受者CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度与剂量比值的影响

目的 研究CYP3A5基因多态性对肝移植受者术后他克莫司血药浓度与剂量比值（C/D比值）的影响.方法 选取2011年1月至2012年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科接受原位肝移植术的86例受者,记录其术后1,2周和1,2,3,6个月他克莫司剂量,并测定相应时间点的他克莫司血药谷浓度,计算他克莫司C/D比值.检测肝移植受者CYP3A5基因多态性,观察不同基因型对他克莫司C/D比值的影响.结果 86例受者中,5例为CYP3A5＊1/＊1型（5.8%）,38例为CYP3A5＊1/＊3型（44.2%）,43例为CYP3A5＊3/＊3型（50%）.受者术后1,2周和1,2,3个月他克莫司C/D比值与CYP3A5基因型明显相关,携带CYP3A5＊1等位基因受者的C/D比值低于CYP3A5＊3/＊3型受者,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论 CYP3A5基因多态性是影响肝移植受者术后他克莫司血药浓度的重要遗传因素.CYP3A5＊1/＊1型和CYP3A5＊1/＊3型受者需要比CYP3A5＊3/＊3型受者服用更高剂量的他克莫司才能达到相似的血药浓度.用药前检测受者基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整.     

供受体CYP3A5基因多态性与肝移植患者术后他克莫司浓度/剂量比的关系

目的研究肝移植供、受体CYP3A5基因多态性对受者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。方法研究对象为2009年2月至6月期间在中山大学附属第三医院肝移植中心接受肝移植手术的32例受者及其对应供体。记录患者术后1周、2周、4周、12周他克莫司用量,并测定相应时间点的他克莫司谷浓度值,计算他克莫司浓度/剂量比。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性方法对肝移植供、受体进行CYP3A5基因分型,比较不同基因型对受者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。结果供、受者基因型分布比较差异均无统计学意义（P〉0.05）。CYP3A5＊3等位基因总发生频率为76%（97/128）,CYP3A5＊1等位基因总发生频率为24%（31/128）。受者术后2、4、12周他克莫司浓度/剂量比与供体CYP3A5基因型明显相关,与供体为携带＊3/＊3基因型的受者比较,供体为＊1/＊1和＊1/＊3基因型的受者该值明显降低,比较差异有统计学意义（均为P〈0.05）,后两者比较差异无统计学意义（P〉0.05）。术后1、2、4、12周,不同CYP3A5基因型受体的他克莫司浓度/剂量比比较,差异均无统计学意义（均为P〉0.05）。结论供体CYP3A5基因多态性是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要遗传因素。供体携带＊1等位基因,其受者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。     

肾移植受者CYP3A5基因多态性对术后他克莫司药物代谢的影响

目的 研究肾移植受者细胞色素P450 3A(CMP3A)酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司(Tac)药物代谢的影响,并探讨测定CYP3A5基因型的方法 .方法 选取97例肾移植术后常规使用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案的受者.用焦磷酸测序法测定受者CYP3A5基因型;用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定受者全血Tac浓度谷值(C0);比较不同基因型的受者肾移植术后第7天、第14天、1个月、3个月和6个月时的Tac C0,与Tac校正剂量的比值(Tac G0/Tac校正剂量).结果 焦磷酸测序法能够快速准确的测定肾移植受者CYP3A5基因型;97例肾移植受者CYP3A5基因型分别为:CYP3A5+1/*1型17例(17.5%),CYP3A5* 1/*3型35例(36.1%),CYP3A5*3/*3型45例(46.4%).CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型受者肾移植术后Tac G0/Tac校正剂量均显著低于CYP3A5*3/*3型受者.结论 肾移植受者CYP3A5基因型对Tac药物代谢具有显著的影响.采用焦磷酸法测定肾移植受者CYP3A5基因多态性,有助于确定不同个体移植术后理想的Tac起始剂量,实现Tac个体化用药.     

CYP3A5基因型对肾移植受者术后早期血他克莫司浓度的影响

目的 探讨不同CYP3A5基因型对肾移植受者术后早期他克莫司(Tac)初始剂量的选择及其对血Tac目标浓度的影响.方法以新接受亲属活体肾移植的受者为研究对象,患者均应用Tac、霉酚酸酯(MMF)和泼尼松(Pred)预防排斥反应.研究分为2个阶段,第一阶段为同定剂量组(n=28),无论其CYP3A5分型如何,Tac的初始剂量均为1 mg·kg~(-1)·d~(-1);第二阶段为调整剂量组(n=40),CYP3A5表达者(仅包括*1/*3型,*1/*1型予以剔除)的Tac初始剂量为0.15mg·kg~(-1)·d~(-1),CYP3A5非表达者(*3/*3型)的初始剂量为0.08 mg·kg~(-1)·d~(-1).于术后3、5、7和14 d采集受者血样,检测血Tac浓度,有效的血Tac浓度以剂量校正的浓度比值(C/D)表示.结果固定剂量组28例受者中,CYP3A5*1/*3型15例,*3/*3型13例;调整剂量组40例受者中,CYP=3A5*l/*3型16例、*3/*3型24例.两组中,CYP3A5 *1/*3型受者术后3、5、7和14 d的血Tac浓度均低于*3/*3型受者,差异均有统计学意义(P<0.01).术后第3天,固定剂量组*1/*3型受者和*3/*3型受者达到目标血药浓度者分别占46.7%(7/15)和46.2%(6/13),调整剂量组*1/*3型受者和*3/*3型受者达到目标血药浓度者分别占81.2%(13/16)和75.0%(18/24),调整剂量组达到开标血药浓度者的百分率显著高于同定剂量组(P相似文献   

CYP3A5不同基因型肾移植受者应用五酯胶囊对他克莫司谷浓度的影响

目的:探讨CYP3A5不同基因型的肾移植受者应用五酯胶囊对他克莫司谷浓度的影响。方法:回顾性分析2015年6月至2019年10月山东第一医科大学第一附属医院收治的162例首次行肾移植手术患者的病例资料。根据服用他克莫司期间是否联用五酯胶囊将患者分为联用组和未联用组。联用组和未联用组均为81例,男/女比例分别为62/19...     

MDR1基因多态性对肾移植受者个体化应用他克莫司及预后的影响

目的 研究肾移植受者的多药耐药基因1(MDR1) C3435T和G2677T/A单核苷酸多态性(SNP)对他克莫司(Tac)个体化应用及受者预后的影响.方法 对127例移植肾功能稳定的肾移植受者进行随访,采用引物特异性聚合酶链反应技术分析其MDR1基因C3435T和G2677T/A的SNP,并监测受者全血Tac浓度谷值.结果 91例(71.65％)接受常规Tac三联免疫抑制治疗(非辅助治疗者),另36例受者(28.35％)需要辅助药物提高Tac浓度(辅助治疗者).3435C基因型者在辅助治疗者中占68.05％,在非辅助治疗者中占48.35％ (P＜0.01).非辅助治疗者中,MDR1G2677T/A、C3435T各基因型的血Tac浓度/剂量[单位为(μg/L)/(mg/kg)]的差异均无统计学意义(P＞0.05),C3435T-G2677T/A的单倍体分析也为相同结果(P＞0.05).4年随访期间,13例移植肾功能丧失,其中84.6％(11/13)的受者有MDR1 3435C基因位点,与移植肾功能正常者相比较,此基因型频率的差异无统计学意义(P＞0.05).结论 对于需要用辅助治疗升高Tac浓度的肾移植受者,其3435C基因型出现的几率高,C基因型受者可能倾向于发生移植肾功能丧失.     

肝移植术后受体他克莫司个体化用药与供体细胞色素P4503A亚家族多肽5和白细胞介素-18基因多态性的关系

目的 探讨肝移植供体细胞色素P4503A亚家族多肽5(CYP3A5)和白细胞介素-18(IL-18)基因多态性与受体术后他克莫司血药浓度/给药剂量的关系.方法 应用测序技术检测84例肝移植患者供体CYP3A5 rs776746和IL-18rs5744247位点单核苷酸多态性,分析基因多态性与他克莫司代谢表型(全血谷浓度/剂量比值,C/D,ng· ml-·mg-·kg-)的相关性.结果 肝移植术后,供体IL-18 rs5744247 GG+ GC基因型患者他克莫司C/D值[(163.1±100.8)ng·ml-1.mg-1·kg-1]明显高于CC基因型患者[116.7±78.2)ng.ml-1·mg-1·kg-1,P＜0.01].移植表达CYP3A5蛋白(*1基因型)供体的患者中,不同供体IL-18基因型患者C/D值(ng.ml-1·mg-1·kg-1) (GG+ GC:133.4±65.3;CC:88.3±39.9)差异有统计学意义(P＜0.05).结论 联合检测供体CYP3A5rs776746和IL-18 rs5744247基因型有助于指导他克莫司个体化用药.     

Influence of CYP3A5 and MDR1 polymorphisms on tacrolimus concentration in the early stage after renal transplantation

OBJECTIVE: Tacrolimus is an immunosuppressive drug with a narrow therapeutic range and wide interindividual variation in its pharmacokinetics. Cytochrome P450 (CYP) 3A and P-glycoprotein (P-gp, encoded by MDR1) play an important role in the absorption and metabolism of tacrolimus. The objective of this study was to evaluate whether or not CYP3A5*1/*3 or MDR1 C3435T polymorphisms are associated with the tacrolimus concentration per dose. METHODS: CYP3A5 and MDR1 genotypes were determined by polymerase chain reaction followed by restriction fragment length polymorphism analysis in 118 Chinese renal transplant patients receiving tacrolimus. Whole blood trough tacrolimus concentration was measured by enzyme-linked immunosorbent assay and dose-adjusted concentration (ng/mL per mg/kg/d) was calculated at 1 wk, 1 month, and 3 months after transplantation. RESULTS: The dose-adjusted concentration of CYP3A5*1/*1 and *1/*3 patients was significantly lower than *3/*3 patients (32.8 +/- 17.7 and 41.6 +/- 15.8 vs. 102.3 +/- 51.2 at 1 wk; 33.1 +/- 7.5 and 46.4 +/- 12.9 vs. 103 +/- 47.5 at 1 month; 35.3 +/- 20.9 and 59.0 +/- 20.6 vs. 150 +/- 85.3 at 3 months after transplantation respectively). At 1 wk, 46% of the CYP3A5*1 allele carriers had a tacrolimus concentration lower than 5 ng/mL and 77% lower than 8 ng/mL, whereas 20% of the *3/*3 patients had a concentration higher than 20 ng/mL. There was a mild difference between *1/*1 homozygotes and *1/*3 heterozygotes at 1 and 3 months after transplantation. No difference was found among the MDR1 genotypes. CONCLUSION: CYP3A5*1/*3 polymorphisms are associated with tacrolimus pharmacokinetics and dose requirements in renal transplant recipients. Pharmacogenetic methods could be employed prospectively to help initial dose selection and to individualize immunosuppressive therapy.     

免疫抑制剂代谢相关基因多态性检测芯片的研制及其在肝移植患者中的应用

建立一种快速、准确的检测免疫抑制剂常见代谢相关基因多态性的微阵列芯片技术,明确肝移植供、受体细胞色素P450家族细胞色素3A5(cytochrome P450 3A5,CYP3A5)及多药耐药1(multidrug resistance 1,MDR1)基因多态性对术后患者他克莫司(FK506)浓度/剂量比(C/D)的影响.方法 选取CYP3A5和MDR1基因外显子的8个常见变异基因位点 (CYP3A5 Exon1、Exon2、Exon3、Exon13 和MDR1 Exon1、Exon12、Exon21、Exon26)设计特异性野生型、突变型引物检测探针,通过AD3200微阵列芯片点样仪点样于醛基基片上,室温保湿过夜固定.采用该基因芯片对109份肝移植供、受者全血标本进行检测,每份样本重复检测 3 次,GenePix 4100共聚焦扫描仪阅读芯片,GenePix Pro 410 芯片图像分析软件分析结果,根据同一检测位点野生型探针和突变型探针在阴阳性状态的信号值比值来确定探针的切值(cut-off值).引物探针和样本微阵列芯片检测结果与脱氧核糖核酸(DNA)测序作比对进行验证.进一步分析临床资料完整的32例肝移植患者,比较供、受体CYP3A5和MDR1基因多态性对患者FK506 C/D值的影响.结果 芯片样点分布均匀、清晰、规整度好、无漏点和连点,突变型探针和野生型探针的荧光信号强度区分明显;按照突变型探针和野生型探针的荧光强度比值设定cut-off值,结果易于判断,芯片检测结果与测序结果符合率高达99%.供体 CYP3A5基因Exon3第6986位点 A/G单核苷酸多态性 (CYP3A5*3) 与FK506 C/D值有关,术后2、4、12周供体CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者的FK506 C/D值明显低于*3/*3型患者(均为P< 0.05),而供、受体CYP3A5其它基因型及供受体MDR1各基因型组间FK506 C/D值相比差异无统计学意义(均为P>0.05).结论 供体CYP3A5基因第6986位点携带*1等位基因的患者需更高剂量FK506才能达到目标血药浓度.CYP3A5和MDR1基因多态性的微阵列芯片技术的检测效果理想,可重复性强,为肝移植术后免疫抑制剂的个体化用药提供可靠的参考指标.     

肾移植受者C YP3A5*3和CYP3A4*18B对他克莫司药动学的影响

目的 探讨肾移植受者细胞色素P4 50酶(CYP)3A5*3、CYP3A4* 18B和CYP3A5-CYP3A4单倍型对他克莫司(Tac)药动学的影响.方法 采用DNA测序法检测61例肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因型.酶联免疫吸附试验测定受者的血Tac浓度,比较术后14d和1、2、3个月时不同基因型受者之间血Tac浓度谷值(G0)、Tac剂量(D)及浓度/剂量(G0/D)的差异.结果 61例中,CYP3A5*3和CYP3A4*18B等位基因突变频率分别为74.6％和26.2％.当CYP3A5表达(*1/*1+*1/*3)者的D是CYP3A5未表达(*3/*3)者的1.3～1.6倍时,未表达者的G0却是表达者的1.1～1.5倍,C0/D是表达者的1.8～2.4倍.CYP3A4* 18B(*1/*18B及*18B/* 18B)基因型者的D是CYP3A4*1/*1基因型者的1.2～1.5倍时,*1/*1基因型者的G0是* 18B基因型者的1.2～1.4倍,G0/D是*18B基因型者的1.5～1.8倍.当CYP3A5-CYP3 A4( AA-AA)者的D是CYP3A5-CYP3A4(GG-GG)者的1.3～1.7倍时,GG-GG的G0是AAAA的1.5～2倍,C0/D是AA-AA的2.5～3倍.当受者G0/D分别位于中位数上下时,CYP3A5、CYP3A4不同基因型和CYP3A5 CYP3A4不同单倍型受者的分布差异较大.结论 肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因多态性对Tac的药动学有显著影响,对CYP3A5 CYP3A4单倍型的分析比单独考虑一种基因型影响更为显著.     

基于CYP3A5多态性的肾移植他克莫司个体化用药

目的研究基于CYP3A5基因多态性的肾移植术后他克莫司的个体化用药的可行性。方法采用等位基因特异扩增法对127例肾移植术后患者进行CYP3A5基因分型,CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者为高剂量组共66例:起始剂量0.12mg/(kg·d),1月时减至约0.1mg/(kg·d),1年时减至约0.03mg/(kg·d)。CYP3A5*3/*3为低剂量组共61例,应用标准剂量组的2/3剂量。观察两组之间他克莫司谷浓度、移植肾排斥反应、肺部感染、肝功能、血糖等指标。结果 CYP3A5*1/*1患者19例,CYP3A5*1/*3患者47例,CYP3A5*3/*3患者61例。肾移植患者高剂量组与低剂量组1年内分别发生排斥反应5例,发生率分别为7.6%和8.2%(P0.05)。肾移植患者高剂量组与低剂量组1年内分别发生肺部感染6例和5例,发生率分别为9.1%和8.2%(P0.05)。高剂量组和低剂量组1月时空腹血糖浓度分别为(4.9±0.6)mmol/L和(4.1±1.2)mmol/L(P0.05),1年时空腹血糖浓度分别为(4.2±1.2)mmol/L和(4.3±0.6)mmol/L(P0.05)。血清谷丙转氨酶(ALT)1月时浓度分别为(39.0±10.2)和(24.0±6.2)U/L(P0.05),1年时的血清ALT浓度分别为(29.0±7.5)和(26±5.1)U/L(P0.05)。结论基于CYP3A5基因多态性的肾移植术后他克莫司的个体化用药切实可行,不增加排斥反应的风险可降低药物肝损害等副作用。     

Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on calcineurin inhibitor‐related neurotoxicity after hematopoietic stem cell transplantation

Yanagimachi M, Naruto T, Tanoshima R, Kato H, Yokosuka T, Kajiwara R, Fujii H, Tanaka F, Goto H, Yagihashi T, Kosaki K, Yokota S. Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on calcineurin inhibitor‐related neurotoxicity after hematopoietic stem cell transplantation.
Clin Transplant 2010: 24: 855–861. © 2009 John Wiley & Sons A/S. Abstract: Background: One severe side effect of calcineurin inhibitors (CNIs: such as cyclosporine [CsA] and tacrolimus [FK506]) is neurotoxicity. CNIs are substrates for CYP3A5 and P‐glycoprotein (P‐gp), encoded by ABCB1 gene. In the present study, we hypothesized that genetic variability in CYP3A5 and ABCB1 genes may be associated with CNI‐related neurotoxicity. Methods: The effects of the polymorphisms, such as CYP3A5 A6986G, ABCB1 C1236T, G2677T/A, and C3435T, associated with CNI‐related neurotoxicity were evaluated in 63 patients with hematopoietic stem cell transplantation. Results: Of the 63 cases, 15 cases developed CNI‐related neurotoxicity. In the CsA patient group (n = 30), age (p = 0.008), hypertension (p = 0.017), renal dysfunction (p < 0.001), ABCB1 C1236T (p < 0.001), and G2677T/A (p = 0.014) were associated with neurotoxicities. The CC genotype at ABCB1 C1236T was associated with it, but not significantly so (p = 0.07), adjusted for age, hypertension, and renal dysfunction. In the FK506 patient group (n = 33), CYP3A5 A6986G (p < 0.001), and ABCB1 C1236T (p = 0.002) were associated with neurotoxicity. At least one A allele at CYP3A5 A6986G (expressor genotype) was strongly associated with it according to logistic regression analysis (p = 0.01; OR, 8.5; 95% CI, 1.4–51.4). Conclusion: The polymorphisms in CYP3A5 and ABCB1 genes were associated with CNI‐related neurotoxicity. This outcome is probably because of CYP3A5 or P‐gp functions or metabolites of CNIs.     

The role of CYP3A5 genotypes in dose requirements of tacrolimus and everolimus after heart transplantation

Kniepeiss D, Renner W, Trummer O, Wagner D, Wasler A, Khoschsorur GAli, Truschnig‐Wilders M, Tscheliessnigg K‐H. The role of CYP3A5 genotypes in dose requirements of tacrolimus and everolimus after heart transplantation.
Clin Transplant 2011: 25: 146–150. © 2009 John Wiley & Sons A/S. Abstract: Background: tacrolimus and everolimus are immunosuppressive drugs metabolized by enzymes of the CYP3A subfamily. A common variant of the CYP3A5 gene, CYP3A5*3, results in strongly decreased CYP3A5 activity and has been shown to influence Tacrolimus blood concentrations, but its role for the pharmacogenetics of Everolimus remains unclear. Aim of the study was to examine the role of CYP3A5*3 variant in tacrolimus and everolimus dose and drug levels after heart transplantation. Methods: The present study comprised 15 patients with Tacrolimus and 30 patients with Everolimus‐based maintenance therapy after heart transplantation. CYP3A5 genotypes were determined and correlated with clinical data. Results: In the Tacrolimus group, 13 subjects were CYP3A5 non‐expressors (*3/*3 genotype) and two were heterozygous expressors (*1/*3 genotype). Average Tacrolimus dose was significantly higher in subjects expressing CYP3A5 compared to non‐expressors. Tacrolimus levels were not significantly different at any point of time. In the Everolimus group, 27 subjects were CYP3A5 non‐expressors (*3/*3 genotype) and three were heterozygous expressors (*1/*3). Neither Everolimus dose nor levels were significantly different between CYP3A5 expressors and non‐expressors at any point of time. Discussion: We conclude that in adult patients after heart transplantation, CYP3A5 genotypes have a strong influence on Tacrolimus, but not Everolimus dose requirement.     

他克莫司代谢率与肾移植术后早期BK病毒感染的关系

目的  探讨他克莫司（FK506）代谢率与肾移植术后早期BK病毒感染的关系。方法  选择解放军第309医院全军器官移植研究所接受同种异体肾移植术的80例受体作为研究对象。对纳入研究的80例受体进行细胞色素P450（CYP）3A5基因多态性检测,根据基因检测结果分为快代谢组（CYP3A5*1/*3基因型和CYP3A5*1/*1基因型,38例）和慢代谢组（CYP3A5*3/*3基因型,42例）。分析80例受体的CYP3A5基因型分布情况;比较两组受体FK506代谢率[浓度/剂量比（C/D值）];比较两组受体术后6个月内BK病毒感染事件[包括BK病毒尿症、BK病毒血症、BK病毒性肾病（BKVN）]的发生率。结果  80例受体中,CYP3A5*1/*1基因型5例（6%）,CYP3A5*1/*3基因型33例（41%）,CYP3A5*3/*3基因型42例（53%）。在80例受体的160个等位基因中,CYP3A5*3等位基因占117个,即CYP3A5*3等位基因变异率为73.1%。快代谢组受体术后1、3、6个月的C/D值均低于相应时间的慢代谢组,差异均有统计学意义（均为P < 0.01）。快代谢组和慢代谢组受体BK病毒尿症发生率分别为37%和29%,BK病毒血症发生率分别为18%和2%,BKVN发生率分别为3%和0,快代谢组BK病毒血症的发生率高于慢代谢组,差异有统计学意义（P=0.02）,两组受体BK病毒尿症和BKVN发生率比较,差异均无统计学意义（均为P > 0.05）。结论  根据CYP3A5基因型学检测结果发现FK506代谢率高的肾移植受体,其术后早期BK病毒血症发生风险高。     

The Influence of Pharmacogenetics on the Time to Achieve Target Tacrolimus Concentrations after Kidney Transplantation

Previously, we reported that, at 3 months after renal transplantation, individuals with CYP3AP1 genotype CYP3AP1*1 (linked to CYP3A5*1 and strongly associated with expression of CYP3A5) required twofold higher doses of tacrolimus to achieve target blood concentrations than individuals with the genotype CYP3AP1*3/*3 (CYP3A5 nonexpressors). This study assesses the relationship between concentration-controlled dosing during the early period after transplantation, the time to achieve target concentrations and genotype in 178 renal transplant recipients (CYP3AP1*1/*3 or *1/*1: n = 53, CYP3AP1*3/*3: n = 125). Patients with CYP3AP1*1/*3 or *1/*1 had lower mean tacrolimus concentrations during the first week (Median 13.5 vs. 18.5 microg/L, p < 0.0001) with significant delay in achieving target concentrations (15-20 microg/L during week 1, then 10-15 microg/L). More CYP3AP1*3/*3 patients had tacrolimus concentrations above target during the first week (73.6% vs. 35.8%, p = 0.003). There was no difference in the rate of biopsy-confirmed acute rejection, but rejection occurred earlier in the CYP3AP1*1/*3 or *1/*1 group (median 7 d vs. 13 d, p = 0.005). In conclusion, an initial dosing regimen for tacrolimus based on knowledge of the CYP3AP1 genotype and subsequently guided by concentration measurements has the potential to increase the proportion of patients achieving target blood concentrations early after transplantation.