DNA损伤修复与肿瘤防治

DNA及其序列的完整性在生命全过程中起着十分重要的作用。任何损伤DNA的物质都具有潜在的致癌和致突变的危险。细胞经过长期进化建立了复杂的修复系统,能不断清除这些有害因素造成的损伤。本文重点讨论其与肿瘤发生及防治的关系。肿瘤的发生 DNA修复功能与肿瘤发生密切相关。修复功能先天性缺失的病人,肿瘤发生率比正常人群高得多。如着色性干皮病(XP),运动     

DNA双链断裂NHEJ修复及其与肿瘤的研究

非同源末端连接是哺乳动物最主要的DNA双链断裂(DSB)连接方式.肿瘤细胞非同源末端连接能力的提高与其放化疗抵抗有关,抑制肿瘤细胞非同源末端连接能力,可能增加其对放化疗的敏感性.因此,参与非同源末端连接的修复因子可能成为肿瘤分子靶向治疗及放化疗增敏的新治疗点.     

NER与肿瘤耐药

核酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)是DNA损伤修复的主要途径，包括ERCC1-6、XPC、XPA等因子。NER基因缺失与肿瘤易感性有关，NER修复能力与肿瘤耐药性有关。本文就NER的研究进展进行综述。     

PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展

聚ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。因此PARP抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。近年来PARP抑制剂的研究受到了越来越多的关注。PARP抑制剂单药可以在具有某些基因突变的肿瘤中发挥合成致死作用,与化疗或放疗联合能够增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性。PARP抑制剂有望在肿瘤治疗领域中发挥重要作用。     

聚ADP核糖聚合酶-1及其抑制剂与肿瘤治疗

聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)能修复DNA损伤,从而维持细胞内环境与基因组稳定.多数恶性肿瘤细胞中PARP-1活性增强,因此,敲除PARP-1基因或使用PARP-1抑制剂能降低肿瘤细胞的DNA修复功能,增强其对DNA损伤因子的敏感性,从而提高肿瘤放疗和化疗疗效.PARP-1有望成为恶性肿瘤治疗的一个新靶点.     

细胞周期检测点与肿瘤发生

细胞周期检测点在细胞周期调控中起重要作用，可以检测细胞外界或内部的各种异常，从而抑制细胞周期的进程，同时修复损伤或使不能修复的细胞进入凋亡。检测点作为保护机制可确保遗传的稳定性。一旦检测点发生缺陷，带有损伤的细胞可能会异常扩增，使肿瘤发生的风险大大增加。     

同源重组与肿瘤发生

同源重组是真核细胞修复DNA双链断裂损伤的一种重要途径，同源重组相关基因的突变导致基因组不稳定，增加肿瘤的发生率。近年来对同源重组的分子机制、参与的基因及其功能有了较为全面的认识，发现同源重组修复在肿瘤发生中发挥着重要作用。     

DNA修复障碍、基因组不稳定性与癌症

全文介绍DNA修复机制，并指出未修复的DNA损伤在细胞中的生物学终点和由DNA修复障碍所引起的基因组不稳定性增加，以及遗传性疾病，其中大部分有发生不同类型癌症的倾向，随着DNA修复系统及其与癌症关系研究的深入，其发病机理将得到阐明，并为防治这类疾病提供线索。     

DNA修复与肿瘤

随着分子生物学的迅速发展,人们对肿瘤的认识不断加深,对于增加肿瘤易感性的基因以及DNA修复与肿瘤的关系的研究亦日益深入。近来的研究已将周期素作为正性调控细胞生长的原癌基因,而将周期素依赖的激酶抑制物作为负性调控细胞生长的抑癌基因,从而将细胞转化的分子机制、肿瘤发生与细胞周期的调控联系起来,而DNA修复基因正是能够限制上述生长控制基因的突变而间接控制细胞增生的基因。本文仅就此方面的研究进展作以简要综述。     

XRCC1基因多态性与肿瘤易感性的研究进展

X线修复交叉互补基因1(XRCC1)是一种重要的DNA修复基因.XRCC1基因中存在3个单核苷酸多态性位点,各位点多态对各种肿瘤易感性的影响不一.目前,XRCC1单核苷酸多态性与肿瘤易感性关系的研究结果之间存在分歧.     

Germline variants of base excision repair genes and breast cancer: A polymorphism in DNA polymerase gamma modifies gene expression and breast cancer risk

Base excision repair (BER) removes DNA damage induced by endogenous reactive oxygen species or ionizing radiation, important breast cancer risk factors. Genetic variation associated with impaired BER might thus increase breast cancer risk. Therefore, we assessed risk associations of 123 common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 19 BER genes in 1,639 postmenopausal breast cancer cases and 1,967 controls from the German population‐based case‐control study MARIE. SNPs were tagging SNPs representing genetic variation across the gene together with potentially functional SNPs. Risk associations were assessed using conditional logistic regression, adjusted for potential breast cancer risk factors. Significant associations between polymorphisms and breast cancer risk were found for one SNP in PARP2 and three SNPs in the mitochondrial DNA polymerase gamma, POLG. A SNP in the promoter region of POLG (rs2856268, A>G) showed a protective effect for homozygous GG carriers (odds ratio 0.81, 95% confidence intervals 0.65–1.00). Joint analysis of an enlarged sample set and haplotype analysis supported the results for POLG. Quantification of POLG mRNA expression in lymphocytes of 148 breast cancer patients revealed higher mRNA levels for rs2856268 GG carriers (p value = 0.038). A luciferase promoter assay showed significant differences between constructs harboring the respective alleles. Taken together, our results suggest that genetic variation in the POLG promoter region affects DNA polymerase gamma levels in mitochondria. This could contribute to the reported increase in mitochondrial mutation frequency resulting in dysfunction and altered breast cancer risk. Risk effects and the functional impact of the POLG promoter variant require further confirmation.     

DNA双链断裂修复与卵巢癌的相关性研究

DNA双链断裂修复(DSBR)是人类最主要的修复途径之一,其中修复基因可以修复损伤DNA,保持遗传信息的完整性,从而抑制癌症的发生.随着对DSBR与肿瘤关系的深入研究,DSBR中相关基因在卵巢癌的发生发展及治疗等方面产生了重要影响.

Abstract：

DNA double-strand break repair (DSBR) pathways are important repair pathways in human. DSBR pathways repair damaged DNA, maintain the integrity of the genetic information and therefore suppress cancer. More and more researches have indicated important roles of DSBR pathway genes in the development and treatment of ovarian cancer.     

DNA损伤修复与肺癌顺铂耐药机制的研究进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,化疗是治疗的主要手段之一,肺癌的化疗是以铂类为基础的联合化疗,其中,顺铂是有效并广泛应用的一线药物,但是由于耐药问题的存在使其疗效不尽如人意。顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物,其主要作用靶点是DNA,因此DNA损伤修复功能的异常是顺铂耐药的主要机制之一。本文主要综述了与肺癌顺铂耐药相关的DNA损伤修复异常,包括核苷酸切除修复异常、碱基错配修复异常、DNA双链断裂损伤修复异常及跨损伤修复。     

DNA的损伤与修复

细胞的生物信息储存在DNA中。在真核细胞中,绝大多数（98％）DNA与蛋白质结合形成染色质存在于细胞核内,一小部分存在于其他细胞器中,如线粒体内。DNA由鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、戊糖和磷酸组成,碱基不同的排列顺序编码了不同的生物信息。在细胞的生存过程中,DNA会遭到内源性和外源性的损伤（表1）,例如放射线和化学物质。正常细胞的DNA损伤是诱发疾病的原     

基于DNA损伤修复通路开发的新药及在泌尿系统肿瘤治疗中应用的研究进展

基因组不稳定性是癌症的一个重要特征,是由DNA损伤修复反应缺陷或复制压力增加引起的。这些缺陷也会变为癌细胞的弱点,人们可以利用这些弱点来提高抗癌治疗的效果。近年来,针对不同DNA损伤修复通路的高效选择性靶向制剂得到快速发展,人们已经观察到明确的抗肿瘤活性和药物安全性。临床医生应该认识到这类药物潜在的抗癌作用机制,包括药理学上的相似性和差异性,以及迄今报告的临床结果和毒副反应,这样才能为患者提供最优化的治疗方案。在此,我们将目前基于DNA损伤修复通路开发的新药与泌尿生殖系肿瘤的治疗现状进行综述。     

Jaridonin耗竭谷胱甘肽诱导DNA损伤致食管癌细胞凋亡

目的 探讨Jaridonin诱导食管癌细胞凋亡的作用机制.方法 采用单细胞凝胶电泳法检测DNA损伤.Western blot法检测p53蛋白的表达.谷胱甘肽(GSH)检测试剂盒检测细胞内还原性GSH水平.采用氧化还原敏感探针2’,7'-二氯荧光素二乙酸酯和二氢乙锭染色,荧光显微镜和流式细胞仪分别检测细胞内过氧化氢(H2O2)和超氧阴离子(O2.-)水平.结果 20、40 μmol/L Jaridonin 处理组的Olive尾矩值分别为45.2 ±8.1和89.0±14.2,与对照组(3.2±2.3)比较,差异均有统计学意义(均P＜0.01).Jaridonin处理EC-1细胞2h时,p53表达开始上调,且随作用时间延长,p53表达水平升高.siRNA干扰p53表达后,EC-1细胞对Jaridonin表现出明显的抗性,细胞凋亡率由转染前的38.5％下降为转染后的8.8％.Jaridonin作用EC-1细胞后,H2O2水平显著升高,O 2.-水平无明显变化.20 μmol/L Jaridonin作用EC-1细胞前后,GSH水平分别为(10.3 ±1.6)nmol/mg蛋白和(4.6±2.1)nmol/mg蛋白,差异有统计学意义(P＜0.01),随药物浓度的增加,GSH水平进一步下降.抗氧化剂GSH逆转了Jaridonin诱导的EC-1细胞中H2O2水平的升高、DNA损伤和细胞凋亡.Jaridonin对人正常肝细胞L-02的生长情况无明显影响.结论 Jaridonin通过消耗GSH的含量引起H2O2水平的升高而诱导DNA损伤,最终选择性诱导了食管癌细胞的凋亡.     

The interplay between DNA repair and autophagy in cancer therapy

DNA is the prime target of anticancer treatments. DNA damage triggers a series of signaling cascades promoting cellular survival, including DNA repair, cell cycle arrest, and autophagy. The elevated basal and/or stressful levels of both DNA repair and autophagy observed in tumor cells, in contrast to normal cells, have been identified as the most important drug-responsive programs that impact the outcome of anticancer therapy. The exact relationship between DNA repair and autophagy in cancer cells remains unclear. On one hand, autophagy has been shown to regulate some of the DNA repair proteins after DNA damage by maintaining the balance between their synthesis, stabilization, and degradation. One the other hand, some evidence has demonstrated that some DNA repair molecular have a crucial role in the initiation of autophagy. In this review, we mainly discuss the interplay between DNA repair and autophagy in anticancer therapy and expect to enlighten some effective strategies for cancer treatment.     

DNA损伤修复变异指导铂类药物治疗三阴性乳腺癌的应用前景

三阴性乳腺癌(TNBC)极易复发和远处转移, 是预后最差的乳腺癌亚型, 其主要的治疗手段为化疗, 但目前仍缺乏有效的辅助化疗方案。化疗效果不理想成为阻碍TNBC疗效提高的瓶颈问题。铂类药物作用于细胞DNA, 通过损伤肿瘤细胞DNA, 达到杀灭肿瘤的作用, 对携带DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞有更强的杀伤作用, 成为提高TNBC疗效的重要切入点。寻找能够预测铂类药物在TNBC治疗疗效的生物标志物始终为热点问题之一。DNA损伤修复(DDR)通路包含大量相关基因, DDR通路功能缺失可能与铂类药物疗效相关, 其有望成为预测铂类药物治疗乳腺癌疗效的生物标志物。