小干扰RNA组蛋白去乙酰化酶1对人胰腺癌细胞甲基化的作用研究

基因甲基化是抑癌基因失活的主要机制.胰腺癌中许多抑癌基因因CpG岛异常超甲基化而失活,如人类错配修复基因1(human mutL homolog 1,hMLH 1)、维甲酸受体β基因(retinoic acid receptor,RAR-β)等.组蛋白去乙酰化后的异染色质蛋白1(heterochromatin protein 1,HP1)可募集DNA甲基转移酶,从而使基因启动子CpG岛甲基化[1].甲基化CpG结合蛋白通过与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)复合体相互作用而实现其抑制作用[2].甲基化抑制基因转录有赖于抑制性染色质环境.HDAC1过表达可导致组蛋白去乙酰化.本研究通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)技术研究HDAC1在胰腺癌中对DNA甲基化的影响.     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘致病过程中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道炎症、气道重塑和气道高反应为主要病理变化的过敏性气道疾病,而染色质修饰在这一过程中发挥着重要作用.其中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰占有重要地位,在基因转录活跃区,核心组蛋白的乙酰化活性高;在非活跃区,核心组蛋白的乙酰化程度低[1].在体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化是动态可逆的,如果该平衡在特定的条件下被破坏,就会导致基因转录失调,从而引起基因表达的异常.在哮喘的致病过程中,组蛋白的乙酰化与去乙酰化修饰均发生了不同程度的改变,参与了哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应的形成.近年来大量实验已经证实了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗炎抗氧化和抗细胞增生等一系列的作用,根据组蛋白去乙酰化酶在正常和病变的气道和肺组织中表达差异的研究,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肺结构细胞和炎症细胞的影响,推测应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗哮喘可能缓解气道炎症、气道重塑和气道高反应[2].     

SIRT1在神经退行性疾病中的作用研究新进展

SIRT1是高度保守的去乙酰化酶家族成员,是酵母沉默信息调节因子Sir2的同源物。SIRT1具有组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶活性,通过其可逆的乙酰化—去乙酰化循环反应参与调节多种细胞功能,可参与抗凋亡、抗炎、抗氧化应激、调节能量代谢、调控细胞周期等过程。近年来,其在神经退行性疾病中的作用受到越来越广泛关注,本文就SIRT1在神经退行性疾病中的作用研究新进展作一综述。     

沉默信息调节因子2与基因转录调控

沉默信息调节因子2(silence information regulator 2,Sir2)家族是一类保守的去乙酰化酶蛋白家族,广泛存在于古细菌到哺乳动物的多种生物中,具有依赖NAD+的去乙酰化酶和ADP-核糖转移酶活性。Sir2在染色质沉默、基因调控、代谢调节和细胞寿命调节等众多生命活动中发挥着重要作用。它主要是通过去乙酰化酶活性以及与其他蛋白相互作用从而调节染色质结构、修饰转录相关因子,实现对基因转录的调节。本文重点对Sir2参与基因转录调控的研究进展作一综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在心肌梗死中的研究新进展

<正>组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可以有效抑制组蛋白去乙酰化,组蛋白乙酰化程度对基因表达、染色体结构、表观调控等方面起到重要调节作用。根据酵母细胞转录因子同源程度将HDAC分为4类:(1)HDAC 1,2,3,8;(2)HDACI 4,5,7,9;(3)SIRT 1~7;(4)HDAC 11。心肌梗死(MI)发生的主要原因是冠状动脉内血栓形成,如果血栓持续堵塞冠脉,就会延长心肌缺血     

组蛋白去乙酰化酶在哮喘发病机制中的研究进展

哮喘是一种复杂的疾病,其特征包括气道炎症,气道不可逆性重塑,气道可逆性阻塞和气道高反应性,发病机制涉及遗传及环境因素相互作用[1]。哮喘给患者家庭及社会带来极大的经济负担[2]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传学研究较为深入的蛋白之一。HDAC酶分为四类:Ⅰ类Rpd3样蛋白(HDAC1,HDAC2,HDAC3和HDAC8);Ⅱ类Hda1样蛋白(HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7,HDAC9和HDAC10);Ⅲ类Sir2样蛋白(SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT4,SIRT5,SIRT6和SIRT7);和Ⅳ类蛋白(HDAC11)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为Zn 2+依赖型的“经典型”HDAC,Ⅲ类HDAC是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖型的蛋白酶。HDAC对组蛋白和非组蛋白的去乙酰化作用会改变染色质构象或改变转录因子的活性,从而导致基因表达的改变[3-5]。本文对近年来HDAC在哮喘发病机制中的研究进展进行综述,为临床治疗提供依据。     

Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶在心肌肥厚中的靶点作用

组蛋白去乙酰化酶是一种转录后修饰的酶类,可以使组蛋白去乙酰化。Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶可促进心肌肥厚发生。在Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶中,组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）由肥大刺激和热休克蛋白70诱导活化。活化的HDAC2通过抑制级联信号KriJppel样因子4（KLF4）或肌醇多磷酸磷酸酶-5-f（Inpp5f）触发肥大。因此,调节HDAC2的酶类,例如选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂,被认为是治疗心脏疾病尤其是阻止心肌肥厚的一个重要靶标。该文讨论I型组蛋白去乙酰化酶在调节心肌肥厚中所起的关键作用。     

SIRT1功能的研究进展

SIRT1(si1ent mating-type information regulation 2 homologue 1)是Sirtuins去乙酰化酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子Sir2(silence information regulator)的同源物.它参与了众多基因转录、能量代谢以及细胞衰老过程的调节...     

组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展

组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关,多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)异常增高.相应的,一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和LSD1抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展,如异羟肟酸类HDACi在胃肠道抗肿瘤研究中取得...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对前列腺癌PC-3细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用

目的 研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂对前列腺癌PC-3细胞株的增殖抑制和诱导凋亡作用.方法 前列腺癌PC-3细胞经不同剂量组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用后, MTT法测定组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PC-3细胞的增殖抑制率,流式细胞仪检测细胞周期及凋亡峰,荧光分光光度计测定caspase-3的活性.结果 组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PC-3细胞有显著的增殖抑制作用,呈时间剂量依赖性;细胞周期被阻滞于G_1 /G_0期,S期细胞减少;组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用后加药组caspase-3表达增加,与对照组比较有显著差异(P＜0.01).结论 组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PC-3细胞具有抑制增殖和诱导凋亡作用.     

组蛋白去乙酰化酶与新生血管形成的关系

真核细胞中染色质的基本单位是核小体,它是由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶家族组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC).HAT激活基因转录,而HDAC的功能相反,抑制基因的转录.HDAC的功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧和病理状态下的血管增生有直接关系.本文就HDAC与新生血管形成之间的关系作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性,使组蛋白及非组蛋白发生乙酰化修饰.组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可以通过恢复组蛋白乙酰化水平,抑制细胞增殖和诱导肿瘤细胞的凋亡,从而表现抗肿瘤活性.在非小细胞肺癌治疗中,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强卡铂、紫杉醇、表皮生长因子受体阻滞剂等药物的抗肿瘤效应,为临床药物联合治疗...     

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤机制及其对消化系肿瘤的治疗作用

表观遗传修饰(epigenetic moclification)调控基因表达．其主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化。关于DNA甲基化在消化系肿瘤中的作用，笔者已在本刊2003年第2期中有所论述。在组蛋白乙酰化的可逆过程中，组蛋白乙酰化酶(即组蛋白乙酰基转移酶，histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases，HDACs)分别起乙酰化和去乙酰化作用。     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病发病机制中的作用

组蛋白乙酰化作用可以调节细胞的各种功能,如炎症基因的表达、DNA修复以及细胞增殖.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以调节炎症或免疫基因的表达.HDAC抑制剂可以进一步促进炎症基因的表达;非组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态也影响炎症基因的表达.HDAC2的表达和其活性在严重支气管哮喘患者以及吸烟支气管哮喘患者的肺巨噬细胞、肺组织以及血细胞都是降低的.因此,以参与这个过程的特殊酶为靶标可能成为新的治疗途径.     

组蛋白去乙酰化酶在结缔组织病中的作用

组蛋白的乙酰化状态影响基因的表达水平,受组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)共同调控。细胞异常状态下,组蛋白去乙酰化酶活性明显增强,打破原有的基因表达平衡状态,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,则会导致疾病的发生。越来越多的研究证实组蛋白可逆性的乙酰化和去乙酰化在免疫反应调节中具有重要作用。本文从组蛋白去乙酰化酶结构功能出发,综述其在结缔组织病中可能的作用。     

SIRT3特性与心、脑血管疾病关系研究进展

正哺乳动物体内的Sirtuins蛋白家族分别参与多种细胞代谢和生理调节,包括基因的稳定性,大部分的氧化应激过程,细胞的增殖、代谢、存活、衰老以及器官的寿命等~([1])。Sirtuins(SIRT1-7)是一类NAD依赖的去乙酰化蛋白和ADP核糖基转移酶,为非组蛋白乙酰化主要调节因子,其酶活性受细胞中NAD+和NADH含量的调节。沉默信息调节因子3(SIRT3)是哺乳动物7个SIRTuins家族成员之一,通过调节新陈代谢以稳定细胞的能量以及调节酶的活性来平衡细胞的氧化还原状态~([2])。蛋白质翻译后修饰过程中乙酰化是一个重要的过程,乙酰化作用于线粒体蛋白的翻译后修饰,     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用

组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一,这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶调控,最近的研究表明组蛋白去乙酰化酶与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关.而体内外实验证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制纤维化反应.本文针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用作一综述.     

组蛋白乙酰化、细胞周期与消化系肿瘤

在真核细胞中 ,ＤＮＡ与组蛋白是染色质的主要成分。染色质结构与基因活性密切相关 ,通过组蛋白乙酰化和去乙酰化来修饰染色质的结构 ,在ＤＮＡ复制、基因转录及细胞周期的调控等方面有重要作用[1 ] 。各种肿瘤的发生过程中常伴有乙酰化紊乱 ,干预组蛋白乙酰化可影响肿瘤的进程。一、组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶染色质的乙酰化可使核小体结构改变 ,乙酰化作用主要发生在组蛋白分子Ｎ端赖氨酸残基上。由于乙酰化减弱了组蛋白与ＤＮＡ的结合 ,从而使染色质构象处于开放状态 ,有利于ＤＮＡ的基因转录和表达。一般情况下 ,转录活跃区的核小体组…     

抗衰老因子SIRT1和SIRT6抗衰老作用研究新进展

<正>衰老是生物体在遗传因素和内外环境相互作用下出现进行性,不可逆的生理功能下降的生物学过程。早在75年前,McCay和他的同事首先发现热量限制的大鼠比自由饮食的大鼠寿命更长。尽管这一发现已经过去了很久,但对于促使寿限延长的分子机制一直扑朔迷离。最初在酵母中发现的沉默信息调控因子2(Sir2),是一种NAD+依赖性去乙酰转移酶,在对于酵母寿限的调节方面发挥着重要的作用。后来,在通过热量     

慢性阻塞性肺疾病组蛋白去乙酰化酶与糖皮质激素抵抗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种慢性气道炎症,炎症基因的表达受组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)和组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)调控,通常组蛋白乙酰化增高促进基因转录,降低则抑制基因转录.糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的一个重要作用是募集HDAC2到基因表达位点,使基因组蛋白乙酰化程度降低,从而抑制炎症基因表达.由吸烟引起的COPD患者,香烟烟雾氧化应激使得HDAC2减少,降低了GC的抗炎作用,导致GC抵抗,而GC抵抗是COPD抗炎治疗的主要障碍.本文讨论GC抵抗的一些分子机制,为COPD患者治疗方案的制定及改善预后提供理论参考依据.