叶酸偶联聚合物修饰的紫杉醇纳米脂质载体制备及性质研究

目的:制备叶酸偶联聚合物修饰的紫杉醇纳米脂质载体,并对处方工艺进行优化,考察其体外释放。方法:采用超声分散法制备纳米脂质载体,采用正交设计优化处方,透射电镜观察微观形态,激光粒度分析仪测定粒径及分布,电位仪测定Zeta电位,应用超滤法测定纳米脂质载体的包封率;以累积释药百分率为指标,通过方程拟合释药曲线,考察制剂的体外释药特性。结果:优化处方制得的脂质载体的平均粒径(132±18)nm,Zeta电位(-18.8±6.69)m V,包封率88.40%,制剂24 h体外累积释药百分率为39.3%,体外释放符合Higuchi方程Q=0.090t1/2-0.034(r=0.9975)和Weibull方程Q=0.764 t1/2-2.988(r=0.9965)。结论:本实验获得了较理想的叶酸偶联聚合物修饰的紫杉醇纳米脂质载体,其体外释放特性符合缓释制剂特征。     

5-氟尿嘧啶PLGA纳米粒的制备及其体内外释药研究

目的:以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制备5-氟尿嘧啶(5-FU)纳米粒,并对其进行体内外释药研究。方法:采用复乳-溶剂挥发法结合高压均质法制备5-FU-PLGA纳米粒。用透射电镜观察纳米粒的形态,并对5-FU-PL-GA纳米粒的粒径及其分布、载药量、包封率和体内外释药进行了研究。结果:制得的5-FU-PLGA纳米粒为类球形实体粒子,平均粒径为85.4 nm,载药量为10.6%,包封率为52.7%,体外释药符合Higuchi方程:Q=5.851 6t1/2+8.735(r=0.9923)。5-FU水溶液组在体内半衰期(t1/2)仅为0.36 h,tmax为0.26 h,AUC为18.15μg.h/mL,而同剂量的5-FU-PLGA纳米粒在体内t1/2为2.35 h,tmax为1.13 h,AUC为41.09μg.h/mL。结论:制得的5-FU-PLGA纳米粒可改变5-FU体内的药代动力学行为,延长5-FU在体内的循环时间,具有明显的缓释作用,口服吸收好,生物利用度有明显提高。     

透明质酸修饰的葛根素PEG-PLGA纳米粒的处方工艺优化及其体外评价

目的?以乳酸-羟基乙酸共聚物（PEG-PLGA）为载体,优化纳米沉淀法制备透明质酸修饰的葛根素PEG-PLGA纳米粒（HA/Pue-NPs）,并对其体外性质进行初步评价。方法?以PEG-PLGA为载体材料,透明质酸为表面修饰剂,采用纳米沉淀法制备了透明质酸修饰的HA/Pue-NPs;应用正交实验设计优化处方,对其体外性质进行表征;并采用体外释药行为评价透明质酸修饰HA/Pue-NPs。结果?制备出的载药纳米粒外观呈球形,平均粒径、Zeta电位分别为（88.9±2.2）nm、（-21.9±0.54）mV,载药量及包封率分别为6.75%、78.52%。体外释药试验表明,载药纳米粒释药缓慢,24h的累计释放率为65.8%。结论?透明质酸修饰的葛根素PEG-PLGA纳米粒粒径大小均一,体外性质良好且具有一定的缓释特性。      

星点设计-效应面法优化白蛋白纳米粒吸附灯盏花素的研究

制备空白牛血清白蛋白纳米粒,通过星点设计-效应面法优化空白白蛋白纳米粒吸附灯盏花素的制备参数。以灯盏花素浓度、空白白蛋白纳米粒浓度、灯盏花素加入量为因素,以包封率、载药量、载药后粒径的增大量为指标,分别用不同数学模型描述指标与因素间的关系。根据模型绘制效应面,预测最优处方并进行验证。对制得产物的粒径、多分散系数、Zeta电位及体外释药性质等进行了研究。结果表明,考察因素与考察指标之间的定量关系均具有较高的可信度,优化处方的预测值和测定值非常接近。最佳制备参数:灯盏花素溶液浓度1.45 mg/mL,空白白蛋白纳米粒混悬液浓度30 mg/mL,前者为后者的2.4倍体积;产物的载药量为6.73%,包封率为80.08%,粒径增加22.7 nm。载药后的纳米粒平均粒径为283.4 nm,多分散系数为0.117,Zeta电位为17.95 mV,24 h累积释放率79.19%。本实验成功地将灯盏花素吸附于空白白蛋白纳米粒,并优化了该载药白蛋白纳米粒的制备条件。     

复方孕二烯酮周效避孕贴剂的体外经皮渗透及体内药代动力学

制备含孕二烯酮与炔雌醇的周效避孕贴剂,并对其体内外质量进行考察。分别建立孕二烯酮和炔雌醇体外含量测定的HPLC法,进行鼠皮渗透试验,并按照中国药典测定释放度;分别建立孕二烯酮和炔雌醇体内分析的LC-MS/MS和GC-MS法,研究贴剂家兔经皮给药的药代动力学行为。结果表明,孕二烯酮与炔雌醇的体外鼠皮渗透均呈零级动力学,渗透速率分别为0.377,0.092μg/(cm2.h);两种药物的体外释放均符合Higuchi方程,168 h累积释放百分率分别为90.7%和92.2%;复方孕二烯酮贴剂与市售片剂家兔给药后,孕二烯酮的cmax分别为(4.44±0.24),(8.43±2.15)ng/mL,tmax分别为(12.50±1.96),(0.20±0.05)h,AUC分别为(1 029.25±91.58),(311.84±100.88)ng/mL.h;炔雌醇cmax分别为(2.63±0.13),(7.85±1.73)ng/mL,tmax分别为(48.44±7.61),(0.25±0.02)h,AUC分别为(752.40±62.91),(216.10±56.83)ng/mL.h。两种药物的周效贴剂与市售片剂相比,cmax显著减小,tmax明显延长,AUC显著增大,具有显著或极显著性差异。复方孕二烯酮贴剂一次给药即能维持较长时间(7 d)平稳的血药浓度,有望成为新型的非口服避孕制剂。     

辛伐他汀自乳化释药系统处方优化及Beagle犬体内药代动力学

目的:优化辛伐他汀自乳化释药系统(SEDDS)处方并对其体外释放及Beagle犬上药代动力学进行研究.方法:以辛伐他汀在不同种类及比例的油相、表面活性剂中的溶解度为考察指标,筛选辛伐他汀SEDDS处方;采用反向透析法测定体外释药性能;采用LC-MS/MS法测定6只Beagle犬经口给予辛伐他汀SEDDS和市售参比制剂后不同时间血药浓度.结果:优化的辛伐他汀SEDDS处方为辛伐他汀20 mg、肉豆寇酸异丙酯(IPM)240 mg、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremo-phor RH-40)160 mg、十二烷基硫酸钠0.5%.受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数tmax分别为(4.10±1.70)h和(2.7±0.8)h,cmax分别为(24.14±15.90)ng/mL和(27.85±12.94)ng/mL,t1/2分别为(6.27±3.03)h和(2.83±0.37)h,AUC0-τ分别为(214.05±127.72)ng·h/mL和(142.77±66.54)ng·h/mL,相对生物利用度为(141.60±24.80)%.结论:按优化处方制得的辛伐他汀SEDDS大大提高了辛伐他汀的生物利用度.     

白藜芦醇TPGS/PLGA口服纳米粒的制备

目的:制备白藜芦醇TPGS/PLGA(水溶性维生素E衍生物/聚乳酸-羟基乙酸共聚物)口服纳米粒。方法:用自制的TPGS/PLGA为载体材料,制备纳米粒(OPN),选取粒径、Zeta电位、载药量、包封率进行质量评价。结果:所制OPN的平均粒径为(198±8.6)nm,Zeta电位为(-21.7±3.2)mV,载药量为(20.24±3.5)%,包封率为(82.31±3.47)%。结论:所制OPN质量稳定、可控。     

黄芩素PLGA纳米粒的体外评价及细胞相容性研究

[目的]制备黄芩素聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)纳米粒,并对其理化性质、体外释药以及体外角膜细胞相容性进行研究。[方法]使用乳化溶剂挥发法制备黄芩素PLGA纳米粒,评价其性质和体外缓释效果,主要包括:纳米粒粒径,纳米粒包封率,药物载药量和体外缓释曲线等。采用细胞增殖实验评价黄芩素PLGA纳米粒的细胞毒性。[结果]黄芩素PLGA纳米粒粒径(92.5±2.35)nm、Zeta电位(-21.1±2.5)mV、包封率(92.5±2.35)%、载药量(23.12±1.45)%。体外缓释实验提示:突释阶段黄芩素释放率在1 d内达(8.37±0.31)%,缓释阶段纳米粒可稳定释放,在10 d时释放达(51.30±0.50)%,细胞增殖实验提示黄芩素PLGA纳米粒对细胞体外生长无不良影响,细胞相容性好。[结论]采用乳化溶剂挥发法制备的黄芩素PLGA纳米粒具有良好的缓释效应和良好的细胞相容性。     

天门冬酰胺酶自组装空心纳米囊的药代动力学及生物等效性

目的研究载带天门冬酰胺酶（AN）的自组装透明质酸-聚乙二醇（HA-g-PEG）/磺丁基-β-环糊精（S-CD）纳米囊（AHSPs）在
雄性SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性。方法考察了AHSPs的透射电镜、粒径和Zeta电位,并分别测定大鼠静脉给予
AHSPs和游离AN后,不同时间点大鼠血浆样品中AN的活性。采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,对AHSPs和游离AN进行
生物等效性评价。结果经计算,AHSPs的平均粒径为413.80±10.97 nm,Zeta电位为-20.37±2.38 mV。AHSPs和游离AN的主
要药动学参数AUC（0~48 h）分别为137.34±1.82 U/mL和46.38±1.98 U/mL,AUC（0~∞）分别为164.66±6.88 U/mL和51.44±3.01 U/mL,
t1/2分别为4.62±0.60 h 和1.86±0.38 h。与游离AN比较,AHSPs 的AUC（0~48 h）、AUC（0~∞）和t1/2分别提高了2.96、3.20 和2.48 倍。
AUC（0~48 h）、AUC（0~∞）和Cmax的90%可置信区间分别为75.0%~76.5%、74.3%~76.1%、95.1%~96.7%。结论AHSPs延长了AN在大
鼠体内的生物半衰期,提高了AN在大鼠体内的生物利用度,且AHSPs与游离AN不具有生物等效性。
     

罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释药研究

目的局部麻醉药体内生物半衰期短,且局部组织的高浓度极易造成药物经血管吸收入血产生中枢神经和心血管毒性反应。文中旨在制备罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒,优化工艺,并对其体外性质进行研究。方法以乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体,采用O/W乳化溶剂挥发法制备包载罗哌卡因(RVC)的PLGA纳米粒,以纳米粒的粒径、包封率及载药量为考察指标,采用星点设计-效应面法优化制备工艺,进行体外释放研究。结果以优化处方制备的罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒(RVC-PLGA-NPS),外观光滑圆整,平均粒径为(331.21±2.11)nm,载药量、包封率分别为(13.81±1.35)%、(74.82±2.53)%。体外释药研究表示,96 h累积释药率达73%,释放曲线符合Higuchi方程。结论乳化溶剂挥发法适用于RVC-PLGA-NPS的制备,制得的纳米粒形态圆整,在体外具有明显的缓释行为。     

藤黄酸-重组高密度脂蛋白纳米粒的制备及评价

采用胆酸钠法制备藤黄酸(GA)重组高密度脂蛋白纳米粒(GA-rHDL-NPs),并测定其形态、粒径、Zeta电位、包封率和载药量等理化性质,同时以透析法研究制剂的体外释药特性,细胞实验考察肿瘤细胞对其的摄取能力,溶血性试验和家兔耳缘静脉刺激性试验评价其静脉注射的安全性。结果显示,GA-rHDL-NPs外观呈类球形,平均粒径为(113.53±2.50)nm,Zeta电位为-(29.48±0.05)mV,包封率和载药量分别为(95.30±0.37)%和(8.51±0.95)%,其水分散液4 ℃放置一个月稳定;GA-rHDL-NPs体外24 h和72 h的累积释放量分别为24.3%和73.6%,其肝肿瘤细胞(HepG2)摄取能力明显强于正常肝细胞(L02),且无明显溶血作用和耳缘静脉刺激性反应。研究结果表明,GA-rHDL-NPs的药物包封率高,性质稳定,药物释放缓慢,分散性和安全性良好,可供静脉注射使用,并具有良好的肿瘤细胞摄取能力。     

环孢素A白蛋白纳米粒的制备、体外释放及大鼠药代动力学评价

以人血白蛋白为载体,制备环孢素A白蛋白纳米粒(CyA-HSA),考察其包封率、载药量、粒径、Zeta电位、pH、渗透压、形态、稀释稳定性等理化性质,并以透析法研究其体外释药特性。结果表明,所制得的CyA-HSA纳米粒载药量为14.7%,包封率为85.8%,动态光散射法测定其粒径为240.5 nm,Zeta电位为-32.0 mV,pH为7.0,渗透压为314.7 mOsmol/kg。透射电镜照片表明该纳米体系为规整的球形结构。CyA-HSA纳米制剂比市售环孢素A注射剂(山地明)具有更优越的稀释稳定性,且二者皆具有缓释特性,并呈现零级释药特征。CyA-HSA和山地明注射剂同剂量(7 mg/kg)静脉注射后,二者体内过程均符合二房室模型,与山地明注射剂相比,CyA-HSA的药物清除率和药物从中央室的消除速率常数k₁₀均有显著下降,AUC显著提高(P<0.05)。HSA 纳米粒能够高效负载CyA,同时克服了山地明注射剂中增溶剂(聚氧乙烯蓖麻油)的不良反应,有望开发成为环孢素的新一代制剂。     

姜黄素固体脂质纳米粒制备及体外释放的研究

[目的]以单硬脂酸甘油酯为载体材料制备姜黄素固体脂质纳米粒及其体外释放行为的研究。[方法]采用乳化蒸发-低温固化法制备姜黄素固体脂质纳米粒,高速离心法测其包封率,激光粒径仪测定其粒径、电位,用差示扫描量热仪(DSC)表征其性质,采用透析法考察固体脂质纳米粒中姜黄素的体外释放行为。[结果]姜黄素固体脂质纳米粒的平均粒径为(89.24±2.06)nm,Zeta电位为(-18.77±1.27)m V,药物平均包封率为(89.55±1.84)%,DSC结果表明其理化性质稳定可靠,体外12 h累计释放率为(43.12±1.02)%。[结论]制备的姜黄素固体脂质纳米粒粒径小且分布均匀,具有良好的缓释作用。     

紫杉醇甘草次酸修饰透明质酸纳米粒的制备及性能研究

优化紫杉醇甘草次酸修饰透明质酸（PTX/GA-HA）纳米粒的载药工艺,并系统评价其体内外特性。以载药量、包封率为评价指标,通过单因素考察优化甘草次酸修饰透明质酸纳米粒的载药工艺。制得的纳米粒粒径为（321.2±8.2）nm,荷负电;载药量和包封率分别为（31.2±0.8）%和（90.3±1.6）%。体外释放动力学研究显示,在偏酸性介质中,PTX/GA-HA纳米粒下具有更快的释药速度。同时,MTT实验显示其对多种肿瘤细胞具有杀伤作用,尤其对HepG2细胞的生长抑制作用最强。此外,细胞摄取实验表明,GA-HA纳米粒易被肿瘤细胞摄取。因此,PTX/GA-HA纳米粒具有优良的体内外特性,其成功制备将有助于提高抗肿瘤药物的肿瘤靶向治疗效果。     

红景天苷壳聚糖纳米粒的制备及其体外释放性能研究

目的 以壳聚糖为载体制备红景天苷壳聚糖纳米粒（SA-CS-NPs）,并考察其体外释药特性。方法 采用溶剂扩散-离子交联法制备SA-CS-NPs,考察其粒径分布和形态,并对SA-CS-NPs的包封率、载药量及其体外释药特性进行研究。结果 所制得的SA-CS-NPs呈球形或类球形,平均粒径为（247.5±23.8）nm（n＝3）,Zeta电位为（23.4±2.7）mV（n＝3）,多分散指数（PDI）为0.265±0.071（n＝3）;平均包封率为（70.15±1.60）%,平均载药量为（14.03±0.32）%（n＝3）;24 h累积释放率达85%以上。结论 溶剂扩散-离子交联法制备SA-CS-NPs具有合适的粒径和包封率,并能达到缓释效果。     

口服胰岛素肠溶聚合物脂质杂化纳米粒的制备与评价

为了提高胰岛素的口服生物利用度,本研究以聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PLA)为高分子载体材料、磷脂s75为脂质材料、Eudragit L100为肠溶材料制备口服胰岛素肠溶聚合物脂质杂化纳米粒(INS-NPs L100),并对其体内外性能进行评价。采用W/O/W复乳溶剂挥发法制备胰岛素聚合物脂质杂化纳米粒(INS-NPs),以包封率、粒径和释药行为为评价指标,采用单因素法对处方进行优化;将最优INS-NPs与肠溶材料Eudragit^® L100混合制备成INS-NPs L100,并对其形态、体外释放及健康大鼠灌胃后的降血糖作用进行评价。以最优处方制备的INS-NPs包封率为(62.18±4.51)%,平均粒径为(225.2±94.3)nm,多分散系数为0.191±0.068,Zeta电位为-(14.84±1.26)mV。包裹肠溶材料后所制备的INS-NPs L100,在pH 1.0盐酸溶液中2 h累积释放量为8.01%,在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中6 h累积释放量为67.31%。将所制备的INS-NPs L100经口给予健康大鼠(38 IU/kg)后,具有明显的持续降血糖作用,3.5 h时血糖浓度可降至初始值的76%。实验结果表明,本研究所制备的INS-NPs L100可有效减缓胰岛素在胃液中的释放速度,提高蛋白在胃肠道中的稳定性,为多肽、蛋白类药物口服给药提供了新的研究思路。     

乳铁蛋白修饰水飞蓟素纳米乳的制备及其大鼠体内药代动力学

采用磷脂/吐温80体系制备普通水飞蓟素纳米乳(SM-NE),通过静电作用在其表面吸附乳铁蛋白得到乳铁蛋白修饰的水飞蓟素纳米乳(LF-SM-NE),分别考察两者包封率、形态、粒径、Zeta电位,随后采用LC-MS/MS测定经口给药后大鼠体内的吸收情况。研究结果显示,当乳铁蛋白浓度为0.15 mg/mL,温孵时间为4 h时,乳铁蛋白在SM-NE表面的吸附趋于饱和,所得LF-SM-NE外观圆整呈类球状,平均粒径(257±5.9)nm,Zeta电位-(33.1±1.5)mV,包封率为(96.9±1.9)%,载药量为(3.90±0.12)%;与普通水飞蓟素纳米乳相比,经LF修饰后的SM-NE在大鼠体内的药物浓度显著增高,c_max和AUC均提高约2倍左右。因此,经LF修饰后的SM-NE可进一步提高药物的在体内吸收,是一种新型纳米粒口服吸收增强技术,具有良好的应用潜能。     

二妙丸中3种生物碱成分在Beagle犬体内的药代动力学

建立高灵敏的LC-MS/MS法测定血浆中小檗碱、巴马汀和药根碱的浓度,并用于研究Beagle犬灌服市售二妙丸后体内3种生物碱的药代动力学特征。6只健康Beagle犬,雌雄各半,单剂量灌服市售二妙丸制剂(相当于小檗碱25mg/kg)后,0～48 h间隔采集血样,采用电喷雾正离子化质谱法监测血浆中各成分的浓度。测得小檗碱、药根碱和巴马汀的cmax分别为(4.474±1.8),(0.508 3±0.2),(0.812 4±0.7)ng/mL,t1/2分别为(38.1±15.4),(23.8±9.9),(20.2±17.1)h,AUC0-48 h分别为(37.4±3.9),(3.75±1.2),(3.01±0.9)ng.h/mL。结果显示Beagle犬口服给药二妙丸后小檗碱、药根碱和巴马汀的血药浓度低,达峰时间快,消除半衰期长。     

洛伐他汀仿生纳米脂质体的制备、体外靶向性及家兔体内药代动力学

以洛伐他汀(LT)为模型药物,用高密度脂蛋白(HDL)脂质组分制备洛伐他汀纳米脂质体(LT-NLC),考察了LT-NLC的形态、粒径、Zeta电位、包封率以及结晶行为。将LT-NLC体外和HDL孵育获得载脂蛋白(apo)制备LT-NLC-apo(代表NLC体内起主要作用的组分),评价其体外逃避巨噬细胞吞噬和靶向到泡沫细胞的能力,并对其进行了家兔体内的药代动力学研究。结果表明,LT-NLC为球形或者椭圆形的粒子,粒径(14.6±2.0)nm,Zeta电位(-32.3±0.4)mV,包封率(96.2±1.3)%。体外研究显示内源性的LT-NLC-apo能逃避巨噬细胞的吞噬并靶向到泡沫细胞,药代动力学数据进一步证明LT-NLC可有效逃避吞噬,延长体内循环时间。不含蛋白的仿HDL组分的NLC有望成为传递亲脂性抗动脉粥样硬化药物到泡沫细胞的有效工具。