ERCC1、ERCC2的多态性对常见消化系统肿瘤的影响

机体DNA修复系统如核苷酸切除修复在维持基因组功能整体性、修复致癌因素所致的损伤及抗癌过程中有着重要作用。一些核酸修复基因,如切除修复交叉互补基因1(ERCC1)及人类着色性干皮病基因D(XPD/ERCC2)的水平下降,可能会成为某种或某几种肿瘤的易感因素;但如果此种基因的水平较高,修复损伤的能力提高,对化疗药物所致基因损伤的修复能力也就增强了,那么可能对化疗药物产生耐药现象。以上两种基因的单核苷酸多态与以DDP、5-FU为基础的化疗方案的疗效存在一定关系,而消化道肿瘤又多应用铂剂及5-FU治疗,故本文对ERCC1、XPD/ERCC2与几种常见消化道肿瘤的发生及其化疗疗效的关系予以综述。     

DNA 修复酶 XPA 基因多态性与肿瘤易感性关系的研究进展

DNA修复系统是人体抵御内外环境因素造成DNA损伤的重要系统,当DNA损伤不能及时修复,积累到一定程度导致基因组不稳定性升高,引起细胞增殖和分化失控,导致肿瘤发生［1-2］。因此,DNA 修复与肿瘤发生有着密不可分的联系。参与DNA修复的基因主要分为核苷酸切除修复（ nucleotide excision repair, NER ）基因、碱基切除修复（ base excision repair）基因、错配修复基因、双链断裂修复基因等。着色性干皮病基因A（ XPA）的主要作用是识别损伤DNA,在NER通路中, XPA 与 RPA、XPC、转录因子ⅡH （ TFⅡH ）、ERCC1-XPF复合体以及DNA聚合酶一起共同作用,完成损伤DNA的修复［3］。研究资料表明,DNA修复基因的多态性是决定肿瘤易感性的一个重要因素。目前XPA多态性与肿瘤发生之间的关系尚不明确,虽然目前国内外有关XPA基因多态性和肿瘤发病风险展开了关联研究,但是未能得到一致性的研究结果,在不同类型的肿瘤中其多态性与肿瘤的相关性也不同,考虑到XPA在DNA修复途径中的重要作用,本文对近年来XPA单核苷酸多态性与肿瘤易感性关系的相关研究进展综述如下。     

ERCC2/XPD基因多态性与肺癌风险的研究进展

切除修复交叉互补基因（ERCC2）/着色性干皮病基因（XPD）是一种重要的DNA损伤修复基因,参与DNA核苷酸切除修复。XPD基因几个核苷酸序列中存在多态性,其中312Asp/Asn和751Lys/Gln多态性比较常见。吸烟可引起人体细胞DNA损伤,90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸＂二手＂烟所致。本篇综述主要阐述XPD基因多态性及吸烟因素交互作用与肺癌风险的关系。     

ERCC1基因变异与铂类耐药的研究进展

DNA损伤修复对于肿瘤形成和化疗耐药都起着非常重要的作用,核苷酸切除修复（nucleotide excision repair,NER）是DNA损伤修复机制中的一条重要途径。在人类细胞中,化学药物以及紫外线造成DNA损伤形成的DNA加合物,主要通过NEB途径来修复,从而维护基因组的完整性。而切除修复交叉互补基因1（excision repair cross complementation group 1,ERCC1）是DNA修复系统中的一个关键基因,在NER途径中起着重要作用^[1]。     

切除修复交叉互补基因2与非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的研究进展

全世界肺癌的发病率及病死率为恶性肿瘤的首位,且仍旧持续增加,严重威胁着人类生命安全.而非小细胞肺癌(NSCLC)患者占所有肺癌的80％以上,约85％的患者病情确诊时已处于中晚期,故铂类药物联合第三代标准化疗方案成为主要治疗措施[1-2].切除修复交叉互补基因2 (ERCC2)作为一种DNA解螺旋酶,为RNA聚合酶Ⅱ(TFⅡH)组分,参与碱基切除修复(BER)和核苷酸切除修复(NER)过程[3].而ERCC2基因的单核苷酸多态性(SNP)可抑制TFⅡH的活性,导致修复、转录缺陷异常,进而影响ERCC2蛋白表达及DNA损伤修复能力[4].人体内多种SNP决定对应修复酶的活性差异,故对DNA修复能力就表现出个体差异,影响患者对化疗药物敏感性[5].目前ERCC2基因的SNP研究热点主要集中在Asp312Asn、Lys751Gln.LI等[6]分析ERCC2基因多态性对长春瑞滨联合顺铂化疗敏感性,结果显示ERCC2 Lys751Gln基因型的化疗敏感性为Lys751Lys的0.4倍.金珊珊等[7]荟萃国内外文献资料,显示携带ERCC2 Asp312Asn/Lys751Gln基因肺癌患者敏感性较高.而PEREZ-RAMIREZ等[8]发现携带ERCC2 Asp312Asn/Lys751Gln基因与肺癌发病风险相关,且与患者种群、吸烟及危险环境有关.鉴于目前国内外晚期NSCLC患者的ERCC2与铂类药物化疗敏感性相关性的结论,本研究探讨它们之间调控机制,以期构建预测NSCLC铂类化疗药物疗效的基因组学体系,为指导临床晚期NSCLC患者铂类药物个体化治疗提供科学依据.     

乳腺癌新辅助化疗对ERCC1基因表达的影响

目的 探讨核苷酸切除修复基因家族成员ERCC1基因在乳腺癌中的表达情况和新辅助化疗对它的影响及临床意义.方法 RT-PCR检测40例常规手术切除的乳腺癌标本和14例术前曾接受新辅助化疗的乳腺癌标本中ERCC1基因的表达.结果 乳腺癌中ERCC1基因阳性表达率为35.0%,其表达水平与患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、病理分型、组织学分级、ER、PR和HER-2均无明显相关性(P>0.05).新辅助化疗组ERCC1基因的表达水平明显高于无化疗组(P<0.05).结论 ERCC1基因的表达不影响乳腺癌的临床病理特征,新辅助化疗可以上调ERCC1基因的表达水平,在临床后续化疗中应予重视.     

XPC、XPG基因单核苷酸多态性与肿瘤遗传易感性关系的研究进展

肿瘤的发生是多基因参与、多因素作用的复杂过程,是基因-基因、基因-环境的交互作用导致的结果。XPC、XPG基因是DNA损伤修复系统中核苷酸切除修复途径的核心基因,这2个基因存在单核苷酸多态性,影响个体患肿瘤的遗传易感性,并与相关环境暴露因素存在交互作用,影响肿瘤的患病风险。XPC、XPG基因单核苷酸多态性的研究结果对评价遗传与环境因素对肿瘤的危险性、阐明肿瘤发生的分子遗传学机制、明确肿瘤高危个体以及肿瘤早期诊断和治疗等有重要意义。     

ERCC1、XPD和BRCA1基因多态与晚期非小细胞肺癌患者铂类药物化疗效果的相关性

目的探讨核苷酸切除修复系统(NER)的3个重要基因切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、着色性干皮病基因D(XPD)和乳腺癌易感基因1(BRCA1)的单核苷酸多态性(SNPs)与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者铂类药物化疗效果的相关性。方法对124例接受含铂类药物化疗的晚期NSCLC患者进行临床疗效评价。采用TaqMan探针法对ERCC1Asn118Asn(rs11615)、XPD Lys751Gln(rs13181)和BRCA1 Ser1613Gly(rs1799966)进行基因型分析。比较不同基因型与铂类药物化疗效果的关系。结果BRCA1 Ser1613Gly遗传多态与铂类药物化疗临床受益显著相关(P=0.014),携带Gly等位基因的患者临床受益率明显高于野生型患者(P=0.006)。没有发现ERCC1 Asn118Asn和XPD Lys751Gln与临床受益的相关性。这3个基因多态存在一定联合作用,携带变异等位基因(ERCC1 T,XPD Gln和BRCA1 Gly)的数目越多,化疗临床受益率越高(P=0.036)。结论NER系统中的BRCA1 Ser1613Gly遗传多态与晚期NSCLC患者铂类药...     

核苷酸切除修复基因多态性与肺癌发生风险的研究进展

肺癌是由基因-环境相互作用引起的对人类健康及生命具有严重威胁的高致死性恶性肿瘤之一,既往的研究倾向于肺癌与吸烟的因果关系,但近几年的研究显示个人的遗传特征决定肺癌的易患性。有关核苷酸切除修复基因在肺癌发生过程中产生的作用备受关注,单核苷酸多态性是目前受到高度重视的新一代遗传标志,主要涉及单核苷酸多态的差异性表达和DNA修复能力的改变过程。     

ERCC2多态性与肺癌铂类化疗敏感性的关系

目的 研究切除修复交叉互补基因2(ERCC2)多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性的关系.方法 应用基因芯片方法检测89例以铂类药物为主要化疗方案的非小细胞肺癌患者的ERCC2Asp312Asn和Lys751Gln基因型,比较不同基因型与化疗疗效的关系.结果 89例患者化疗总有效率为29.2%.ERCC2 Asp312Asn和Lys751Gln基因型在化疗有效组和无效组之间的分布无差异(P＞0.05).结论 ERCC2 Asp312Asn和Lys751Gln单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性无关.     

切除修复交叉互补基因1和着色性干皮病基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系研究

目的探讨切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、着色性干皮病基因(XPD)多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者含铂二药方案化疗敏感性的关系。方法采用PCR-RFLP方法检测130例以铂类药物为基础化疗方案的晚期NSCLC患者ERCC1 118C/T、C8092A与XPD Asn312Asp、Lys751Gln基因多态性,分析其与化疗敏感性的关系。结果化疗2个周期后,130例患者的客观缓解率(ORR)为33.8%(44/130),其中部分缓解(PR)44例(33.8%),疾病稳定(SD)54例(41.6%),疾病进展(PD)32例(24.6%)。ERCC1 118C/T+T/T基因型化疗ORR(52.4%)是C/C基因型(41.8%)的3.300倍[95%CI(1.104,9.864),P=0.003]。XPD Asp312Asn、Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型化疗ORR(62.5%)是其他基因型的(29.2%)的3.922倍[95%CI(1.320,11.649),P=0.010]。ERCC1 118C/T(或T/T)、XPD Asp312Asn与Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型化疗ORR(58.0%)是ERCC1 118C/C、XPD Asp312Asp与Lys751Lys基因型的(31.8%)的3.571倍[95%CI(1.082,11.793),P=0.032]。应用SHEsis分析软件发现以其他单体型组为参照,A-C单体型化疗ORR显著提高(P=0.039)。结论 ERCC1 118C/T和XPD Asp312Asn、Lys751Gln多态性与晚期NSCLC患者铂类药物化疗敏感性密切相关。     

晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性与ERCC1和BAG-1基因多态性的关联性研究

目的探讨晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性与ERCC1和BAG-1基因多态性间的关联性。方法随机选取接受铂类药物化疗的NSCLC患者100例,采用PCR—RFLP法和Logistic回归模型检测和分析患者ERCC1和BAG～1位点多态性及其与铂类药物敏感性的关联性。结果ERCC1位点基因型频率分为CC、TF和CT型分别占61．0％、7．0％和32．0％;CC型患者对铂类药物敏感性是T基因携带者的2．523倍,达到显著（P〈0．05）;BAG-1位点基因型频率CC、TT和CT型分别占77．0％、2．0％和21．0％,CC型患者对铂类药物敏感性是T基因携带者的2．738倍,达到显著（P〈0．05）。结论ERCC1和BAG—1基因多态性可能与NSCLC患者对铂类药物敏感性存在关联性,CC基因型可能对铂类药物较为敏感。     

儿童急性淋巴细胞白血病ERCC1基因多态性分析

目的：探讨剪切修复基因ERCC1 8092C > A 和 19007G>A遗传多态性与儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的相关性。方法：采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法, 分析183例儿童ALL患者(病例组)和190例健康对照者(对照组)的ERCC1基因型。结果：病例组与对照组中2个基因位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律;病例组ERCC1基因C8092A位点的基因型频数分布:AA为15（8.2％）,AC为57（31.1％）,CC为111（60.7％）;对照组该位点基因型频数分布：AA为13（6.8％）,AC为83（43.7％）,CC为94（49.5％）,两组间基因型频数分布差异有显著性（P<0.05）;CC基因型频数病例组高于对照组（P<0.05）,其OR为1.57（95％CI为1.04～2.37）;按性别分层,ERCC1 G19007和C8092A男性病例组与男性对照组的基因型频数分布差异均有显著性（P<0.05）;按年龄分层,ERCC1 C8092A小于10岁病例组与对照组CC基因型分布频数差异有显著性（P<0.05）。结论：ERCC1 8092CC基因多态性与中国儿童ALL的发生发展有关联性。     

ERCC1 and ERCC2 polymorphisms and risk of idiopathic azoospermia in a Chinese population

The ERCC1(excision repair cross complementation group 1) and ERCC2(excision repair cross complementation group 2) genes are important in repairing DNA damage and genomic instability in germ cells, and are essential for normal spermatogenesis. It has been verified that polymorphisms of these two genes could alter DNA repair capacity in some phenotypic studies. However, little information is available on these polymorphisms in male infertility. This study was designed to examine whether ERCC1 polymor- phisms ...     

XPC和XPD基因遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药的敏感性

目的探讨核苷酸切除修复系统基因XPC和XPD遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药化疗敏感性的关系。方法对晚期非小细胞肺癌患者151例施行顺铂或卡铂为主的化疗,以影像学方法判定其疗效。在治疗前抽血检测XPC-PAT和XPD Lys751Gln基因多态,比较不同基因型的化疗敏感性。结果本组的化疗后评价完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)52例,稳定(SD)75例,进展(PD)23例,有效率(CR PR)为35．1％。多因素分析表明,携带XPCLL基因型个体的化疗敏感性是携带ss基因型个体的3．19倍(95％CI为1．11—9．17,P=0．031),但未观察到XPD Lys751Gin多态与化疗敏感性相关。XPC-PAT和XPD Lys751Gin基因多态,在影响铂类药敏感性中可能存在联合作用。结论核苷酸切除修复遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性相关。     

ERCC1基因蛋白表达与非小细胞肺癌顺铂辅助化疗的关系

目的探讨核苷酸切除修复交叉互补组（ERCC1）基因蛋白表达与非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂辅助化疗之间的关系及铂类药物在NSCLC辅助化疗中发生耐药的机制。方法应用免疫组化方法对112例NSCLC患者手术切除标本石蜡包埋组织切片ERCC1基因蛋白表达进行了测定，并结合患者年龄、组织病理学类型、TNM分期、化疗及生存情况尤其是ERCC1基因蛋白表达与NSCLC患者铂类药物辅助化疗之间的生存情况进行分析。结果ERCC1基因蛋白表达阳性NSCLC患者，应用顺铂辅助化疗，其生存时间明显低于未用顺铂辅助化疗者，差异有统计学意义（P＜0.01）；ERCC1基因蛋白表达阴性NSCLC患者，应用顺铂辅助化疗其生存时间与未用顺铂辅助化疗者的生存时间无统计学意义（P＞0.05），但前者有优于后者的趋势。在排除了ERCC1基因蛋白表达的影响后，NSCLC患者不同年龄、TNM分期、组织病理学类型与生存时间关系的分析显示，NSCLC患者年龄与生存时间之间无明显相关性（χ²=1.008, P=0.297）；TNM分期与生存时间之间呈明显相关性（χ²=51.326, P=0.000）；组织病理学类型与生存时间之间有相关性（χ²=6.339, P=0.012），腺癌的生存时间要高于鳞癌。分析结果显示，ERCC1基因蛋白表达阳性患者无论在年龄、TNM分期、病理类型等方面，其生存时间均都明显长于阴性者。结论① ERCC1基因蛋白表达阴性患者应用顺铂辅助化疗可能获得生存受益；② ERCC1基因蛋白表达阳性提示对于铂类药物耐药而言，ERCC1基因蛋白表达可能成为NSCLC患者是否应用顺铂辅助化疗的指标之一；③ ERCC1基因蛋白表达可能成为NSCLC患者的一个重要的预后指标。     

ERCCl、BRCAl在维族、汉族非小细胞肺癌患者中的表达分析

目的：研究探讨维吾尔族和汉族非小细胞肺癌组织中DNA修复家族成员核苷酸切除修复交叉互补组1（excision repair cross complementation groupl,ERCCl）及乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genel,BRCAl）的表达及其对化疗疗效的预测价值。方法：收集2009年1月-2012年6月经病理证实的初治晚期NSCLC标本200例．其中维吾尔族患者和汉族患者分别为94例和106例,采用免覆组化方法检测ERCCl、BRCAl的表达情况。分析二者表达的特点和相关性。结果：维吾尔族NSCLC组织中ERCCl表达阳性率为31．9％,汉族NSCLC组织中ERCCl表达阳性率为30．2％,两组ERCCl的表达在差异无统计学意义（χ^2=0．069,P〉0．05）;维吾尔族NSCLC组织中BRCAl表达阳性率为80．9％,汉族NSCLC组织中BRCAl表达阳性率为59．4％,两组BRCAl的表达差异有统计学意义（χ^2=10．781,P〈0．05）：在维吾尔族或汉族NSCLC组织中,ERCCl和BRCAl表达差异有统计学意义（χ^2=5．726,P〈0．05;χ^2=6．726,P〈0．05）,且表达均存在显著负相关（r=-0．247,P〈0．05;rs=-0．252,P〈0．05）。结论：维吾尔族与汉族NSCLC组织中BRCAl表达存在差异,且ERCCl和BRCAl表达存在负在关。ERCCl和BRCAI可为临床上维吾尔民族非小细胞肺癌患者个体化治疗及判断预后提供参考。     

ERCC1表达水平与以铂类药物为基础的胃癌新辅助化疗疗效相关性研究

目的通过检测进展期胃癌患者应用铂类药物新辅助化疗后标本组织中ERCCl表达水平变化,结合临床疗效进行相关性分析,探讨其作为新辅助化疗疗效生物学标志物可能性。方法通过对治疗前分期评估为第7版AJCCⅡ-Ⅲ期胃癌患者行口服氟尿嘧啶[替吉奥胶囊80mg／（m2·d）,第1～14天]联合奥沙利铂（130mg／m2第l天）新辅助化疗结合外科手术,术中取得新鲜肿瘤、正常组织标本,通过RT-PCR方法从基因水平对ERCC1进行检测,分析其与新辅助化疗疗效之间的关系。结果从2012年6月-2013年3月共入组32例AJCCⅡ-III期胃癌患者,所有入组患者均完成了至少2个周期新辅助化疗,21例患者出现临床缓解（65．6％）,10例患者肿瘤为组织学缓解（31．3％）。胃癌新辅助化疗有效率为65．6％。RT-PCR检测结果显示,胃癌新辅助化疗患者ERCC1表达水平病理学缓解者明显低于非敏感者（P〈0．01）。结论ERCC1表达水平变化可能成为反映以铂类药物为基础胃癌新辅助化疗疗效的重要分子生物学指标。