S1P及其受体在心血管系统中的作用

磷脂类是细胞膜的重要组成成分之一,并且在细胞生命活动的信号转导过程中同样也发挥着非常重要的作用。1-磷酸鞘氨醇(S1P)是近年来发现的具有重要生理功能的另一种膜磷脂类分解和代谢产物。它既可作为一种细胞内第二信使发挥作用,又可通过作用于细胞表面特定的受体而发挥其重要的生物学功能,包括细胞的增殖、存活、细胞骨架改变、迁移、血管发生、创伤愈合及在心血管系统、免疫系统方面都有着重要的作用〔1～5〕。本文综述S1P在心血管系统中的生理病理作用。     

S1P/S1PR2的心血管调节作用及其信号通路

<正>1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)是近年来发现的在心血管研究中具有重要生理功能的一种膜磷脂类代谢产物。S1P通过与细胞表面的受体即1-磷酸鞘氨醇受体(sphingosine-1-phosphate receptos,S1PRs)作用而发挥其广泛的生物学效应。S1PR是G蛋白耦联受体家族成员之一,包括S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、S1PR5,这些受体主要与G蛋白α亚基耦联而发挥不同的生物学功能[1]。S1P对心     

1-磷酸鞘氨醇及其受体对血管炎症的影响

<正>心血管疾病是一种慢性炎症性疾病,血管壁炎症反应贯穿心血管疾病的全过程。1-磷酸鞘氨醇(S1P)与靶细胞表面的1-S1P受体(S1PR)结合,激活不同的细胞内信号途径而影响细胞的增殖、凋亡、迁移、分化、血管生成和创伤愈合等,本文就S1P及其受体对血管炎症的影响进行综述。1 S1P概述1.1 S1P的生成、代谢及转运S1P是磷脂代谢的重要代谢产物,其前体物质鞘氨醇主要由软脂酰乙酰辅酶(Co)A及丝氨酸     

HSP27对雌激素诱导的内皮保护作用的影响

目的研究HDL通过1-磷酸鞘鞍醇受体途径上调COX-2表达的细胞内信号机制。方法培养人脐静脉内皮细胞,HDL不同时间和浓度处理,qPCR和WB检测COX-2、CREB和Sphk2表达情况。人脐静脉内皮细胞转染SiRNASphk2后,qPCR和WB检测HDL对COX-2表达情况。人脐静脉内皮细胞用采用JTE(抑制S1P2)、PTX(抑制Gi/o)、SB203580(抑制p38MAPK)、Stau-rosporine(抑制PKC)及U0126(抑制ERK1/2)抑制剂处理后,qPCR和WB检测HDL对COX-2的表达情况。免疫共沉淀检测p-CREB和Sphk2结合情况,用激光共聚焦进行定位观察。结果 HDL呈时间和剂量上调COX-2、SphK2表达及CREB磷酸化,转染SphK2siRNA后COX-2表达水平下调;采用JTE(抑制S1P2),SB203580(抑制P38MAPK),Staurosporine(抑制PKC),U0126(抑制ERK1/2)抑制剂处理后,HDL对COX-2的上调作用明显抑制;免疫共沉淀和激光共聚焦显示p-CREB和SphK2结合。结论 HDL通过S1P2-G i/o-PKC(P38MA...     

鞘氨醇-1-磷酸在支气管哮喘中作用的研究进展

鞘类脂质是一类广泛存在于各种真核细胞膜上的分子类物质.鞘脂类最初被认为是细胞膜的结构组成部分,随着研究的深入发现此类物质同时也是重要的信号分子.鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是鞘脂类的代谢产物,在细胞的变异、增殖、凋亡以及血管生成的过程中是重要的生物活性信号.S1P在支气管哮喘的发病机制中扮演了重要角色.近期研究表明在肥大细胞中鞘氨醇激酶的激活通过FcεRI信号通路使鞘氨醇转变为S1P,参与诱导了气道平滑肌的收缩和气道重塑.这些新发现的信号途径为支气管哮喘患者提供了潜在的治疗靶点.     

FTY720对心血管系统的作用

FTY720是一种新型免疫抑制剂,目前被广泛应用于器官移植及自身免疫性疾病的治疗。随着对1-磷酸鞘氨醇（S1P）在心血管疾病中作用研究的深入,FTY720作为S1P的结构类似物,其心血管效应也越来越受到关注。FTY720通过改善内皮通透性、抑制血管平滑肌细胞增殖、促细胞生存、抑制心肌纤维化等,在心血管系统中起保护作用。该文就FTY720在心血管方面的作用特点及其机制作一介绍。     

鞘氨醇激酶/1-磷酸鞘氨醇信号通路在糖尿病及其并发症中作用的研究进展

全球糖尿病及其并发症发病率不断增加, 对公共卫生构成重大威胁, 开发对糖尿病及其并发症有效的治疗方法十分必要。鞘氨醇激酶(SphK)/1-磷酸鞘氨醇(S1P)信号轴是鞘脂代谢途径中重要的信号通路。越来越多的证据表明, SphK/S1P信号通路在糖尿病和相关并发症中起着关键作用。该文就SphK/S1P信号通路在糖尿病及其并发症中作用的研究进展作一综述, 以期为其治疗靶点提供思路。     

1-磷酸神经鞘氨醇对心血管系统的作用

1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)是一种有生物活性的脂质代谢产物,具有调节细胞增殖、再生、迁移及细胞内钙离子移动、黏附分子表达和激活单核细胞黏附内皮细胞等生物功效,在血管生理性再生及动脉粥样硬化斑块发生发展中起着重要作用。本文综述S1P在心血管系统中的生理病理作用。     

1-磷酸鞘氨醇对人胎儿肺成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白表达的作用

目的探讨1-磷酸鞘氨醇(S1P)通过1-磷酸鞘氨醇受体2(S1P2)及RhoA/Rho激酶通路对人胎儿肺成纤维细胞(HFL-1)中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的作用。方法本研究为实验研究。培养14～19代HFL-1。应用蛋白质印迹法分别检测不同浓度(10-7 mol/L、10-6 mol/L、10-5 mol/L)S1P刺激下HFL-1中α-SMA的表达, 10-6 mol/L S1P及10-6 mol/L S1P2拮抗剂JTE-013刺激下HFL-1中α-SMA、RhoA的表达, 10 μg/L RhoA抑制剂C3胞外酶、10-5 mol/L Rho激酶抑制剂Y27632、10-6 mol/L S1P刺激下HIF-1中α-SMA的表达。结果 S1P 10-6 mol/L组、S1P 10-5 mol/L组α-SMA的相对表达量0.641(0.591, 0.747)、0.662(0.633, 0.810)较空白对照组0.116(0.089, 0.456)升高, 差异均有统计学意义(均P<0.05)。S1P组α-SMA的相对表达量0.907(0.466, 1.629)较空白对...     

鞘氨醇-1-磷酸在支气管哮喘中作用的研究进展

鞘类脂质是一类广泛存在于各种真核细胞膜上的分子类物质。鞘脂类最初被认为是细胞膜的结构组成部分,随着研究的深入发现此类物质同时也是重要的信号分子。鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate,S1P）是鞘脂类的代谢产物,在细胞的变异、增殖、凋亡以及血管生成的过程中是重要的生物活性信号。S1P在支气管哮喘的发病机制中扮演了重要角色。近期研究表明在肥大细胞中鞘氨醇激酶的激活通过FceRI信号通路使鞘氨醇转变为SIP,参与诱导了气道平滑肌的收缩和气道重塑。这些新发现的信号途径为支气管哮喘患者提供了潜在的治疗靶点。     

抑制1-磷酸鞘氨醇裂解酶活性加重缺血性心力衰竭

目的:观察1-磷酸鞘氨醇(S1P)裂解酶(SPL)在小鼠缺血性心衰(HF)模型中的作用。方法:将60只成年雄性C57/BL6J小鼠随机分为以下4组:假手术(Sham)组、心肌梗死(MI)组、假手术+THI(Sham+THI)组[THI是SPL的抑制剂]及MI+THI组,每组15只(n=15),将25 mg/L THI溶于饮水中,于手术24 h后连续饲喂2周。MI4周后,采用ELISA试剂盒测定心肌中S1P的含量。根据心脏质量/体质量(HW/BW)评价心肌肥厚。用小动物心脏超声评估小鼠心脏结构和功能,经Masson三色染剂染色法观察心脏纤维化。用Western blot检测转化生长因子-β(TGF-β)蛋白的表达。实时PCR检测Ⅰ、Ⅲ型胶原、心房钠尿肽(ANP)、脑钠尿肽(BNP)和平滑肌肌动蛋白-α(α-SMA)mRNA的水平。结果:与MI组相比,MI+THI组小鼠心肌组织中S1P的含量增加(P0.01);左心室射血分数(LVEF)降低(P0.01),左心室收缩末期内径(LVESD)和舒张末期内径(LVEDD)均增加(均P0.05),HW/BW增加(P0.01),心脏纤维化加重;TGF-β蛋白的表达增加(P0.01);Ⅰ、Ⅲ型胶原、ANP、BNP和α-SMA mRNA的水平均显著增加(均P0.01)。与Sham组相比,Sham+THI组小鼠上述指标无显著差异。结论:抑制SPL的活性可能增加梗死后心肌病理性S1P信号的激活,加重MI后的心脏重构和HF。     

感染免疫与炎症在动脉粥样硬化中的作用

新近大量研究表明 ,动脉粥样硬化 (AS)是一种慢性炎性疾病 ,自身免疫在AS中可能发挥着重要作用〔1〕,而感染则可能是炎症和自身免疫的激发因子之一。感染、免疫与炎症三者共同作用 ,可明显增加AS的危险性〔2〕。因而抗炎和免疫调节治疗将有望成为防治AS的重要手段之一。1　自身免疫和炎症与AS有关的证据界定一种疾病为自身免疫性炎性病变应满足以下条件 :①在患者的血液及受累的组织中存在炎性递质或免疫物质 ;②在患者体内检出自身抗体 ;③在受累组织中可见参与自身免疫的特异细胞。许多研究表明AS患者血液中炎性递质水平明显升高 ,其…     

1-磷酸鞘氨醇受体途径诱导的心肌肥大及蛋白激酶C的调节作用

目的研究1-磷酸鞘氨醇受体途径在1-磷酸鞘氨醇(S1P)诱导乳鼠心肌细胞肥大反应中的作用。方法原代培养乳鼠心肌细胞,测定心肌细胞体积和[3H]-亮氨酸掺入量作为心肌细胞肥大的指标。实验分对照组(不加任何干预因素)、S1P组(S1P直接作用于心肌细胞)、VPC23019组(S1P1和S1P3受体抑制剂进行干预30 min后,加入S1P刺激心肌细胞)、JTE组(S1P2受体抑制剂进行干预30 min后,加入S1P刺激心肌细胞)及Staurospo-rine组(蛋白激酶C抑制剂进行干预30 min后,加入S1P刺激心肌细胞),[3H]-亮氨酸掺入法测定心肌细胞蛋白合成速率;用qPCR和Western blot法检测心肌细胞β-肌球蛋白重链的mRNA和蛋白表达水平。结果 10、100和1000 nmol/L的S1P均能增加乳鼠心肌细胞的细胞体积和[3H]-亮氨酸掺入量,尤以1000 nmol/L S1P最为明显,因而选择1000 nmol/L S1P作用心肌细胞48 h为成功的心肌细胞肥大模型。1000 nmol/L S1P处理心肌细胞48 h,可使[3H]-亮氨酸掺入量明显增加,该作用可被S1P2受体抑制剂或蛋白激...     

血清高敏C反应蛋白和1-磷酸鞘氨醇水平与冠心病严重程度的相关性研究

目的探讨血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)和1-磷酸鞘氨醇(S1P)与冠心病的相关性。方法将122例行冠状动脉造影的患者分为对照组(59例)、冠心病组(63例),用Leaman积分系统对冠状动脉狭窄程度进行评分。采用多因素分析方法探讨冠心病及Leaman积分与血清hs-CRP、血浆中S1P、HDL相关S1P和non-HDL相关S1P含量因素的相关性。结果 (1)冠心病组hs-CRP水平明显高于对照组[(7.10±3.37)mg/L比(1.91±2.12)mg/L,P=0.014];冠心病组Leaman评分值明显高于对照组[(10.45±5.25)分比(3.25±2.35)分,P<0.01];(2)冠心病组血浆S1P水平高于对照组[(415.90±211.08)pmol/ml比(326.45±153.76)pmol/ml,P=0.046],冠心病组HDL-S1P水平与对照组比较,差异无统计学意义[(209.38±142.57)pmol/ml比(225.01±102.00)pmol/ml,P=0.072],冠心病组non-HDL-S1P水平明显高于对照组[(61.41±73.65)pmol/ml和(7.61±6.76)pmol/ml,P<0.01];(3)Logistic回归分析显示,吸烟、糖尿病、TG、LDL-C、non-HDL-S1P和hs-CRP与冠心病独立相关,而HDL-S1P与冠心病无相关性;(4)冠状动脉Leaman积分的多元逐步回归分析显示,non-HDL-S1P和hs-CRP与冠状动脉积分独立相关,其中以hs-CRP最为明显。结论 hs-CRP和nonHDL相关S1P为冠心病的独立危险因素,且与冠心病严重程度独立相关。     

模拟失重大鼠胸主动脉和腹主动脉S1P/S1PRs通路改变

目的 研究四周模拟失重对大鼠胸主动脉(TA)和腹主动脉（AA）1-磷酸鞘氨醇（S1P）及其受体（S1PRs）蛋白表达和分布的影响。 方法 SD大鼠28只，随机分为对照（CON）组和悬吊（HU）组，每组14只（n=14）。采用尾部悬吊建立大鼠模拟失重模型，时间为4周。苏木精-伊红（HE）染色观察动脉的结构变化，Western blot和免疫组织化学染色检测神经鞘氨醇激酶（SphK）1和（SphK）2、S1P裂解酶（SGPL）1、1-3型S1PRs（S1PR1、S1PR2、S1PR3）、增殖细胞核抗原（PCNA）和I型胶原蛋白（COL1）的蛋白表达和分布变化。 结果 悬吊4周后，与CON组相比，HU组TA的SphK1表达无明显改变，而SphK2和SGPL1表达降低（P<0.05），S1PRs表达和分布均无明显改变；同时，与CON组相比，HU组大鼠TA内-中膜厚度（IMT）和横截面积(CSA)增加，PCNA表达显著增加（P<0.05），但COL1表达无明显变化。与TA不同，与CON组比较，四周尾部悬吊后AA的SphK1、SphK2与SGPL1表达显著增加（P<0.05），S1PR1和S1PR3表达显著降低（P<0.05），IMT、CSA和PCNA表达无显著变化，但COL1表达显著减少（P<0.05）。此外，CON组AA的SphK1、SphK2、SGPL1、S1PR3、PCNA和COL1的蛋白表达均显著低于TA（P<0.05），S1PR1蛋白表达则高于TA（P<0.05），IMT与CSA均小于TA（P<0.05）。 结论 模拟失重大鼠TA与AA的S1P合成和降解过程发生部位特异性改变，可能与其平滑肌细胞增殖程度有关；S1P及其受体含量在TA和AA间存在部位差异。      

高密度脂蛋白相关1磷酸鞘氨醇对心血管的保护作用及其信号机制

<正>动脉粥样硬化是心血管疾病重要的病理生理学基础,大量的研究证明高密度脂蛋白(HDL)水平与动脉粥样硬化发生呈负相关,HDL-C已成为冠状动脉疾病的重要预测因素。HDL的组成中,蛋白质与脂质各占50%。1磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)是磷脂代谢的脂质介质,研究表明S1P既可以作为胞内第二信使,又可以作为细胞间信号分子,通过与细胞表面受体(S1P receptor,S1PR)结合而发挥     

鞘氨醇-1-磷酸对心脏肥大的作用及对心脏微血管内皮细胞的影响

目的探讨鞘氨醇-1-磷酸(S1P)对心脏肥大(CH)的作用与对心脏微血管内皮细胞(CMECs)功能及血管新生的调控,及对磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/血管内皮生长因子(PI3K/AKT/VEGF)通路的影响。方法收集51例CH患者和65例正常志愿者外周血,及其死亡捐赠的左心室心肌组织,采用免疫组织化学法(IHC)检测两组心肌组织S1P含量,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测外周血S1P、人二氢-S1P(DH-S1P)和血管内皮生长因子(VEGF)的含量。采用免疫荧光法(IF)分别对两组心肌组织进行S1P和分化簇31(CD31)、S1P和Alpha-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)共定位染色。采用免疫印迹法(WB)检测心肌组织S1P、S1P受体1-3(S1PR1-3)、α-SMA、CD31及PI3K/AKT通路的变化。分离培养原代CMECs,将第3代CMECs接种于12孔板中,建立肥大CMECs模型,分为两组:去氧肾上腺素(PE)组和PE+S1P(OE)组,每组6孔。OE组转染1μg的PDEST42-S1P-V5质粒24 h,IF对细胞进行染色。结果CH患者心肌组织S1P和血清S1P、DH-S1P和VEGF含量显著低于正常志愿者(t=6.994、7.822、5.982、9.811,P<0.05),且血清VEGF和S1P含量呈显著正相关性(r=0.427,P>0.01)。相比于正常志愿者,CH患者心肌组织CD31+S1P+双阳性共定位细胞占CD31阳性细胞比例显著降低(t=18.214,P<0.05);α-SMA+S1P+双阳性共定位细胞占α-SMA阳性细胞比例也显著降低(t=12.451,P<0.05)。与正常志愿者相比,CH患者心肌组织S1P、S1PR3、CD31和α-SMA蛋白含量明显降低(t=4.254、4.492、15.803、9.941,P<0.05),S1PR2含量明显增高(t=6.828,P<0.05),S1PR1含量无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。CH患者心脏组织p-PI3K、p-AKT和p-eNOS蛋白表达量明显低于正常志愿者(t=12.340、15.597、8.624,P<0.05)。相比于PE组,OE组中S1P和α-SMA双阳性共定位细胞占α-SMA阳性细胞比例显著增加,细胞培养上清中S1P和VEGF蛋白水平显著增加(t=6.894、5.213,P<0.05)。结论低水平的S1P可能通过抑制CMECs血管新生和间充质转换,及下调PI3K/AKT/eNOS通路在CH的发生发展中发挥重要作用。     

白细胞介素17、33及1-磷酸鞘氨醇在支气管哮喘患者血清中的表达及临床意义研究

目的:研究血清中白细胞介素17(IL-17)、白细胞介素33(IL-33)以及1-磷酸鞘氨醇(S1P)在支气管哮喘患者血清中的表达及临床意义。方法:选择2014年5月至2016年8月期间,我院就诊的82例支气管哮喘患者,根据喘息控制情况分为急性发作组(n=45)和临床缓解组(n=37),另外随机选择门诊健康人35例作为对照组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组受试者血清中IL-17、IL-33、S1P水平。同时检测各组受试者的肺功能,记录FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC值,并分析血清IL-17、IL-33以及S1P水平分别与FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC的相关性。结果:(1)急性发作期组患者的血清IL-33以及S1P水平均显著高于临床缓解组,差异有统计学意义(t=8.915,21.501;P=0.000,0.000);临床缓解组患者的血清IL-17、IL-33以及S1P水平均显著高于对照组,差异均有统计学意义(t=11.306,6.433,16.257;P=0.000,0.000,0.000)。(2)急性发作期组患者的FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC均显著低于临床缓解组,差异均有统计学意义(t=9.063,9.199,6.190;P=0.000,0.000,0.000);临床缓解组患者的FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC均显著低于对照组,差异均有统计学意义(t=4.288,4.485,7.634;P=0.000,0.000,0.000)。(3)Pearson相关性分析显示,支气管哮喘患者血清IL-17水平与FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC之间并无显著相关性(P0.05),而IL-33水平与FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC之间均呈负相关(r=-0.893,-0.842,-0.696;P0.01)。S1P水平与FEV_1(%)、PEF(%)以及FEV_1/FVC之间均呈负相关(r=-0.656,-0.709,-0.775;P0.01)。结论:支气管患者血清IL-17、IL-33、S1P表达均升高,IL-33、S1P可以作为气道炎症反应严重程度的指标。     

1-磷酸鞘胺醇通过其受体3改善压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚

目的 研究1-磷酸鞘胺醇(S1P)与其受体3(S1PR3)在压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚的作用及其机制。方法 将10～12周龄的雄性C57BL/6野生型小鼠和S1PR3基因敲除纯合子(S1PR3^-/-)小鼠分为4组:假手术(sham)组、sham+S1P裂解酶抑制剂(THI)组、胸主动脉缩窄术(TAC)组和TAC+THI组。各组小鼠检测血浆和心脏组织中S1P的水平;测量心脏重量和胫骨长度;心脏超声检测心功能;苏木素-伊红(HE)染色与麦胚凝集素(WGA)染色观察心肌细胞横截面积大小;二氢乙啶(DHE)染色检测心脏组织活性氧(ROS)水平;蛋白质印迹法(Westernblot)和反转录聚合酶链反应(qPCR)检测心脏组织中心肌肥厚标志物和磷酸化STAT3的表达变化情况。AC16人心肌细胞处理分为4组:对照组、AngⅡ/H₂O₂组、AngⅡ/H₂O₂+S1P组和AngⅡ/H₂O₂+S1P+S3I-201(STAT3抑制剂)组。鬼笔环肽(...     

1磷酸鞘氨醇在心肌梗死后心肌保护及心肌重构中的作用

1磷酸鞘氨醇(sphingosine 1 phosphate, S1P)是一种生物活性鞘脂, 近年来研究发现, S1P参与冠心病的发生, 并在心肌梗死后缺血再灌注、心肌重构和修复及心力衰竭的发展中发挥重要作用, 本文将其相关研究进展进行概述。