盐霉素抗肿瘤作用及其衍生物研究进展

肿瘤细胞中离子稳态的改变是影响肿瘤起始与进展的重要原因,为此人们将离子载体作为抗肿瘤药物进行研发。盐霉素是一种聚醚类离子载体抗生素,能够与钾离子、钠离子以非共价形式结合,协助离子跨膜转运,因而被用于防治鸡球虫病和促进反刍动物生长。新近研究发现,盐霉素具有杀伤多种肿瘤细胞尤其是特异杀伤肿瘤干细胞的作用,其可通过干预离子稳态、抑制肿瘤细胞相关信号通路和直接抑制其结合靶蛋白等发挥抗肿瘤作用,是潜在的新型抗肿瘤药物。然而,水溶性低、健康组织毒性、血液循环时间短等特点,限制了盐霉素的临床应用。新型衍生物或其靶向传递系统的开发,可有效提高盐霉素抗肿瘤作用及其安全性。现将盐霉素抗肿瘤应用、机制及其新药研究进展进行综述。     

平阳霉素对大肠癌的抗肿瘤活性

目的：观察平阳霉素（ＰＹＭ）对大肠癌的活性。方法：应用小鼠结肠癌２６瘤株皮下移植和盲肠原位移植模型有裸鼠移植瘤模型,以１／９半数致死量（ＬＤ５０）等毒性剂量观察ＰＹＭ的抗瘤活性,并与丝裂霉素Ｃ（ＭＭＣ）和５－氟脲嘧啶（５－ＦＵ）进行比较。     

低密度脂蛋白—阿克拉霉素复合物抗肿瘤作用的研究

目的：观察低密度脂蛋白－阿克拉霉素（ＬＤＬ－ＡＣＭ）复合物对小鼠肝癌Ｈ２２细胞的细胞毒作用。方法：ＭＴＴ法及蛋白质合成抑制实验。结果：ＭＴＴ显示,与正常肝细胞组相比,与正常肝细胞组相比,ＬＤＬ－ＡＣＭ复合物对Ｈ２２细胞有更显著的生长抑制作用。蛋白质合成抑制实验除显示了ＬＤＬ－ＡＣＭ复合物的生长抑制作用外,还反映出该复合物作用的饱和性。结论：ＬＤＬ－ＡＣＭ复合物对小鼠肝癌Ｈ２２细胞有靶向杀伤作用。     

格尔德霉素衍生物G0705的抗肿瘤作用及分子机制

目的格尔德霉素（Geldanamycin）属于苯醌胺莎类抗生素,其作用靶点为热休克蛋白90（Heat Shock Protein HSP90）,细胞水平实验表明格尔德霉素对肿瘤细胞有明显的杀伤作用,但动物实验中发现格尔德霉素具有肝毒性,而且水溶性很差。这些问题限制了格尔德霉素在动物实验的疗效。近年来,寻找溶解性好、肝脏毒性低的格尔德霉素衍生物成为新的研究热点。其中17-AAG和17-DMAG已经开始进行Ⅰ、Ⅱ期临床实验。G0705为本实验室合成的格尔德霉素衍生物。本实验研究了G0705对乳腺癌MCF-7细胞株的抗细胞增殖作用、诱导细胞凋亡作用及其对HSP90下游相关靶点及其下游信号分子的影响。方法采用MTT法测定G0705对乳腺癌MCF-7细胞的抗增殖作用。用Hoechst33258染色法、Hoechst-PI双染色法、活细胞Annexin-FITC／PI双染法测定G0705诱导MCF-7细胞早期凋亡作用。用Western blot测定G0705对MCF-7细胞中HSP90下游相关靶点及其下游信号分子的影响。结果MTT法测定G0705抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖的IC50值为13．6μg／ml。Hoechst33258染色法、Hoechst-PI双染色法结果表明,使用G0705不同浓度0．0001mg/ml、0．001mg／ml、0．01mg／ml,细胞凋亡数量随浓度增高而明显增加,且呈剂量依赖性。活细胞Annexin-FITC／PI双染法检测表明,G0705浓度0．01mg／ml在给药24h后细胞早期凋亡率为7．79％,48h后细胞早期凋亡率35．85％,对照组则分别为2．44％和5．88％。与对照组相比G0705诱导MCF-7细胞的凋亡作用明显。Western blot法的结果表明,G0705不同浓度0．0001mg／ml、0．001mg／ml、0．01mg／ml,在给药48h后AKT、RAF-1、EGFR、HER-2等的蛋白水平均有明显降低,且呈剂量依赖性。结论实验结果显示G0705对乳腺癌MCF-7细胞有一定的增殖抑制作用。G0705可诱导MCF-7细胞凋亡,其诱导的细胞凋亡作用呈现明显的剂量依赖性和时间依赖性。G0705?     

低密度脂蛋白- 阿克拉霉素复合物抗肿瘤作用的研究

目的：观察低密度脂蛋白－ 阿克拉霉素（ Ｌ Ｄ Ｌ Ａ Ｃ Ｍ） 复合物对小鼠肝癌 Ｈ２２ 细胞的细胞毒作用。方法： Ｍ Ｔ Ｔ 法及蛋白质合成抑制实验。结果： Ｍ Ｔ Ｔ 实验显示,与正常肝细胞组相比, Ｌ Ｄ Ｌ Ａ Ｃ Ｍ 复合物对 Ｈ２２ 细胞有更显著的生长抑制作用。蛋白质合成抑制实验除显示了 Ｌ Ｄ Ｌ Ａ Ｃ Ｍ 复合物的生长抑制作用外,还反映出该复合物作用的饱和性。结论： Ｌ Ｄ Ｌ Ａ Ｃ Ｍ 复合物对小鼠肝癌 Ｈ２２ 细胞有靶向杀伤作用。     

平阳霉素的抗肿瘤作用研究

平阳霉素(争光霉素A5、博来霉素A5)是从浙江平阳的土壤分离得到的一株链霉菌产生的抗肿瘤物质。该产生菌为一新变种,定名为平阳链霉菌。平阳链霉菌产生的抗肿瘤物质原为多组分复合物,平阳霉素是经分离纯化得到的单一A5组分。目前国外临床使用的同种抗癌药物博来霉素是多组分复合物,其中主要组分为A2,占55—70％,其次为B2,占25—32％,而A5只占1％左右。我们的研究表明,平阳霉素(A5)与博来霉素的主要组分(A2)同样对多种动物移植性肿瘤有显著抑制作用;但两者比较,A5     

盐霉素对鼻咽癌CNE-2细胞放射敏感性的影响

目的:体外实验研究盐霉素对鼻咽癌CNE-2细胞放射敏感性的影响。方法:通过CCK-8法检测盐霉素作用后鼻咽癌CNE-2细胞的增殖情况。利用克隆集落形成实验观察鼻咽癌细胞成活情况,单击多靶模型拟合剂量存活曲线,计算放射增敏指数（SER）;Chou-Talalay数学模型绘制联合指数（CI）曲线,判断盐霉素和放射的作用关系。利用γ-H2AX焦点形成检测DNA分子损伤情况。结果:盐霉素能够抑制鼻咽癌细胞的增殖,并且具有明显的时间和剂量依赖性;盐霉素作用鼻咽癌细胞的IC50值在24 h时为17.81 μmol/L,48 h时为3.98 μmol/L。根据单击多靶模型拟合细胞的存活曲线,可知在鼻咽癌细胞CNE-2中盐霉素浓度为0.1 μmol/L和0.5 μmol/L时SER分别为1.19和1.21,均大于1.0,表明盐霉素对鼻咽癌细胞具有明显的放射增敏作用。制作联合指数（CI）曲线,可知在盐霉素浓度为0.1 μmol/L时,放射剂量为2 Gy时,CI值≈1,盐霉素和放射对CNE-2的作用接近相加作用,放射剂量为4、6、8 Gy时,CI值均＜1,二者为协同作用;在盐霉素浓度为0.5 μmol/L时,放射剂量为2、4、6、8 Gy时,CI值均＜1,二者均为协同作用。相对于照射组,盐霉素+照射组能增加DNA损伤数目。结论:盐霉素能提高鼻咽癌细胞的放射敏感性,为一种潜在的放射增敏药物。     

盐霉素增加鼻咽癌CNE-2细胞放疗敏感性的实验研究

目的:探讨盐霉素（Sal）对鼻咽癌CNE-2细胞的放疗增敏作用及其可能的机制。方法:CCK8测定不同浓度盐霉素、不同剂量放疗及联合应用对CNE-2细胞增殖的抑制作用;平板克隆实验观察盐霉素联合放疗后细胞的克隆形成率;Hoechst33258染色观察细胞凋亡;流式细胞术检测细胞凋亡率及细胞周期的变化情况。结果:CCK8结果显示,盐霉素和放疗对鼻咽癌CNE-2细胞的生长有显著的抑制作用,呈浓度和剂量依赖性,且联合组抑制作用强于单纯药物组或放疗组。平板克隆实验显示盐霉素联合放疗后能显著降低细胞的克隆形成率;Hoechst33258染色显示盐霉素联合放疗治疗后细胞凋亡现象更明显;细胞流式术检测显示联合组较单纯药物组或放疗组凋亡率增加,盐霉素对放疗具有增敏作用。药物组和放疗组均能使G2/M期细胞比例增加,两者联合效果更明显。结论:盐霉素能增加人鼻咽癌CNE-2细胞的放疗敏感性,其作用机制可能与周期阻滞及其凋亡诱导相关。     

抗人大肠癌单克隆抗体与平阳霉素偶联物的制备及其抗肿瘤活性

平阳霉素为抗癌抗菌素博莱霉素的一种组分A_5,临床上主要用于治疗头颈部鳞癌。最近研究表明,A_5对移植于裸鼠的人大肠癌有显著疗效,但A_5与单抗偶联物抗大肠癌作用尚未见报道。本研究将抗大肠癌大鼠单抗R_(19)与A5偶联,用克隆生成法观察偶联物对肿瘤细胞的选择性杀伤。现将结果报道如下: 1.材料与方法 1.1 药物和试剂平阳霉素中国医科院医药生物技术研究所许鸿章教授提供(天津河北制药总厂产品) Dextran T40 Pharmacia公司     

平阳霉素局部注射治疗血管瘤机制初探

平阳霉素局部注射治疗血管瘤机制初探朱甄慧,王永秀,白景文天津市口腔医院颌面外科（天津市３０００４１）口腔颌面部血管瘤为常见病,诊断容易,治疗困难。近十几年来,国内已有大量应用平阳霉素治疗血管瘤成功的报道,但治疗后瘤组织的变化,尤其是电镜下的表现鲜有报...     

肿瘤干细胞研究进展

利用特异性的细胞表面标记分子已经从各类肿瘤组织中分离到了肿瘤干细胞,包括骨髓瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌.但存在细胞表面标记分子专属性差以及异种移植问题.从临床应用角度来看,将肿瘤干细胞作为肿瘤治疗的靶点,寻找肿瘤干细胞与肿瘤发生的密切关系,选择性地杀伤肿瘤干细胞,为临床根治肿瘤和防止肿瘤复发与转移提供了新的思路.     

自噬与肿瘤干细胞的研究进展

细胞自噬是以细胞质空泡化为特征的溶酶体依赖性降解途径,对维持细胞内环境稳定有重要意义,异常自噬与肿瘤发生密切相关.肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中一类数量较少但具有干细胞特性的肿瘤细胞,可诱导肿瘤发生并对肿瘤的发展、转移、复发起重要作用.肿瘤干细胞中自噬的调节已成为研究热点,将为肿瘤的临床治疗提供新的理论依据.     

常见恶性肿瘤侧群细胞的研究进展

侧群细胞(SP)是指利用荧光染料Hoechst33342外排特性而筛选出来的细胞群体.SP具有肿瘤干细胞特性,在肿瘤的发生、发展中发挥极其重要的作用.目前国内外对于各类常见恶性肿瘤SP都进行了较为广泛的研究.对SP的研究可为肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法.     

实体肿瘤干细胞相关研究进展

肿瘤干细胞学说认为,肿瘤干细胞是肿瘤发生、生长、耐药以及复发、转移的根源.肿瘤不单是一种基因病,而且是一种干细胞病.越来越多的证据提示了多种实体瘤中肿瘤干细胞的存在.     

肿瘤干细胞标记物的研究进展

肿瘤干细胞(TSC)在肿瘤组织中的成功分离,使TSC学说近年来得到越来越多的学者的认同.TSC是恶性肿瘤转移复发的根源.认识各种TSC标记物并对其鉴定,分离后研究其耐药、耐放射机制,将为攻克肿瘤带来新的希望.     

胚胎干细胞微环境及其对肿瘤的影响

目前观点认为肿瘤的发生是源于自我更新能力失调而无限增殖的干细胞.干细胞微环境能够决定干细胞命运,异常微环境可导致干细胞发展成为肿瘤干细胞,改善微环境则可以抑制癌变.近年来研究发现,将具有维持胚胎干细胞分化与自我更新平衡功能的胚胎干细胞微环境作用于肿瘤,可以抑制肿瘤侵袭行为,逆转肿瘤恶性表型,在肿瘤的防治领域,这一研究成果具有很好的指导意义和应用前景.     

Wnt信号通路与肿瘤的研究进展

Wnt信号通路不仅与肿瘤侵袭转移的相关事件如癌细胞的迁移黏附、细胞外基质的降解及肿瘤的血管生成密切相关,而且在调节肿瘤干细胞的自我更新、增殖与分化中发挥重要作用,并且针对Wnt信号通路不同基因靶点的高特异性基因药物开发及其肿瘤靶向治疗方面也取得一定进展。     

树突状细胞免疫治疗:困惑与希望

以树突状细胞(DC)为代表的细胞免疫治疗因具有恢复免疫平衡和消灭肿瘤干细胞的潜在优势,有望在治愈肿瘤方面发挥重要作用.世界上第一个治疗性DC疫苗已被美国FDA批准应用.但是,大部分DC疫苗虽然体外及动物实验结果良好,但临床疗效欠佳、异质性大.就DC免疫治疗的优势、已经取得的成果和面临的挑战作一介绍.     

上皮细胞间质转化与肿瘤干细胞

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) not only can endow cells migration and invasion characteristics, but also can make tumor cells obtain self-renewal ability and have the characteristics of stem cells, which might result in cancer stem cell (CSC). There are the same molecular mechanism and microenvironment between EMT and CSC, which have great clinic significances for the diagnosis and treatment of the aggressive cancers. Moreover, many studies show that miR-200 could regulate EMT and CSC, participate in the tumor invasion and metastasi, and promote the research of targeted cancer therapy.     

肿瘤干细胞niche的研究进展

肿瘤干细胞niche为肿瘤干细胞生存以及增殖分化提供了相对稳定的微环境,这一微环境由各种细胞、基质以及多种细胞因子等构成.在这一微环境中,肿瘤干细胞能够耐受放化疗.文献报道,破坏这种微环境能显著增强放化疗效果,从而改善肿瘤患者的预后.