肝癌干细胞的研究热点及其临床意义

背景：肝癌是否存在肿瘤干细胞目前还没有明确答案。已发现一些具有特异性的细胞标志物,但需进一步验证筛选。信号传导调控在肝癌的发生发展和转移复发过程中究竟起到何种作用,是目前研究的重要课题。而针对肝癌对放化疗抵抗特性,也有许多研究分析值得关注。目的：复习相关文献,就肝癌干细胞起源、干细胞标志物、信号传导调控、对治疗抵抗原理及相应治疗策略等方面进行综述。方法：以＂cancer stem cells,hepatocellular carcinoma,markers,therapy＂为检索词,应用计算机检索Pubmed数据库1996-01/2010-01关于肝癌干细胞标识、分子调控及治疗的文献;以＂肿瘤干细胞,肝细胞癌,标志物,治疗＂为检索词,机检索重庆维普数据库、清华同方数据库1996-01/2010-01相关文献。纳入30篇符合标准的文献进行分析讨论。结果与结论：研究表明肝癌组织中存在肿瘤干细胞特性的细胞亚群,其来源可能是多源的,并与肿瘤转移特性密切相关。目前已发现的肝癌干细胞标志物如OV6、AFP、c-kit、EpCAM和CD90等,对干细胞识别筛选起到重要作用。研究表明Wnt,Shh,Notch和PI3K/AKT/mTOR等信号传导途径对肝癌干细胞发挥重要的调控作用。针对干细胞抗药特性,采取分子靶向治疗、分化治疗和抗体治疗,对肝癌治疗取得了初步疗效,需要进一步深入研究。     

肿瘤干细胞的研究与进展

目的:作为"种子细胞"的肿瘤干细胞对研究肿瘤发生及其临床治疗具有重要意义。总结近年来肿瘤干细胞的研究进展,对肿瘤干细胞的概念、特性及应用进行综述。资料来源:应用计算机检索Medline数据库1980-01/2006-12期间的相关文章,检索词为"cancer stem cells",限定文章语言种类为English。资料选择:对资料进行初审,并查看每篇文献后的引文。纳入标准:肿瘤干细胞的研究进展及临床价值。排除标准:重复研究。资料提炼:共收集到106篇相关文献,30篇文献符合纳入标准,排除的76篇文献为内容陈旧或重复。符合纳入标准的30篇文献中,分别涉及肿瘤干细胞的定义及来源、研究进展、临床治疗价值等内容。资料综合:肿瘤干细胞具有分裂增殖、自我更新以及分化成其他细胞的能力,目前已证实其存在于白血病、乳腺癌、脑癌、前列腺肿瘤等肿瘤组织中。目前的抗肿瘤治疗方法主要针对的是大多数已经分化的肿瘤细胞,而不能影响到肿瘤干细胞,即治标不治本。肿瘤的复发、转移以及耐药等特征都很可能与肿瘤干细胞有关,因此肿瘤治疗的关键应是针对肿瘤干细胞进行灭杀,又要保护正常干细胞,但此两种细胞表型极为相似,故应找到更为特异的靶点。结论:肿瘤干细胞不仅已经从血液系统的恶性肿瘤中成功分离出来,在大量实体瘤中也证实了肿瘤干细胞的存在,其耐药机制之一是表达一种或多种药物运载蛋白,对于肿瘤的发生及治疗提供了更多的思路和方向。     

干细胞与肿瘤干细胞

目的:概述干细胞、肿瘤干细胞与肿瘤发生发展之间的关系,为肿瘤的研究及临床治疗提供参考。资料来源:检索PubMed1997-01/2007-02与干细胞和肿瘤干细胞相关的文献,检索词“stem cell,cancer stem cell,cancer,development,self-renewal,tumorigenesis”,并限定语言种类为英文。资料选择:对资料进行初审,纳入标准:①肿瘤干细胞目前研究的进展。②肿瘤干细胞在肿瘤治疗中的应用。排除标准:①文献中重复研究和综述文章。②肿瘤干细胞以外的文章。③Meta分析类文章。资料提炼:共收集到52篇关于干细胞治疗及研究现状的文章,通过查找全文重点引用30篇文章。资料综合:目前肿瘤的治疗方法主要是针对肿瘤组织内的大多数细胞,常有复发和转移,使治疗失败。随着白血病、乳腺癌及脑肿瘤的干细胞的分离纯化,肿瘤干细胞学说逐渐成熟起来。肿瘤细胞来源于肿瘤干细胞,是肿瘤复发和转移的根源,可靶向性杀伤肿瘤干细胞从而使根治肿瘤和防止肿瘤复发和转移成为可能。结论:只有小部分肿瘤干细胞才有成瘤及维持恶性显型的作用,因此肿瘤的治疗关键应是针对肿瘤干细胞的治疗,肿瘤干细胞的起源、研究方法及研究内容均需进一步研究探讨,而实际上如果肿瘤是源于肿瘤干细胞,先前诸多关于肿瘤发生发展的机制、细胞信号途径等的研究成果需要重新评价,对传统的肿瘤治疗方式提出了巨大的挑战。     

基于SOX9的生物学研究及其在肝癌干细胞中的研究进展

肿瘤干细胞是指在肿瘤组织中高度恶性的细胞亚群,具有高侵袭性、易转移性、多耐药性特点,与肿瘤复发密切相关。因此,肿瘤干细胞可能成为未来肿瘤治疗的靶点。目前发现的肿瘤干细胞标志物包括CD133、CD90、CD44等。SOX9(sex determining region Y box-9)除了参与多个器官的生长发育外,还与组织纤维化及肿瘤的发生有着密切关系,尤其在多种肿瘤干细胞中高表达。SOX9亦在肝癌干细胞中高表达,并通过相关信号通路影响肝癌干细胞的自我更新、增殖以及耐药,因此成为肝癌潜在的预后判断指标和治疗靶点。     

人肝癌干细胞标志物在大鼠肝癌中的表达

目的:分析8种人肝癌干细胞标志物在化学药物诱导的大鼠原发性肝癌中的表达情况。方法:应用二乙基亚硝胺及N-亚硝基吗啉建立化学药物诱导的大鼠原发性肝癌模型。用免疫组织化学方法检测8种人肝癌干细胞标志物CD133、CD90、CD44、腺苷三磷酸结合盒转运体G2(ABCG2)、上皮细胞黏附分子(EpCAM)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、OV6和乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenases,ALDH)在大鼠肝癌组织及癌旁组织中的表达,并通过13点评分法及Image-Pro Plus 6.0软件对图像进行半定量分析。结果:ABCG2、CD133、CD44和AFP在肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织,其余4个标志物无显著差异。结论:化学药物诱导的大鼠肝癌细胞中含有肿瘤干细胞标志物阳性细胞。     

肿瘤干细胞的研究进展

背景：肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力,但又不同于普通干细胞,此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性,因此备受学者们关注。目的：综述近几年来肿瘤干细胞的特性以及与干细胞和肿瘤的关系及其临床意义。方法：应用计算机检索2000-01/2010-11PubMed数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库相关肿瘤干细胞的文章,中文检索词为＂肿瘤干细胞＂,英文检索词为＂tumorstemcell＂。共检索到文献89篇,最终纳入符合标准的30篇文献。结果与结论：目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段,国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展,而且也在临床应用研究方面有一定的突破。普遍认为肿瘤组织中存在肿瘤干细胞,肿瘤干细胞对肿瘤的发生发展和肿瘤治疗都有重要的作用,对肿瘤干细胞治疗肿瘤的临床应用前景也非常乐观,但肿瘤干细胞特征以及与成体干细胞关系仍处于初步研究阶段。     

肿瘤干细胞的研究进展

背景:肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力,但又不同于普通干细胞,此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性,因此备受学者们关注.目的:综述近几年来肿瘤干细胞的特性以及与干细胞和肿瘤的关系及其临床意义.方法:应用计算机检索2000-01/2010-11 PubMed数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库相关肿瘤干细胞的文章,中文检索词为肿瘤干细胞,英文检索词为tumor stem cell.共检索到文献89篇,最终纳入符合标准的30篇文献.结果与结论:目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段,国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展,而且也在临床应用研究方面有一定的突破.普遍认为肿瘤组织中存在肿瘤干细胞,肿瘤干细胞对肿瘤的发生发展和肿瘤治疗都有重要的作用,对肿瘤干细胞治疗肿瘤的临床应用前景也非常乐观,但肿瘤干细胞特征以及与成体干细胞关系仍处于初步研究阶段.     

干细胞与胃癌

目的:概述与胃癌发生发展关系密切的干细胞的研究进展。资料来源:检索Pubmed 1998-02/2007-02关于干细胞与胃癌的文章。检索词为“stem cell;cancer stem cell;marrow stem cell;gastric carcinoma”并限定语言种类为英文。资料选择:对资料进行初审,纳入标准:①与肿瘤干细胞相关的研究。②胃干细胞、骨髓干细胞与胃癌相关的研究。排除标准:重复性研究。资料提炼:共收集到123篇文章,排除94篇重复性研究,纳入29篇与纳入标准最为贴近的文章。资料综合:肿瘤干细胞是指肿瘤组织中存在的一小部分具有干细胞性质的细胞群体,具备高度的自我更新能力和增殖能力,也具备多向分化的潜能,是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大以及复发的源泉。其与干细胞具有许多共同的特性:具有自我更新能力和分裂增殖能力,具有相似的生长调控机制,具有很强的分化能力等。胃组织也存在自己特异的干细胞。据肿瘤干细胞理论,认为胃癌的发生与干细胞的突变有关。生长调控机制失控可解释胃癌与干细胞的关系。由于缺乏特异性标志,不了解调节胃干细胞增殖分化的分子通路,目前还没有理想的技术可以分离纯化出人类胃干细胞。在成体组织中,肿瘤的发生来自骨髓干细胞在再生修复过程中异常分化的结果,而并不是原组织中已分化成熟细胞的突变后产生,肿瘤的不断增大需骨髓干细胞持续的提供“原材料”。结论:胃干细胞在胃黏膜上皮的克隆化、更新增殖及胃癌的形成中起重要作用,但还有许多空白,更多的观点是基于现象的分析和理论的推断,作为肿瘤学研究的一个新领域,还有许多问题需要进一步解决。     

肝脏相关干细胞的分类及其治疗

目的：干细胞移植有望成为肝病治疗的一个新途径，多种干细胞有可能用于肝病治疗。分析近几年肝脏相关干细胞分类及治疗的研究进展。 资料来源：应用计算机检索Pubmed 1999-06／2005-06与肝脏相关干细胞分类及治疗研究进展相关的文章，检索词“stemcell，liver，therapy”，分别进行组合检索，文章语言限定为English。同时计算机检索中文CNKI全文数据库1999-06／2005-06与肝脏相关干细胞分类及治疗研究进展相关的文章，限定文章语言种类为中文，检索词为“干细胞、肝脏、肝病、治疗”，分别进行组合检索，文章语言限定为中文。 资料选择：对资料进行初审，纳入标准：干细胞用于肝脏疾病治疗的实验研究或临床研究文献，在1999年以后发表的文章。排除标准：①非肝脏疾病相关干细胞的研究文献。②重复研究、Meta分析和综述类文献。 资料提炼：共收集到92篇文献，入选28篇，均为与肝脏疾病干细胞治疗相关文章。 资料综合：对选取的文献进行阅读、归纳及综合。综合结果显示，各种类型的干细胞以其独特的模式在肝脏再生中发挥作用，其机制可能为“细胞融合”或“转分化”。造血干细胞作为潜在的细胞来源可能会在肝脏再生或重建治疗中发挥作用。边群细胞不仅可以作为肝脏干细胞治疗的适当的细胞群，而且可以在肝脏来源和骨髓来源的干细胞之间提供一个持续的纽带。小肝细胞样祖细胞有分化为肝实质细胞的潜能。在干细胞对肝脏疾病进行临床治疗之前，尚有一系列未明确的问题需要进一步研究。 结论：多种类型的干细胞有望用于肝脏疾病的治疗，但尚有许多未明确问题有待深入研究。     

肿瘤干细胞发生机制的研究现状

目的:肿瘤干细胞的产生机制对于理解肿瘤的生物学行为及研究治疗对策具有重要意义,文章就肿瘤干细胞及其生长机制作一综述。资料来源:应用计算机检索PUBMED2001-01/2006-12期间的相关文章,检索词为“tumor stem cell,the mechanism of generation of tumor stem cells”,并限定文章语言种类为English。同时计算机检索中国期刊全文数据库2001-01/2006-12期间的相关文章,检索词为“肿瘤干细胞,肿瘤干细胞生长机制”,并限定文章语言种类为中文。资料选择:对资料进行初审,并查看每篇文献后的引文。纳入标准:①需为非综述性、非个案报道类的文献。②肿瘤干细胞及其生长机制文章。排除标准:重复研究、个案报道、综述、Meta分析类的文献。资料提炼:共收集到144篇相关文献,37篇文献符合纳入标准,排除的107篇文献为内容陈旧或重复。符合纳入标准的37篇文献中,分别涉及正常干细胞与肿瘤干细胞的关系、肿瘤干细胞的产生机制以及研究肿瘤干细胞的意义。资料综合:肿瘤干细胞是存在于肿瘤中的一小群具有干细胞性质的癌细胞亚群,可自我更新及分化,是形成不同分化程度的肿瘤细胞与肿瘤不断扩大的根源。肿瘤干细胞与正常干细胞有许多相同的标记物,一定条件下可以互相转化,且大量实验成果证明一些参与正常干细胞自我更新的基因和信号传导机制同样参与肿瘤的发生。正常干细胞可以迁移到特异的组织和器官,而这可以解释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。肿瘤干细胞的产生机制对于理解肿瘤的生物学行为及研究治疗对策有重要意义,目前各种肿瘤干细胞生长机制学说如干细胞起源学说、基因突变学说、非整倍体学说、融合细胞学说及端粒酶的影响均不能完整阐述其生长机制,还有待于进一步研究。结论:了解肿瘤干细胞的多种生物学行为及生长机制,将直接有利于肿瘤的治疗。     

肿瘤干细胞的调控机制及其临床意义

肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的少部分具有干细胞性质的细胞群，其自我更新和分化受到严格的调控。肿瘤干细胞是肿瘤形成、复发与转移的根源。目前，对于肿瘤干细胞的调控机制存在着若干理论，包括异常信号传导通路、非整倍核型发生、原癌基因激活与抑癌基因失活和端粒酶耗损理论等。通过研究肿瘤干细胞的各种调控机制，寻找和鉴定特异性的肿瘤干细胞表面分子标志物，寻找肿瘤干细胞与肿瘤发生密切相关的基因，确定出针对肿瘤干细胞进行治疗的靶位并选择性地杀伤肿瘤干细胞，从而为临床可能根治肿瘤和防止肿瘤复发与转移提供新的思路。     

肝癌干细胞标志物及细小病毒H-1非结构蛋白NS-1对肝癌干细胞生长的影响

目的:研究肝癌细胞系SMMC7721肿瘤干细胞表面标志物,探讨细小病毒H-1非结构蛋白NS-1对肝癌细胞的生长抑制作用,以及其对肝癌细胞中具有干细胞特性群体的影响。方法:用流式细胞仪将肝癌细胞按细胞表面标志CD133、CD44进行分离,分为CD133+CD44+、CD133+CD44-、CD133-CD44+、CD133-CD44-4个群体,采用脂质体法将细小病毒H-1非结构蛋白NS-1质粒转染入人肝癌细胞SMMC7721,采用G418筛选稳定转染的细胞克隆,反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测转染细胞NS-1基因的表达。流式细胞仪分析SMMC7721转染前后肿瘤干细胞表面标志CD133、CD90、CD44的表达和细胞生长周期,检测细胞群体的变化。以裸鼠成瘤实验和软琼脂克隆形成实验评价具肿瘤干细胞性质的肝癌细胞表面标志物以及细小病毒H-1非结构蛋白NS-1转染对肝癌细胞生长的影响。结果:肝癌SMMC7721细胞分成CD133+CD44+、CD133+CD44-、CD133-CD44+、CD133-CD44-4组亚群的细胞存在着异质性,4组亚群细胞中均有少数肿瘤干细胞样细胞能在软琼脂上形成克隆,其中CD133+CD44+、CD133+CD44-亚群克隆形成率分别为3.5%和1.8%,CD133-CD44+、CD133-CD44-亚群克隆形成率为0.7%和0.5%。转染细小病毒H-1非结构蛋白NS-1后,4组亚群细胞克隆的形成率都显著下降。裸鼠成瘤实验提示,CD133+表型的细胞成瘤能力强于CD133-表型细胞,CD133-CD44+亚群细胞成瘤能力最弱。流式细胞仪分析显示转染NS-1后,CD133+群体细胞被明显抑制,由31.9%下降至6.3%,而CD90+和CD44+的表达未出现改变;转染NS-1后细胞S期百分率明显下降。结论:肝癌细胞表型为CD133+CD44+和CD133+CD44-亚群中富含肝癌干细胞,转染细小病毒H-1非结构蛋白基因NS-1的部分亚群SMMC7721细胞生长被抑制,提示其对肝癌细胞株中具有干细胞特性的CD133+群体有一定的抑制效应。     

造血干祖细胞和细胞因子的检测及其临床意义

造血干细胞(HSC)是造血细胞的始祖细胞，具有自我更新的能力和向多系或单系造血祖细胞(HPC)定向分化的功能。HSC数量在正常机体内一生保持恒定，其生存依赖于周围的HPC、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞等基质细胞及其分泌的众多细胞因子所构成的微环境。由此可见．     

细胞因子修饰的间充质干细胞

背景:将细胞治疗与基因治疗相结合,通过不同的细胞因子对间充质干细胞的修饰,不但可以赋予其新的能力,更能增强其本身的功能。但是在西北高原的低氧环境下,间充质干细胞的功能发挥就会受到一定的限制。目的:文章综述了间充质干细胞近年来的研究进展,在与细胞因子联合应用后功能上的扩展,并寻找新的手段使其在高原低氧环境下充分发挥功能。方法:应用计算机检索CNKI数据库和PUBMED数据库中关于间充质干细胞的文章,以"间充质干细胞;低氧诱导因子;肝细胞生长因子"或"mesenchymal stem cells;hypoxia inducible factor;hepatocyte growth factor"为检索词进行检索。检索文献总量为71篇,选择文章内容与间充质干细胞及其临床应用有关方面的文章,同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章。结果与结论:最终纳入35篇符合标准的文献。通过应用细胞因子的转染,将细胞因子的功能与间充质干细胞相结合,使得间充质干细胞的功能更全面,在高原低氧的恶劣环境下,依然能够有效的发挥临床效用,满足其临床上的治疗需求。     

细胞因子修饰的间充质干细胞

背景：将细胞治疗与基因治疗相结合,通过不同的细胞因子对间充质干细胞的修饰,不但可以赋予其新的能力,更能增强其本身的功能。但是在西北高原的低氧环境下,间充质干细胞的功能发挥就会受到一定的限制。目的：文章综述了间充质干细胞近年来的研究进展,在与细胞因子联合应用后功能上的扩展,并寻找新的手段使其在高原低氧环境下充分发挥功能。方法：应用计算机检索CNKI数据库和PUBMED数据库中关于间充质干细胞的文章,以＂间充质干细胞;低氧诱导因子;肝细胞生长因子＂或＂mesenchymal stem cells;hypoxia inducible factor;hepatocyte growth factor＂为检索词进行检索。检索文献总量为71篇,选择文章内容与间充质干细胞及其临床应用有关方面的文章,同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章。结果与结论：最终纳入35篇符合标准的文献。通过应用细胞因子的转染,将细胞因子的功能与间充质干细胞相结合,使得间充质干细胞的功能更全面,在高原低氧的恶劣环境下,依然能够有效的发挥临床效用,满足其临床上的治疗需求。     

The therapeutic potential of embryonic stem cells: A focus on stem cell stability

Most therapeutic uses of stem cells demand that large numbers of cells are maintained in a Good Manufacturing Practice (GMP) facility, and envisage the development of a master depository from which a working bank of cells can be retrieved and differentiated into an appropriate phenotype for use. Likewise for gene- and drug-discovery processes, it is assumed that stable and genetically identical cells will eventually become available in large numbers. Critical for both of these assumptions is that the stem cells are stable during periods of amplification and differentiation. This review discusses the physiological features that must be assessed to measure stem cell stability, and proposes that genomic, epigenomic and mitochondrial markers, as well as functional measures of utility, should be considered. Recent findings suggesting that the level of cell stability is not homogeneous throughout all stem cells are also discussed.     

表皮干细胞临床应用现状

目的:干细胞的研究已成为世界高新技术的亮点,势必导致一场医学和生物学革命。文章对干细胞研究现状及表皮干细胞临床应用进展作一综述。资料来源:应用计算机检索PUBMED1996-01/2007-01期间的相关文章,检索词为“stem cell”,并限定文章语言种类为English。同时计算机检索中国期刊全文数据库1996-01/2007-01期间的相关文章,检索词为“表皮干细胞,临床”,并限定文章语言种类为中文。资料选择:对资料进行初审,并查看每篇文献后的引文。纳入标准:文章所述内容应与表皮干细胞临床临床应用研究相关。排除标准:重复研究。资料提炼:共收集到86篇相关文献,35篇文献符合纳入标准,排除的51篇文献为内容陈旧或重复。资料综合:干细胞具有多向分化潜能和自我复制功能,可分化成不同的组织和器官,包括全能干细胞、胚胎干细胞、多能干细胞。皮肤干细胞在维持内环境稳定以及伤口修复中起关键作用,具有慢周期性和自我增殖能力的细胞,其正常增殖分化是维持皮肤正常组织结构和细胞内环境稳定的基本要求。表皮干细胞来源于胚胎的外胚层,毛囊上半部的隆起处数量众多,在缺乏毛发的手掌等处位于表皮的基地层。表皮干细胞具有双向分化的能力,一方面可向下迁移分化为表皮基底层,进而生成毛囊;另一方面可向上迁移并最终分化为各种表皮细胞。结论:表皮干细胞来源于外胚层,将其按组织工程原理构建皮肤,用于严重创伤、大面积烧伤以及整形术后的创面覆盖,已成为解决临床治疗中皮源缺乏问题的根本途径。     

肝癌患者经肝动脉化疗栓塞术术后micro RNA-106b 的变化与临床意义

目的：评价血清微小 RNA-106b(microRNA-106b)表达水平在肝癌经肝动脉化疗栓塞术(TACE)术后疗效及预后判断中的价值。方法采用实时定量 PCR 方法检测68例肝癌患者行 TACE 术前后血清 microRNA-106b 表达水平,分析 microRNA-106b 与肝癌患者 TACE 术后疗效、复发及总生存率的关系。结果肝癌患者 TACE术前血清 microRNA-106b 相对表达水平为正常对照组的(5.94±2.17)倍,术后为正常对照组的(3.05±1.08)倍,两者差异有统计学意义(P <0.01)。TACE 术后1月 microRNA-106b 相对表达水平在部分缓解组、稳定及进展组分别为2.24±0.52、2.79±0.83和3.86±1.01,差异有统计学意义(P <0.01)。进一步分析表明,部分缓解组和稳定组microRNA-106b 表达水平均低于进展组,部分缓解组 microRNA-106b 表达水平低于稳定组。microRNA-106b 相对表达水平在复发组和未复发组分别为3.11±0.94和2.35±0.55,差异有统计学意义(t =3.347,P <0.01)。Kaplan-Meier 生存分析结果显示,TACE 术前 microRNA-106b 高表达患者总生存率明显低于低表达者(χ2=10.193,P <0.01)。结论血清 microRNA-106b 表达水平与肝癌患者 TACE 术后疗效、复发及总生存率均密切相关。     

Regenerative medicine for spinal cord injury: focus on stem cells and biomaterials

ABSTRACT

Introduction

Spinal cord injury (SCI) is a dramatic medical pathology consequence of a trauma (primary injury). However, most of the post-traumatic degeneration of the tissue is caused by the so-called secondary injury, which is known to be a multifactorial process. This, indeed, includes a wide spectrum of events: blood-brain barrier dysfunction, local inflammation, neuronal death, demyelination and disconnection of nerve pathways.