2-芳基苯并噁唑类化合物的合成及结构表征

目的 建立一种以廉价钴金属盐为催化剂,用二芳基高价碘合成2-芳基苯并噁唑类化合物的新方法.方法 通过对催化剂、碱、溶剂、反应温度、添加剂等反应条件的优化,确立最佳的反应条件.结果 以二芳基高价碘为反应底物,以四氢呋喃(THF)为反应溶剂,Co(OAc)2作为催化剂,合成了13个2-芳基苯并噁唑,产率在58％～86％之间...     

1,2,4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物的合成及抗病毒活性

对普来可那利结构修饰,合成了6个1,2,4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物（10a～10f）,结构均经IR、MS和¹H NMR确证。测定所有目标化合物抗人鼻病毒N32的活性,初步药理活性实验结果表明,6个化合物抗人鼻病毒N32活性均强于阳性对照药物普来可那利,值得进一步研究。     

2-\[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基\]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-二唑化合物的合成及抗真菌活性

[摘要] 目的：寻找高效抗真菌化合物,探讨2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物的构效关系。方法：设计合成了20个2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物,用微量液基稀释法测定化合物对6种临床常见致病真菌:白念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌、红色毛癣菌、克鲁氏假丝酵母的体外抑菌活性。结果：体外抗真菌活性测试结果表明,所合成的目标化合物对所测菌株均具有一定的体外抗真菌活性。其中化合物8m, 8o对白色念珠菌的抑制活性约为氟康唑,酮康唑的3倍;化合物8a, 8e, 8k, 8l, 8n 和 8p对白色念珠菌的抑制活性也较氟康唑,酮康唑强。结论：所合成的化合物中,苯环上连有体积较小取代基的化合物抗真菌活性较好。 [关键词] 合成;噁二唑;抗真菌活性     

利伐沙班衍生物的合成及Ⅹa因子抑制活性

利伐沙班是噁唑烷酮类选择性Ⅹa因子抑制剂,本文在利伐沙班的结构基础上设计并合成了一系列新的噁唑烷酮类化合物,并对这些化合物的Ⅹa因子抑制活性进行了测定。2-苯胺基乙醇经过酰化,再依次经过硝化、还原、与环氧化合物缩合、CDI缩合、脱除保护基制得中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮,再与噻吩酰氯缩合制得利伐沙班,或者与噻唑类酰氯缩合生成目标衍生物,共合成了10个利伐沙班衍生物（11a～11j）,其结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR和MS确证,然后测定了目标衍生物的Ⅹa因子抑制活性,初步研究表明：所合成的化合物具有一定的Ⅹa因子抑制活性,但活性低于利伐沙班。     

一氧化氮供体型3-丁基苯酞衍生物的合成及抗血小板活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型3-丁基苯酞衍生物的合成和生物活性,寻找新型抗脑缺血药物.方法:使用不同的连接基团将3-丁基苯酞的开环衍生物2-(1-乙酰氧戊基)苯甲酸与一氧化氮供体连接,合成了目标化合物6a-6c、10a-10c和12a-12c,同时测定它们在体外释放NO的量.结果:合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经IR、1H NMR、MS和元素分析确证.它们均有一定的抗血小板活性且有不同程度的NO释放,其中化合物10b活性最强,明显优于阿司匹林和3-丁基苯酞(P＜0.01),其NO最大释放量为0.05 μmol/L,而活性最弱的化合物6c仅为0.01 μmol/L.结论:NO供体型3-丁基苯酞衍生物具有较强抗血小板活性,其作用机制可能与NO释放有关.     

芳基苄砜类化合物的合成及其蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价

目的 以Ex-Rad为先导化合物,设计合成具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制活性的芳基苄砜类化合物。方法 以2-萘酚等为原料,合成中间体3a~3f,用过氧化氢在冰乙酸中将3a~3f氧化成目标化合物4a、4b、5a~5f。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定PTK抑制活性,计算抑制率,筛选出具有抑制PTK活性的化合物。结果 合成含砜及亚砜类化合物8个,结构经1H NMR确证。活性初筛发现化合物5c的抑制活性明显强于先导化合物。结论 合成方法简单,原料廉价易得。ELISA法测定发现5c的PTK抑制活性较强。     

1-（5-叔丁基-2-苯并嗯唑甲基）-4-（2-取代芳氧基乙基）哌嗪的设计、合成及生物活性

目的：寻找新的苯并噁唑类α1受体拮抗剂。方法：结合α1-受体拮抗剂的构效关系研究，以禾叔丁基-2-氨基酚和取代苯酚为原料，分别经缩合、关环、Williamson醚合成、取代、成盐等反应合成目标化合物，测定α1受体拮抗活性。结果：设计合成了12个新的目标化合物，结构经ESI—MS、^1H NMR、IR及HRMS确证。初步药理活性实验表明，7个目标物pA2值大于7．00，有良好的α1爱体拮抗活性。结论：5-叔丁基苯并噁唑芳氧烷基哌嗪类化合物是一类新型的具有潜在价值的α1受体拮抗剂。     

1-烃基(或氢)-3-[4-(5-取代苯并咪(噻)唑-2-巯基)苯基]硫脲的合成及其iNOS抑制活性

目的:设计和合成出新的硫脲衍生物并研究其对iNOS的抑制活性.方法:以2-巯基-5-取代苯并咪(噻)唑(1)为原料,经缩合和还原得到2-(4-氨基苯硫基)-5-取代苯并咪(噻)唑(3),3与异硫氰酸苯甲酰酯反应后再水解得到单取代的硫脲(5),或3与异硫氰酸烃基酯反应得到1,3-双取代硫脲(6).按NO试剂盒方法测定了目标化合物的iNOS抑制活性.结果和结论:合成了13个未见文献报道的硫脲衍生物,其结构经IR,1HNMR,MS及元素分析确证.初步的药理试验表明,13个目标化合物均有不同程度的iNOS抑制活性,其中化合物6e～6i的iNOS抑制活性强于阳性对照药氨基胍.     

新型邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的合成与抗肿瘤活性

目的:设计合成新型的邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并进行抗癌活性测试.方法:以取代苯胺和取代苯磺酰氯为起始原料,设计并合成了邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并采用MTT法测试了化合物8a～8d对人白血病细胞株HL-60,人胃癌BGC-823,人乳腺癌MDA和人子宫颈癌HeLa细胞株的体外抗肿瘤活性.结果:合成了4个邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,均为新化合物,其结构经1H NMR和元素分析表征.体外抗肿瘤活性实验研究表明,化合物8a和8b对BGC-823细胞株在浓度为100 μg/mL时有一定抑制率,其他化合物没有表现出明显的抑制活性.结论:化合物8a和8b显示了抑癌作用,值得进一步研究.     

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

以化合物4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯(PO1)为先导化合物,合成了13个4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物(PO1～PO13),其中8个化合物(PO6～PO13)未见文献报道。目标化合物结构已经由1H NMR,IR,MS确证,并对各化合物进行了体外抗血小板聚集活性实验。活性测试结果表明,以上化合物均具有不同程度的抗血小板聚集活性;在4个引入-NO的化合物中,有3个化合物的抗血小板聚集活性明显增强;苯基上引入-CH3的位置和个数对抗血小板聚集活性的影响很小。     

新型2,5-二取代-1,3,4-二唑化合物的设计、合成及抗真菌活性

目的 研究新型2,5-二取代1,3,4-(噁)二唑化合物的体外抗真菌活性.方法 设计合成了16个新型2,5-二取代-1,3,4-(噁)二唑化合物,所得化合物都经过1HNMR、LC-MS确证;选择6种真菌为实验菌株,进行体外抗真菌活性测试.结果 所合成的目标化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株(白假丝酵母菌、新生隐球菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、红色毛癣菌)均具有一定的体外抗真菌活性,其中化合物14、17、18对白假丝酵母菌和新生隐球菌的MIC80值均为0.25 μg/ml,与氟康唑(0.25 μg/ml)相当;化合物14、17对红色毛癣菌的MIC80值为0.25 μg/ml,是氟康唑(0.5 μg/ml)的2倍,与酮康唑相当.结论 利用1∶3偶极加成反应可在1,3,4-(噁)二唑化合物的5-位引入1,2,3-三唑取代基.初步体外活性显示,所合成的目标化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株均具有一定的体外抗真菌活性.1,3,4-(噁)二唑2位苯环上连有取代基对化合物的活性影响较大.     

新型三氮唑类化合物的抗念珠菌属真菌的活性

目的：研究一类新型的三氮唑化合物对念珠菌属真菌的抗真菌活性。方法：采用体外抗真菌活性试验, 测定化合物的最低抑菌浓度(MIC),从而评价化合物的生物活性作用。结果：所有24个新的化合物对念珠菌属真菌均有不同的抑制作用,其中对白念珠菌的活性最好。化合物12对白念珠菌的活性最强,是标准对照品氟康唑的256倍。化合物17对耐氟康唑的白念珠菌的活性最强,是标准对照品氟康唑的16倍。结论：化合物12和17可以作为两个潜在的药物进一步进行研究。     

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-3-[（4-取代）-哌嗪-1-基]2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的 寻找广谱、高效、低毒的新-代三唑类抗真菌药物。方法设计合成了11个三唑醇类新化合物,进行体外抑菌活性测试。结果合成的目标化合物对4种不同真菌均有-定的抑制活性,有4个化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的活性强于氟康唑;1个化合物对薰烟曲霉菌的活性强于氟康唑;2个化合物对红色毛癣菌的活性优于氟康唑。结论脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性

目的:设计合成含哌嗪环侧链的叔丁基三唑醇类化合物;并研究其体外抗真菌活性.方法:以一氯频哪酮为起始原料经多步反应合成含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物,化合物结构经1HNMR确证为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代哌嗪)-1-基]-2-丙醇类化合物;选择白念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果:设计合成了11个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.结论:化合物9对新生隐球菌的活性高于对照药氟康唑和伊曲康唑,化合物8对薰烟曲霉菌的活性高于对照药氟康唑,这两个化合物有进一步研究的价值.     

人参内生真菌的分离及其体外抗真菌、抗肿瘤活性

目的:分离人参内生真菌,并探讨其代谢产物粗提物的体外抗真菌、抗肿瘤活性。方法：首次对5年生园参和15年生移山参内生真菌进行了分离,以稻瘟霉（Pyricularia oryzae P-2b）为筛选模型,采用微量稀释法筛选人参内生真菌体外抗病原真菌活性,MTT法检测其体外抗肿瘤活性。结果：从人参中共计分离得到内生真菌48株,其中16株（33.3%）能完全抑制稻瘟霉活性。16株具有活性的内生真菌中11株（22.9%,11/48）抗白念珠菌（Candida albicans）、新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、薰烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）活性较好;5株（10.4%,5/48）抗胃癌细胞（MKN45）、肠癌细胞（LOVO）、肝癌细胞（HepG2）、白血病细胞（HL-60）活性较好。其中,以园参-25（Yuan-25）抗真菌活性最佳,其抗红色毛癣菌的MIC80为4 mg/L,与阳性对照氟康唑的抗菌活性相当;园参-27（Yuan-27）抗肿瘤活性最优,其抗肿瘤细胞的IC50均与阳性对照阿霉素较接近。结论：分离得到的人参内生真菌具有潜在的抗肿瘤、抗真菌活性,值得进一步研究和开发。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-正丁基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有正丁基和取代苄基侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法:设计并合成了14个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-(N-正丁基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇化合物,其结构都经过 1H NMR、IR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果:体外抑菌测试结果表明,所有化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株均有一定程度的抑制活性,对深部真菌的抑制活性明显优于浅部真菌。其中化合物6a、6d 和 6j 对石膏样小孢子菌的抑制活性(MIC80 0.015 6 μg/ml)是氟康唑的16倍;化合物6m和6n对白念珠菌的抑制活性(MIC80 0.003 9 μg/ml)是氟康唑的128倍,比其他对照药活性都高。结论:引入正丁基和取代苄基侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

辐肛参中4个抗真菌活性海参皂苷

目的研究辐肛参(Actinopyga sp.)中三萜皂苷的抗真菌活性。方法利用大孔树脂柱层析、正相硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20以及HPLC等层析手段,对一种辐肛参的皂苷类成分进行分离,应用波谱技术和化学方法 ,并结合文献对照,对所得的化合物进行结构鉴定。采用微量液基稀释法对提取分离的化合物进行抗真菌(白念株菌、新生隐球菌、熏烟曲霉菌)活性测试。结果从该种海参中分离得到4个海参烷型三萜皂苷类化合物,其结构分别鉴定为frondo-side A(1)、pervicoside C(2)、holothurin A(3)和holothurin B(4)。化合物1抗真菌活性弱,化合物2对3种真菌的MIC80为1～4mg/L,有较强的抗真菌活性。结论化合物1和2均系首次从辐肛参Actinopyga sp.中获得,4个三萜皂苷都具有抗真菌活性,其中pervicoside C可作为抗真菌药物的先导化合物。     

过氧化氢对5种唑类药物体外抗耐药白假丝酵母菌的协同作用

目的考察过氧化氢(H2O2)对5种唑类药物:氟康唑(FLC),伊曲康唑(ICZ),酮康唑(KCZ),咪康唑(MCZ)和硫康唑(SCZ)体外抗耐药白假丝酵母菌作用的影响。方法利用8株对氟康唑耐药,2株对氟康唑敏感的白假丝酵母菌,采用微量液基稀释法测定药物单用时的最低抑菌浓度MIC80值,采用棋盘式微量液基稀释法测定两药联用时的MIC80值,在此基础上计算部分抑菌浓度指数(FICI)即协同指数,依据FICI值判断H2O2与唑类药物联用是具有协同、无关还是拮抗作用。结果对所有耐药菌株,两药联用的FICI值均小于0.5,H2O2与唑类药物联用显现出协同作用;对2株敏感菌株,两药联用的FICI值大于0.5、小于2,显示为无关作用。结论 H2O2和唑类药物(氟康唑,伊曲康唑,酮康唑,咪康唑,硫康唑)联用有协同抗耐药白假丝酵母菌作用。     

122味维吾尔药体外抗真菌作用

目的 测定122味维吾尔药的体外抗真菌活性,以期找到活性较好的抗真菌药物.方法 用75％乙醇超声提取维吾尔药;美国临床实验室标准化协会(CLSI)推荐的M38-A2和M27-A3微量液基稀释法进行抗深部真菌活性筛选;棋盘微量液基法考察维吾尔药与氟康唑协同抗耐药白假丝酵母菌的作用;磷钼钨酸-干酪素法测定鞣质含量,并比较不同溶剂提取部位抑菌活性与鞣质含量的关系.结果和结论 在122味维吾尔药活性测定中,在2 000 μg/mL测定浓度下,对新生隐球菌有抑制作用的有黄诃子皮(Terminalia chebula Retz.)、毛诃子(Terminalia bellerica Roxb.)等21味,对白假丝酵母菌有抑制作用的有黄诃子皮、毛诃子等15味,对烟曲霉仅姜黄(Curcuma longa L.)有效.姜黄抗菌谱最广,且对深部真菌及浅部真菌均有较好的抑制作用.9味维吾尔药与氟康唑合用对耐药白假丝酵母菌有较好协同抗真菌作用;黄诃子皮、毛诃子、岩白菜(Bergenia purpurascens Engl.)、阿拉伯胶树汁(Acacia senegal Willd)、鞣树果(Rhus coriaria L.)这5味活性较好药材的抗真菌活性部位集中在乙酸乙酯部位,且不同溶剂提取部位的最低抑菌浓度与鞣质含量呈正相关.