青海省南部地区154株结核分枝杆菌临床分离株耐药性检测结果分析

目的 了解青海省南部地区(以下简称“青南地区”)结核分枝杆菌的耐药现状与特征,并获得青南地区耐药谱,为预防和控制青南地区耐药结核病的流行提供参考依据。方法 收集青南地区(玉树州、果洛州、黄南州)市/州级疾病预防控制中心结核病实验室2018—2019年全部518例病原学阳性患者标本,进行分离培养,并对培养阳性菌株进行抗结核药物敏感性试验和菌种鉴定,最终经菌种鉴定的结核分枝杆菌菌株为154株。对上述菌株进行6种常用抗结核药品 (异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、氧氟沙星)的敏感性试验,并对上述菌株的耐药性检测结果进行统计分析。结果154株结核分枝杆菌总耐药率为37.01%(57/154),单耐药率为23.38%(36/154),多耐药率为3.25%(5/154),耐多药率为10.39%(16/154),利福平耐药率为18.18%(28/154)。复治患者总耐药率为64.52%(20/31),耐多药率为35.48%(11/31),利福平耐药率为38.71%(12/31),均明显高于初治患者[分别为30.08%(37/123)、4.07%(5/123)、13.01%(16/123)],差异均有统计学意义(χ²=123.00,P<0.05;χ²=11.68,P<0.01;χ²=24.07,P<0.01)。男性总耐药率为37.89%(36/95),高于女性的35.59%(21/59),差异有统计学意义(χ²=57.00,P<0.01);45~<60岁年龄组总耐药率为50.00%(7/14),高于<45岁年龄组[37.50%(48/128)]和≥60岁年龄组[16.67%(2/12)],差异有统计学意义(χ²=118.51,P<0.01);学生总耐药率为47.22%(17/36),高于农民[34.38%(11/32)]、牧民[33.93%(19/56)]、其他职业[33.33%(10/30)],差异有统计学意义(χ²=371.17,P<0.01)。结论 青南地区结核分枝杆菌对6种常用抗结核药品的耐药率较高,应加强对中青年、学校、农牧民等重点人群的耐药性监测与治疗。     

499例肺结核并发糖尿病患者痰培养阳性菌株的耐药状况调查

回顾性调查沈阳市胸科医院2016年7月至2017年6月住院诊治的痰培养阳性且菌种鉴定为结核分枝杆菌的499例肺结核并发糖尿病患者的耐药检测结果,其中初治患者235例(初治组)、复治患者264例(复治组)。采用绝对浓度法测定结核分枝杆菌对11种抗结核药物的耐药性。结果显示,总耐药率为50.70%(253/499),初治组[29.79%(70/235)]低于复治组[69.32%(183/264)](χ ²=79.32,P<0.01);单耐药率为14.83%(74/499),初、复治组[分别为14.04%(33/235)和15.53%(41/264)]差异无统计学意义(χ ²=0.22,P=0.641);多耐药率为12.63%(63/499),初治组[2.98%(7/235)]低于复治组[21.21%(56/264)](χ ²=37.47,P<0.01);耐多药率为23.25%(116/499),初治组[(12.77%(30/235)]低于复治组[32.58%(86/264)](χ ²=27.35,P<0.01);广泛耐药率为3.01%(15/499),初治组[0.85%(2/235)]低于复治组[4.92%(13/264)](χ ²=7.08,P=0.008);利福平耐药率为29.26%(146/499),初治组[15.74%(37/235)]低于复治组[41.29%(109/264)](χ ²=39.19,P<0.01)。根据药物敏感性试验结果制定合理有效的耐药肺结核治疗方案,可为临床化疗方案的制定及耐药结核病的防治策略提供参考依据。     

Application value of GeneXpert MTB/RIF system in diagnosis of pulmonary tuberculosis

为了解利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(GeneXpert MTB/RIF)在初诊肺结核患者诊断中的应用价值,作者收集了2015年1月至2016年12月浙江省嘉兴市第一医院就诊的初诊疑似肺结核患者361例,留取痰液标本分别进行涂片荧光金胺O染色镜检(简称“涂片镜检”)、结核分枝杆菌MGIT 320液体培养(简称“液体培养”)、GeneXpert MTB/RIF检测(简称“Xpert检测”)和固体比例法药物敏感性试验。最终临床诊断为:肺结核184例(50.97%),肺部感染162例(44.88%),非典型分枝杆菌肺部感染15例(4.15%)。361例疑似肺结核患者中,Xpert 检测的阳性率[32.41%(117/361)]明显高于涂片镜检[22.71%(82/361)](χ ²=8.49,P<0.05),与液体培养[26.32%(95/361)]比较不存在明显差异(χ ²=3.23,P=0.072),涂片镜检法与液体培养法比较差异无统计学意义(χ ²=1.26,P=0.261)。184例肺结核患者中,Xpert 检测的阳性率[63.59%(117/184)]高于涂片镜检[36.41%(67/184)]和液体培养[48.91%(90/184)](χ ²=27.17,P<0.01;χ ²=8.05,P<0.05);117例涂阴肺结核患者的Xpert检测阳性率[42.74%(50/117)]高于液体培养[24.79%(29/117)](χ ²=8.43,P=0.004)。以临床诊断为标准,Xpert检测初诊疑似肺结核患者的敏感度为63.59%(117/184),特异度为100.00%(177/177),正确指数为0.64。以固体比例法药物敏感性试验结果为金标准,Xpert 检测利福平耐药的敏感度为4/5,特异度为97.70%(85/87),正确指数为0.97。说明GeneXpert MTB/RIF在初诊疑似肺结核患者,尤其是涂阴肺结核患者中,检测结核分枝杆菌感染及对利福平耐药具有较高的效能。     

不同技术联合检测痰液和胸腔积液对结核性胸膜炎的诊断价值

目的 研究不同技术联合检测痰液和胸腔积液对结核性胸膜炎的诊断价值。方法 收集2014年1月至2017年3月首都医科大学附属北京胸科医院收治的临床诊断为结核性胸膜炎的1955例患者,其中1232例(63.02%)有肺部实质病变,723例(36.98%)无肺部实质病变,通过抗酸杆菌涂片镜检(简称“涂片法”)、改良固体培养法和BACTEC MGIT 960液体培养(简称“培养法”)和Xpert MTB/RIF技术(简称“Xpert法”)单独及联合检测患者痰液和胸腔积液中结核分枝杆菌的阳性检出率,并分析肺部实质病变对结核分枝杆菌检测阳性率的影响。结果 1955例结核性胸膜炎患者同时采用涂片法进行痰液和胸腔积液检测者中有535例(27.37%)患者、353例(18.06%)采用培养法、294例(15.04%)采用Xpert 法,188例(9.62%)患者同时进行了涂片法+培养法+Xpert法检查。涂片法、培养法和Xpert法单独检测胸腔积液结核分枝杆菌的阳性率[3.18%(17/535)、15.30%(54/353)、19.05%(56/294)]明显低于3种方法联合检测痰液+胸腔积液的阳性率[21.87%(117/535)、43.63%(154/353)、47.62%(140/294)](χ ²值分别为85.31、68.16、54.00,P值均<0.01)。在有肺部实质病变的患者中,涂片法、培养法、Xpert法单独检测胸腔积液中结核分枝杆菌的阳性率[3.82% (13/340)、16.30% (37/227)和23.91% (44/184)]明显低于3种方法单独检测痰液的阳性率[30.29% (103/340)、51.10% (116/227)、60.33% (111/184)](χ ²值分别为84.19、61.53、50.04,P值均<0.01)和联合检测痰液+胸腔积液的阳性率[分别为32.06% (109/340)、55.95% (127/227)、67.93% (125/184)](χ ²值分别为92.06、77.32、71.79,P值均<0.01)。以培养为金标准,涂片法、培养法和Xpert法检测痰液+胸腔积液的敏感度[48.36%(59/122)、79.38%(77/97)、80.49%(66/82)]明显高于单独检测胸腔积液的敏感度[8.20%(10/122)、26.80%(26/97)、26.83%(22/82)](χ ²值分别为48.52、53.84、47.47,P值均<0.01);检测痰液+胸腔积液的特异度较单独检测胸腔积液有所下降,其中涂片法检测的差异无统计学意义(χ ²=3.65,P=0.056);而Xpert法和涂片法+Xpert法检测的差异均有统计学意义(χ ²=4.71,P=0.030;χ ²=5.67,P=0.017)。 结论 联合检测痰液和胸腔积液中结核分枝杆菌的阳性检出率高于单独检测,对于疑似结核性胸膜炎的患者,应尽量进行痰液标本的检测,以提高对结核性胸膜炎诊断的参考价值。     

两种技术对结核性脓胸不同手术标本病原学及耐药性检测结果分析

目的 采用BACTEC MGIT 960(简称“MGIT 960”)和荧光PCR熔解曲线法(简称“PCR熔解曲线法”)对结核性脓胸不同手术标本进行病原学及耐药性检测,并进行比较研究。方法 搜集2019年1月至2020年6月150例结核性脓胸患者(经术前胸腔穿刺标本MTB MGIT 960阳性且MPB64单克隆抗体测定为MTB菌株,或组织病理检查表现为典型结核肉芽肿性炎伴干酪样坏死确诊)。不同手术标本(病灶组织、脓液各150份)分别进行MGIT 960液体培养和表型药物敏感性试验(简称“药敏试验”)、PCR熔解曲线法行核酸及耐药基因检测。对比分析两种技术检测不同手术标本的病原学诊断阳性率,以及两种技术同时进行耐药性检测的40份病原学阳性标本的检测结果。结果 300份手术标本(脓液和组织),PCR熔解曲线法核酸检测MTB的总体阳性率(44.0%,132/300)明显高于MGIT 960(18.0%,54/300)(χ²=47.405,P=0.000);但前者检测组织标本的阳性率[50.0%(75/150)]明显高于脓液标本[38.0%,(57/150)](χ²=4.383,P=0.048),而后者检测组织标本的阳性率[12.7%(19/150)]明显低于脓液标本[23.3%(35/150)](χ²=5.781,P=0.024)。进一步分析MGIT 960、PCR熔解曲线法和两种技术联合检测对150例患者的病原学诊断阳性率(只要其中1种方法检测为阳性即判定该例患者为病原学阳性),结果显示:前者阳性率[30.7%(46/150)]明显低于后两者[分别为66.7%(100/150)、70.7%(106/150)](χ²值分别为38.908,48.009;P值均为0.000),而后两者的比较差异无统计学意义(χ²=0.558,P=0.455)。两种方法同时进行耐药性检测的40份病原学阳性标本的检测结果显示,MGIT 960和PCR熔解曲线法对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星的耐药检出率分别为20.0%(8/40)和17.5%(7/40)、17.5%(7/40)和15.0%(6/40)、17.5%(7/40)和17.5%(7/40)、17.5%(7/40)和22.5%(9/40)、5.0%(2/40)和7.5%(3/40),差异均无统计学意义(χ²值分别为0.082、0.092、0.000、0.313、0.213,P值均>0.05)。结论 结核性脓胸患者术中病灶送检PCR熔解曲线法核酸检测MTB的总体阳性率明显高于MGIT 960培养,且组织标本送检该方法检测的阳性率高于脓液标本,耐药检出率与MGIT 960表型药敏试验相近,可快速检测病原学及耐药性。     

Analysis of drug-resistance of 1719 mycobacterium strains in Nanjing from 2017 to 2019

目的 分析南京市分枝杆菌感染患者的人口学特征、疾病特征,以及临床分离株耐药性检测结果。方法 选取2017年1月至2019年12月南京市第二医院收治的1719例经分枝杆菌培养阳性患者作为研究对象,收集其年龄、性别、治疗史及是否并发艾滋病等信息。共分离1719株分枝杆菌,采用PCR-反向斑点杂交法进行菌种鉴定,其中,308株(17.92%)为非结核分枝杆菌(NTM),1411株(82.08%)为结核分枝杆菌(MTB)。采用绝对浓度间接法对菌株进行异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、对氨基水杨酸(PAS)、卷曲霉素(Cm)和左氧氟沙星(Lfx)等9种抗结核药品的药物敏感性试验(简称“药敏试验”);采用荧光PCR熔解曲线法进行MTB耐药基因突变分析。结果 308株NTM分离株除对EMB耐药率为40.58%(125/308)外,对其他8种药品的耐药率均达到90.00%以上。MTB感染者中,35~<65岁年龄组耐药率(36.01%,233/647)和耐多药率(16.07%,104/647)均最高;复治患者分离株的耐药率(34.17%,312/913)、耐多药率(14.13%,129/913)和广泛耐药率(2.63%,24/913)均高于初治者分离株[分别为28.31%(141/498)、9.23%(46/498)和0.40%(2/498)],差异均有统计学意义(χ²值分别为5.076、7.099、8.836,P值分别为0.024、0.008、0.003)。1411株MTB分离株对9种抗结核药品的耐药顺位依次为:INH(17.65%,249/1411)>Sm(17.15%,242/1411)>RFP(13.39%,189/1411)>Lfx(10.70%,151/1411)>EMB(6.45%,91/1411)>Am(4.39%,62/1411)>Km(2.41%,34/1411)>PAS(1.84%,26/1411)>Cm(1.20%,17/1411);复治患者分离株对INH(19.39%,177/913)、Sm(18.51%,169/913)、RFP(14.90%,136/913)、EMB(8.00%,73/913)和Km(3.18%,29/913)的耐药率均明显高于初治患者分离株[分别为14.46%(72/498)、14.26%(71/498)、10.64%(53/498)、3.61%(18/498)、1.00%(5/498)],差异均有统计学意义(χ²值分别为5.386、4.130、6.455、10.252、6.466,P值分别为0.020、0.042、0.024、0.001、0.011)。检测耐药MTB对INH、RFP、Sm、EMB、氟喹诺酮类和二线抗结核注射类药品的耐药基因显示,耐药突变分别以katG 315(65.44%,142/217)、rpoB 529~533(66.67%,124/186)、rpsL 43(69.23%,18/26)、embB 306(66.28%,57/86)、gyrA 88~94(100.00%,91/91)和rrs 1401(100.00%,26/26)等位点突变为主,基因型突变与培养得到的表型耐药符合率分别为87.15%(217/249)、98.41%(186/189)、86.67%(26/30)、94.51%(86/91)、100.00%(91/91)、86.67%(26/30)。结论 南京市分枝杆菌感染者以中老年人群为主,耐药情况严重,应普及分枝杆菌菌种鉴定和基线耐药检测,重视耐药患者的分子生物学检查,加强治疗过程中的耐药监测,关注异烟肼和氟喹诺酮类药品的耐药性。     

2017—2019年南京市1719株分枝杆菌耐药情况分析

目的 分析南京市分枝杆菌感染患者的人口学特征、疾病特征,以及临床分离株耐药性检测结果。方法 选取2017年1月至2019年12月南京市第二医院收治的1719例经分枝杆菌培养阳性患者作为研究对象,收集其年龄、性别、治疗史及是否并发艾滋病等信息。共分离1719株分枝杆菌,采用PCR-反向斑点杂交法进行菌种鉴定,其中,308株(17.92%)为非结核分枝杆菌(NTM),1411株(82.08%)为结核分枝杆菌(MTB)。采用绝对浓度间接法对菌株进行异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、对氨基水杨酸(PAS)、卷曲霉素(Cm)和左氧氟沙星(Lfx)等9种抗结核药品的药物敏感性试验(简称“药敏试验”);采用荧光PCR熔解曲线法进行MTB耐药基因突变分析。结果 308株NTM分离株除对EMB耐药率为40.58%(125/308)外,对其他8种药品的耐药率均达到90.00%以上。MTB感染者中,35~<65岁年龄组耐药率(36.01%,233/647)和耐多药率(16.07%,104/647)均最高;复治患者分离株的耐药率(34.17%,312/913)、耐多药率(14.13%,129/913)和广泛耐药率(2.63%,24/913)均高于初治者分离株[分别为28.31%(141/498)、9.23%(46/498)和0.40%(2/498)],差异均有统计学意义(χ²值分别为5.076、7.099、8.836,P值分别为0.024、0.008、0.003)。1411株MTB分离株对9种抗结核药品的耐药顺位依次为:INH(17.65%,249/1411)>Sm(17.15%,242/1411)>RFP(13.39%,189/1411)>Lfx(10.70%,151/1411)>EMB(6.45%,91/1411)>Am(4.39%,62/1411)>Km(2.41%,34/1411)>PAS(1.84%,26/1411)>Cm(1.20%,17/1411);复治患者分离株对INH(19.39%,177/913)、Sm(18.51%,169/913)、RFP(14.90%,136/913)、EMB(8.00%,73/913)和Km(3.18%,29/913)的耐药率均明显高于初治患者分离株[分别为14.46%(72/498)、14.26%(71/498)、10.64%(53/498)、3.61%(18/498)、1.00%(5/498)],差异均有统计学意义(χ²值分别为5.386、4.130、6.455、10.252、6.466,P值分别为0.020、0.042、0.024、0.001、0.011)。检测耐药MTB对INH、RFP、Sm、EMB、氟喹诺酮类和二线抗结核注射类药品的耐药基因显示,耐药突变分别以katG 315(65.44%,142/217)、rpoB 529~533(66.67%,124/186)、rpsL 43(69.23%,18/26)、embB 306(66.28%,57/86)、gyrA 88~94(100.00%,91/91)和rrs 1401(100.00%,26/26)等位点突变为主,基因型突变与培养得到的表型耐药符合率分别为87.15%(217/249)、98.41%(186/189)、86.67%(26/30)、94.51%(86/91)、100.00%(91/91)、86.67%(26/30)。结论 南京市分枝杆菌感染者以中老年人群为主,耐药情况严重,应普及分枝杆菌菌种鉴定和基线耐药检测,重视耐药患者的分子生物学检查,加强治疗过程中的耐药监测,关注异烟肼和氟喹诺酮类药品的耐药性。     

参芪十一味颗粒治疗抗结核药物所致白细胞减少症的疗效

目的 评价参芪十一味颗粒治疗抗结核药物引起白细胞减少症的临床效果。方法 收集2015年9月至2017年2月河南省许昌市结核病防治所结核内科收治的规范抗结核药物治疗后引起白细胞减少症的初治肺结核患者158例,按照随机数字表法将患者分为单一服用参芪十一味颗粒治疗白细胞减少症组(简称“A组”,79例)和单一服用利可君片治疗组(简称“B组”,79例),疗程均为1个月。观察治疗1个月后两组患者白细胞减少症的改善有效率,以及治疗前后患者外周血白细胞计数(WBC)和白细胞减少症相关主要症状的改善情况,并记录两组患者药物不良反应的发生情况。结果 A组白细胞减少症改善总有效率[94.44%(68/72)]、外周血WBC值[(5.12±0.76)×10 ⁹/L]均明显高于B组[72.97%(54/74)和(4.09±1.02)×10 ⁹/L](χ ²=10.14,P=0.021;t=4.38,P=0.017);治疗后A组和B组外周血WBC值均明显高于治疗前 [(3.26±1.02)×10 ⁹/L和(3.18±0.82)×10 ⁹/L] (t=5.79,P=0.010;t=4.15,P=0.018)。治疗后A组和B组患者的头晕[8.33%(6/72),9.46%(7/74)]、低热[2.78%(2/72),2.70%(2/74)]、乏力[5.56%(4/72),4.05%(3/74)]等主要症状较治疗前[27.78%(20/72),28.38%(21/74); 15.28%(11/72),16.22%(12/74);40.28%(29/72),41.89%(31/74)]均有明显改善 (χ ²=12.34,P=0.008;χ ²=12.09,P=0.008; χ ²=8.83,P=0.011;χ ²=8.16,P=0.010; χ ²=17.26,P=0.020;χ ²=18.09,P=0.020);但两组患者间治疗后的头晕、低热、乏力等主要症状的改善情况,差异均无统计学意义(χ ²=1.43,P=0.437;χ ²=2.62,P=0.406; χ ²=1.95,P=0.410)。A组患者药物不良反应的发生率[83.33%(60/72)]与B组患者[86.49%(64/74)]比较,差异无统计学意义(χ ²=3.03, P=0.382)。 结论 参芪十一味颗粒可有效改善抗结核药物所致的白细胞减少症,减少白细胞减少引起的症状,安全性较高,有较好的临床效果。     

Clinical analysis of drug sensitivity tests of various drug-resistant MTB isolates against different combinations of anti-tuberculosis drugs in vitro

目的 分析耐药MTB分离株对不同组合抗结核药品(简称“不同组合药品”)进行体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的检测结果,评价不同组合药品的最低抑菌浓度(MIC)及对耐药菌株的抗结核协同作用。方法 搜集同济大学附属上海市肺科医院“十二五”国家科技重大专项入组的148例首次复治肺结核患者,通过对患者痰标本进行BACTEC MGIT 960和改良罗氏法培养获取167株MTB分离株,对75例患者经上述两种方法进行药敏试验结果均为阳性的92株耐药菌株(包括36株MDR-MTB、54株XDR-MTB和2株单耐H菌株),采用MIC三维棋盘法分别以H-R、Mfx-Pa、Mfx-Pa-Rfb、Mfx-Pa-Rft等4种组合药品进行体外药敏试验,计算不同药品组合的协同率。结果 药品未组合前的H、R、Rfb、Rft、Pa体外药敏试验MIC值的中位数(四分位数)[M(Q₁,Q₃)]分别为4(1,8)、24(2,64)、0.5(0.125,1)、4(4,4)、8(4,8)mg/L,均明显高于组合后的H[2(1,4)mg/L]、R[1(0.25,16)mg/L]、与Mfx-Pa组合后的Rfb[0.125(0.03125,0.125)mg/L]、与Mfx-Pa组合后的Rft[1(1,1)mg/L]、与Mfx/Mfx-Rfb/Mfx-Rft组合后的Pa[分别为0.0075(0.0075,0.875)、0.0075(0.0075,0.125)、0.0225(0.0075,0.5)mg/L](Z=-4.855,-6.908,-8.386,-8.632,-8.094,-8.335,-7.771,P值均<0.001);且H-R、Mfx-Pa、Mfx-Pa-Rfb、Mfx-Pa-Rft药品组合后的协同率分别为12.0%(11/92)、5.4%(5/92)、17.4%(16/92)、23.9%(22/92);其中H-R和Mfx-Pa组合分别与Mfx-Pa-Rfb和Mfx-Pa-Rft组合的协同率比较,差异均有统计学意义(χ²=12.670,P=0.002;χ²=19.420,P<0.001;χ²=18.640,P<0.001;χ²=28.500,P<0.001)。结论 组合药品中H、R、Rfb、Rft、Pa的MIC值均低于未组合前该药品的MIC值,说明耐药菌株对组合后上述药品的敏感性增强。三药组合的协同率均优于两药组合,且Mfx-Pa-Rft较Mfx-Pa-Rfb组合表现出更好的协同作用。     

耐药MTB分离株对不同组合抗结核药品体外药物敏感性试验的结果分析

目的 分析耐药MTB分离株对不同组合抗结核药品(简称“不同组合药品”)进行体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的检测结果,评价不同组合药品的最低抑菌浓度(MIC)及对耐药菌株的抗结核协同作用。方法 搜集同济大学附属上海市肺科医院“十二五”国家科技重大专项入组的148例首次复治肺结核患者,通过对患者痰标本进行BACTEC MGIT 960和改良罗氏法培养获取167株MTB分离株,对75例患者经上述两种方法进行药敏试验结果均为阳性的92株耐药菌株(包括36株MDR-MTB、54株XDR-MTB和2株单耐H菌株),采用MIC三维棋盘法分别以H-R、Mfx-Pa、Mfx-Pa-Rfb、Mfx-Pa-Rft等4种组合药品进行体外药敏试验,计算不同药品组合的协同率。结果 药品未组合前的H、R、Rfb、Rft、Pa体外药敏试验MIC值的中位数(四分位数)[M(Q₁,Q₃)]分别为4(1,8)、24(2,64)、0.5(0.125,1)、4(4,4)、8(4,8)mg/L,均明显高于组合后的H[2(1,4)mg/L]、R[1(0.25,16)mg/L]、与Mfx-Pa组合后的Rfb[0.125(0.03125,0.125)mg/L]、与Mfx-Pa组合后的Rft[1(1,1)mg/L]、与Mfx/Mfx-Rfb/Mfx-Rft组合后的Pa[分别为0.0075(0.0075,0.875)、0.0075(0.0075,0.125)、0.0225(0.0075,0.5)mg/L](Z=-4.855,-6.908,-8.386,-8.632,-8.094,-8.335,-7.771,P值均<0.001);且H-R、Mfx-Pa、Mfx-Pa-Rfb、Mfx-Pa-Rft药品组合后的协同率分别为12.0%(11/92)、5.4%(5/92)、17.4%(16/92)、23.9%(22/92);其中H-R和Mfx-Pa组合分别与Mfx-Pa-Rfb和Mfx-Pa-Rft组合的协同率比较,差异均有统计学意义(χ²=12.670,P=0.002;χ²=19.420,P<0.001;χ²=18.640,P<0.001;χ²=28.500,P<0.001)。结论 组合药品中H、R、Rfb、Rft、Pa的MIC值均低于未组合前该药品的MIC值,说明耐药菌株对组合后上述药品的敏感性增强。三药组合的协同率均优于两药组合,且Mfx-Pa-Rft较Mfx-Pa-Rfb组合表现出更好的协同作用。     

福建省耐药肺结核高危人群利福平耐药情况及其影响因素分析

目的 了解耐药肺结核高危人群利福平耐药情况及其影响因素,为制定适宜的结核病防治策略提供参考依据。 方法 通过中国疾病预防控制中心《结核病管理信息系统》获取2018年福建省登记的650例耐药肺结核高危人群相关信息,包括利福平耐药情况、患者年龄、性别、民族、职业、户籍及登记分类情况。分析耐药肺结核高危人群利福平耐药情况,并采用单因素和多因素logistic回归分析利福平耐药的影响因素。 结果 650例耐药肺结核高危人群中利福平耐药患者143例,耐药率为22.0%;单因素分析结果显示,年龄≥65岁、男性、本地户籍、职业为农民工及登记分类为其他的耐药肺结核高危人群利福平耐药率分别为12.2%(22/180)、20.1%(109/541)、17.8%(81/455)、18.4%(78/425)、6.2%(1/16),明显低于年龄<25岁[46.2%(12/26)]、女性[31.2%(34/109)]、外地户籍[31.8%(62/195)]、职业为家政/家务/待业人员[33.6%(42/125)]、登记分类为复治失败/慢性患者[77.8%(7/9)]的耐药肺结核高危人群,差异均有统计学意义(χ ²值分别为21.57、6.45、15.58、13.15、54.80,P值均<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示,年龄25~34岁和≥65岁[以“<25岁”为参照,OR(95%CI)值分别为0.32(0.11~0.95)和0.24(0.09~0.65)]的耐药肺结核高危人群利福平耐药风险较低;外地户籍[以“本地户籍”为参照,OR(95%CI)=1.87(1.19~2.93)]、职业为家政/家务/待业[以“农民工”为参照,OR(95%CI)=2.01(1.21~3.34)]、登记分类为复发、初治失败、复治失败/慢性患者[以“其他”为参照,OR(95%CI)值分别为10.90(1.34~88.68)、23.69(2.67~209.87)、133.89(9.50~1887.37)]的耐药肺结核高危人群利福平耐药风险较高。 结论 福建省耐药肺结核高危人群利福平耐药率较高。年龄<25岁,户籍为外地,职业为家政/家务/待业,登记分类为复发、初治失败及复治失败/慢性患者是耐药肺结核高危人群对利福平耐药的高危因素。     

Evaluation of treatment effect and safety of rifampicin capsule (Ⅱ) on pulmonary tuberculosis

目的 评价利福平胶囊(Ⅱ)(利福平脂肪性基质制剂)治疗肺结核的临床疗效和安全性。方法 2017年3月,中国防痨协会按照数字表法随机在全国范围内从东、中、西部地区抽取自愿参加现场研究的江苏、山东、辽宁、湖南、河北、陕西6个省8家结核病定点医院作为实施单位。2017年6—12月,各实施单位按照入组标准,将连续纳入的患者按照课题组制定的随机数字表法进行分组,排除数据无效患者后,最终纳入644例患者,其中观察组330例,对照组314例,两组患者均采用2H-R-Z-E/4H-R标准化疗方案治疗,除观察组采用利福平胶囊(Ⅱ)(0.45g/d)、对照组采用利福平胶囊(0.6g/d)治疗外,其他药物种类、剂量、用法均相同。在项目实施过程中,当患者出现利福平耐药或耐多药或诊断变更等其他原因未能完成治疗时,计为退组。观察两组患者抗结核治疗转归、肺结核相关症状改善、肺部病灶影像学改变、痰涂片变化情况,以及肝肾功能损伤、血细胞减少和总不良反应的发生情况。采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析,计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法,以P<0.05为差异有统计学意义。结果 观察组患者治疗成功[77.6%(256/330)]、失败[0.6%(2/330)]、丢失或死亡[10.3%(34/330)]、退组[11.5%(38/330)]的转归情况与对照组[分别为77.1%(242/314)、0.6%(2/314)、8.9%(28/314)、13.4%(42/314)]差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.874)。完成疗程时,观察组和对照组在咳嗽[91.4%(267/292)和88.2%(240/272)]、乏力[99.3%(290/292)和98.2%(267/272)]、体质量减轻[100.0%(292/292)和99.3%(270/272)]、发热[100.0%(293/293)和99.6%(277/278)]、结核病灶吸收有效率[87.6% (212/242)和84.1% (196/233)]、空洞改善有效率[57.0%(138/242)和49.4%(115/233)]、痰涂片阳性率[0.5%(1/210)和1.0%(2/192)]等方面差异均无统计学意义(χ²=1.590,P=0.207;χ²=0.732,P=0.392;Fisher精确概率法,P=0.234;Fisher精确概率法,P=0.487;χ²=1.189,P=0.276;χ²=2.804,P=0.094;χ²=0.006,P=0.938)。观察组和对照组总不良反应、肝功能损伤、肾功能损伤的发生率[分别为43.3%(143/330)和44.9%(141/314)、16.7%(55/330)和18.5%(58/314)、23.6%(78/330)和24.8%(78/314)]差异均无统计学意义(χ²=0.161、0.362、0.127,P=0.688、0.547、0.721),但对照组血常规指标减少/降低的发生率[26.4%(83/314)]高于观察组[17.9%(59/330)](χ²=6.850,P=0.009)。结论 利福平胶囊(Ⅱ)剂量低,其抗结核疗效和安全性不低于利福平胶囊,为我国抗结核药品的选择提供了新方向。     

利福平胶囊(Ⅱ)对肺结核治疗效果及安全性研究

目的 评价利福平胶囊(Ⅱ)(利福平脂肪性基质制剂)治疗肺结核的临床疗效和安全性。方法 2017年3月,中国防痨协会按照数字表法随机在全国范围内从东、中、西部地区抽取自愿参加现场研究的江苏、山东、辽宁、湖南、河北、陕西6个省8家结核病定点医院作为实施单位。2017年6—12月,各实施单位按照入组标准,将连续纳入的患者按照课题组制定的随机数字表法进行分组,排除数据无效患者后,最终纳入644例患者,其中观察组330例,对照组314例,两组患者均采用2H-R-Z-E/4H-R标准化疗方案治疗,除观察组采用利福平胶囊(Ⅱ)(0.45g/d)、对照组采用利福平胶囊(0.6g/d)治疗外,其他药物种类、剂量、用法均相同。在项目实施过程中,当患者出现利福平耐药或耐多药或诊断变更等其他原因未能完成治疗时,计为退组。观察两组患者抗结核治疗转归、肺结核相关症状改善、肺部病灶影像学改变、痰涂片变化情况,以及肝肾功能损伤、血细胞减少和总不良反应的发生情况。采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析,计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法,以P<0.05为差异有统计学意义。结果 观察组患者治疗成功[77.6%(256/330)]、失败[0.6%(2/330)]、丢失或死亡[10.3%(34/330)]、退组[11.5%(38/330)]的转归情况与对照组[分别为77.1%(242/314)、0.6%(2/314)、8.9%(28/314)、13.4%(42/314)]差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.874)。完成疗程时,观察组和对照组在咳嗽[91.4%(267/292)和88.2%(240/272)]、乏力[99.3%(290/292)和98.2%(267/272)]、体质量减轻[100.0%(292/292)和99.3%(270/272)]、发热[100.0%(293/293)和99.6%(277/278)]、结核病灶吸收有效率[87.6% (212/242)和84.1% (196/233)]、空洞改善有效率[57.0%(138/242)和49.4%(115/233)]、痰涂片阳性率[0.5%(1/210)和1.0%(2/192)]等方面差异均无统计学意义(χ²=1.590,P=0.207;χ²=0.732,P=0.392;Fisher精确概率法,P=0.234;Fisher精确概率法,P=0.487;χ²=1.189,P=0.276;χ²=2.804,P=0.094;χ²=0.006,P=0.938)。观察组和对照组总不良反应、肝功能损伤、肾功能损伤的发生率[分别为43.3%(143/330)和44.9%(141/314)、16.7%(55/330)和18.5%(58/314)、23.6%(78/330)和24.8%(78/314)]差异均无统计学意义(χ²=0.161、0.362、0.127,P=0.688、0.547、0.721),但对照组血常规指标减少/降低的发生率[26.4%(83/314)]高于观察组[17.9%(59/330)](χ²=6.850,P=0.009)。结论 利福平胶囊(Ⅱ)剂量低,其抗结核疗效和安全性不低于利福平胶囊,为我国抗结核药品的选择提供了新方向。     

耐多药肺结核患者化学治疗疗效及其影响因素分析

目的 分析耐多药肺结核(MDR-PTB)患者化学治疗疗效及其影响因素。方法 收集2012年1月至2013年12月湖南省胸科医院符合中国全球基金结核病项目纳入要求确诊的267例MDR-PTB患者。分别采用耐多药肺结核标准化化疗方案(6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto/18-Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto)和个体化化疗方案治疗。对267例患者的治疗效果(包括治愈、完成疗程、死亡、失败、丢失和其他)及其影响因素(包括性别、年龄、职业、登记分类、耐药情况、既往抗结核药物治疗史、治疗方案、并发其他疾病、药物不良反应以及服药是否规律等可能相关因素)进行分析。用χ ²检验进行单因素分析;用二分类logistic回归分析法进行多因素分析,均以P<0.05为差异有统计学意义。 结果 267例MDR-PTB患者的治疗效果为:治愈138例(51.7%),完成疗程13例(4.9%),死亡10例(3.7%),失败23例(8.6%),丢失78例(29.2%),其他5例(1.9%)。影响治愈率的单因素分析显示:治疗方案[个体化方案:38.0%(27/71);标准化疗方案:56.6%(111/196)]、并发症[有:39.7%(27/68);无:55.8%(111/199)]、药物不良反应[有:31.1%(32/103);无:64.6%(106/164)]、服药是否规律[是:94.9%(129/136);否:6.9%(9/131)]4个因素是影响治疗效果的相关因素(χ ²=7.224,P=0.007;χ ²=5.243,P=0.022;χ ²=28.545,P=0.000;χ ²=206.846,P=0.000)。logistic多因素回归分析显示:规律服药[Wald χ ²=84.656,P=0.000;OR(95%CI)=229.019(71.974~728.737)]是耐多药肺结核患者成功治疗的保护因素;而有并发其他疾病[Wald χ ²=9.652,P=0.002;OR(95%CI)=0.138(0.040~0.482)]、有药物不良反应[Wald χ ²=5.317,P=0.021;OR(95.0%CI)=0.313(0.117~0.840)]是耐多药肺结核患者成功治疗的危险因素。 结论 耐多药肺结核患者化学治疗疗效不够理想,其影响因素较多。坚持规律服药、积极治疗其他疾病和减少药物不良反应的发生,可提高耐多药肺结核患者的化疗效果。     

《佛山市结核病监测管理平台》在结核病防治工作中的应用评价

目的 评价《佛山市结核病监测管理平台》在结核病防治工作中的应用效果,为结核病防治的信息化管理提供新的思路和参考。 方法 通过描述性研究,比较应用《佛山市结核病监测管理平台》前2年(2015、2016年)和后2年(2017、2018年)佛山市5个县区转诊追踪、患者发现和治疗管理等指标情况并进行数据对比。运用SPSS 20.0进行统计学分析,计数资料的比较采用χ²检验,以P<0.05为差异有统计学意义。 结果 应用《佛山市结核病监测管理平台》前后2年,佛山市非结核病防治机构(简称“结防机构”)实际报告的肺结核或疑似肺结核患者数分别为16914例和15124例,转诊患者例数分别为16588例和15121例,转诊率由应用前2年的98.07%上升至应用后2年的99.98%,差异有统计学意义(χ²=285.86,P<0.001);结防机构追踪率由应用前2年的99.11%(7421/7488)上升至应用后2年的99.63%(7459/7487),差异有统计学意义(χ²=16.11,P<0.001);追踪到位率从应用前2年的83.87%(6280/7488)上升至应用后2年的86.82%(6500/7487),差异有统计学意义(χ²=26.04,P<0.001);总体到位率从应用前2年的91.02%(15395/16914)上升至应用后2年的93.98%(14214/15124),差异有统计学意义(χ²=100.10,P<0.001);患者丢失率由应用前2年的3.92%(300/7654)下降至应用后2年的3.10%(210/6785),差异有统计学意义(χ²=7.18, P=0.007);规则服药率由应用前2年的93.01%(7119/7654)上升至应用后2年的94.22%(6393/6785),差异有统计学意义(χ ²=8.80, P=0.003);总体漏服率从应用前2年的4.08%(56210/1377720)下降至应用后2年的3.10%(37860/1221300),差异有统计学意义(χ ²=1782.19,P<0.001)。结论 《佛山市结核病监测管理平台》的应用提高了佛山市结核病患者管理的效率及质量,为结核病防治信息化管理提供了依据和参考。     

2008—2018年广州市结核病患者就诊延迟影响因素分析

目的 分析2008—2018年广州市结核病患者就诊延迟变化趋势及影响因素,为制定防治措施提供依据。 方法 通过《中国疾病预防控制信息系统》的子系统《结核病管理信息系统》,收集2008—2018年广州市登记治疗的125201例结核病患者的信息,包括户籍、性别、年龄、民族、职业、患者来源、患者分类及并发症发生情况,采用单因素和多因素logistic回归模型分析结核病患者就诊延迟的影响因素。 结果 2008—2018年广州市结核病患者从出现症状至就诊的天数中位数(四分位数)为13(2,38)d,就诊延迟率为49.25%(61656/125201)。单因素分析结果显示,女性、年龄≥65岁、少数民族、职业为儿童、患者来源为追踪、患者分类为肺外结核、存在并发症者的就诊延迟率分别为49.98%(19951/39919)、53.60%(8323/15528)、52.05%(1128/2167)、64.66%(161/249)、53.06%(5347/10078)、56.27%(3465/6158)、63.80%(1202/1884),明显高于男性(48.90%,41705/85282)、年龄<25岁(43.99%,11493/26129)、汉族(49.20%,60528/123034)、教师/医务人员/干部(46.49%,1848/3975)、患者来源为健康检查(23.94%,643/2686)、患者分类为肺结核(48.88%,58191/119043)、无并发症者(49.02%,60454/123317),差异均有统计学意义(χ²值分别为12.60、664.34、6.96、878.51、940.21、127.79、162.12,P值分别为<0.001、<0.001、0.008、<0.001、<0.001、<0.001、<0.001)。多因素logistic回归分析结果显示,以下特征的结核病患者更容易出现就诊延迟:女性[以男性为参照,OR(95%CI)=1.11(1.08~1.13)],年龄组为25~、45~、≥65岁[以<25岁年龄组为参照,OR(95%CI)值分别为1.13(1.09~1.16)、1.37(1.32~1.42)、1.40(1.33~1.47)],少数民族[以汉族为参照,OR(95%CI)=1.22(1.12~1.33)];职业为儿童、工人/民工、农民、其他[以教师/医务人员/干部为参照,OR(95%CI)值分别为2.38(1.80~3.15)、1.17(1.10~1.26)、1.38(1.28~1.48)、1.17(1.10~1.25)],患者来源为因症就诊、因症推荐、转诊、追踪[以健康检查来源为参照,OR(95%CI)值分别为3.06(2.79~3.35)、3.27(2.83~3.77)、2.78(2.54~3.05)、3.35(3.04~3.70)],肺外结核[以肺结核为参照,OR(95%CI)=1.41(1.33~1.49)],有并发症[以无并发症为参照,OR(95%CI)=1.62(1.47~1.78)]。 结论 2008—2018年广州市结核病患者就诊延迟现象较为普遍,对上述各类就诊延迟的高危因素,需要重点加强关注。     

新疆喀什地区1307例肺结核患者行利福平和异烟肼耐药性检测的结果分析

目的 分析新疆维吾尔自治区喀什地区结核病患者行利福平和异烟肼耐药性检测的结果。 方法 搜集2019年1月1日至6月30日喀什地区11个市(县)根据《WS 288—2017 肺结核诊断》确诊的1307例患者的痰培养标本及患者信息,利用结核分枝杆菌利福平耐药突变检测试剂盒和结核分枝杆菌异烟肼耐药突变检测试剂盒对利福平和异烟肼进行耐药性检测,对不同年龄组、不同性别、不同治疗史、不同地区患者对两种药品的耐药情况进行统计分析。计数资料组间比较采用χ²检验,以P<0.05为差异有统计学意义。 结果 在1307例患者中,利福平耐药198例,耐药率为15.15%;异烟肼耐药151例,耐药率为11.55%;耐多药63例,耐多药率为4.82%。男性与女性患者利福平耐药率[15.71%(110/700)和14.57%(88/604)]、异烟肼耐药率[10.71%(75/700)和12.42%(75/604)]和耐多药率[4.57%(32/700)和5.13%(31/604)]差异均无统计学意义(χ²=0.330,P=0.566;χ²=0.924,P=0.337;χ²=0.222,P=0.638)。初治和复治患者利福平耐药率[15.46%(160/1035)和16.32%(31/190)]、异烟肼耐药率[11.30%(117/1035)和14.74%(28/190)]和耐多药率[4.73%(49/1035)和6.32%(12/190)]差异均无统计学意义(χ²=0.090,P=0.765;χ²=1.812,P=0.178;χ²=0.849,P=0.357)。60~70岁年龄组耐多药率最高(6.12%,21/343);30~40岁年龄组对利福平和异烟肼耐药率均最高,分别为21.32%(29/136)和14.71%(20/136)。喀什地区11个市(县)中,喀什市耐多药率(10.59%,9/85)、利福平耐药率(25.88%,22/85)和异烟肼耐药率(28.24%,24/85)均为最高。 结论 喀什地区耐药结核病状况较为严重,应加强耐药性筛查力度,及时发现耐药结核病患者,并制订有效的化疗方案。     

Analysis of drug-resistance to rifampin and isoniazid in 1307 patients with pulmonary tuberculosis in Kashi,Xinjiang

目的 分析新疆维吾尔自治区喀什地区结核病患者行利福平和异烟肼耐药性检测的结果。 方法 搜集2019年1月1日至6月30日喀什地区11个市(县)根据《WS 288—2017 肺结核诊断》确诊的1307例患者的痰培养标本及患者信息,利用结核分枝杆菌利福平耐药突变检测试剂盒和结核分枝杆菌异烟肼耐药突变检测试剂盒对利福平和异烟肼进行耐药性检测,对不同年龄组、不同性别、不同治疗史、不同地区患者对两种药品的耐药情况进行统计分析。计数资料组间比较采用χ²检验,以P<0.05为差异有统计学意义。 结果 在1307例患者中,利福平耐药198例,耐药率为15.15%;异烟肼耐药151例,耐药率为11.55%;耐多药63例,耐多药率为4.82%。男性与女性患者利福平耐药率[15.71%(110/700)和14.57%(88/604)]、异烟肼耐药率[10.71%(75/700)和12.42%(75/604)]和耐多药率[4.57%(32/700)和5.13%(31/604)]差异均无统计学意义(χ²=0.330,P=0.566;χ²=0.924,P=0.337;χ²=0.222,P=0.638)。初治和复治患者利福平耐药率[15.46%(160/1035)和16.32%(31/190)]、异烟肼耐药率[11.30%(117/1035)和14.74%(28/190)]和耐多药率[4.73%(49/1035)和6.32%(12/190)]差异均无统计学意义(χ²=0.090,P=0.765;χ²=1.812,P=0.178;χ²=0.849,P=0.357)。60~70岁年龄组耐多药率最高(6.12%,21/343);30~40岁年龄组对利福平和异烟肼耐药率均最高,分别为21.32%(29/136)和14.71%(20/136)。喀什地区11个市(县)中,喀什市耐多药率(10.59%,9/85)、利福平耐药率(25.88%,22/85)和异烟肼耐药率(28.24%,24/85)均为最高。 结论 喀什地区耐药结核病状况较为严重,应加强耐药性筛查力度,及时发现耐药结核病患者,并制订有效的化疗方案。     

894株结核分枝杆菌对一线抗结核药物的耐药情况分析

收集2016年1月至2018年3月吉林省9个市(州)894例肺结核患者痰标本中的结核分枝杆菌临床分离株进行分析。并采用比例法药物敏感性试验(简称“药敏试验”)对全部结核分枝杆菌菌株进行利福平(RFP)、异烟肼(INH)、链霉素(Sm)和乙胺丁醇(EMB)4种一线抗结核药物的药敏试验。结果显示,894株结核分枝杆菌对一线抗结核药物敏感者有546株(61.07%),对一线抗结核药物耐药者有348株(38.93%);其中初治患者的耐药率为36.30%(265/730),低于复治患者的耐药率(50.61%,83/164),差异有统计学意义(χ ²=11.53,P=0.001)。全部患者的总耐多药率为10.07%(90/894),复治患者耐多药率(20.73%,34/164)高于初治患者(7.67%,56/730),差异有统计学意义(χ ²=25.23,P=0.001)。全部患者对一线抗结核药物的耐药率顺位为Sm(25.95%,232/894)>INH(18.57%,166/894)>RFP(17.23%,154/894)>EMB(9.73%,87/894)。吉林省肺结核患者对一线抗结核药物耐药率较高,尤其是复治患者;耐药结核病防治形势依然严峻,需加强结核病的防控工作。     

肺结核病原体和易感因素及结核分枝杆菌优势耐药谱分析

目的 了解县镇地区肺结核流行现状及其易感因素、结核分枝杆菌耐药谱和优势耐药组合模式方法 采用罗氏培养基和PNB/TCH生长试验,对杭州市周边7个县镇临床诊断为肺结核的2 840例初治和712例复治患者抗酸染色阳性痰标本进行分枝杆菌分离培养和菌种鉴定。采用浓度比例法,检测3 152株结核分枝杆菌对链霉素(SM)、异烟肼(INH)、利福平(RIF)、乙胺丁醇(EMB)、氧氟沙星(OFX)和卡那霉素(KM)的敏感性。采用统计学方法分析结核分枝杆菌优势耐药模式以及肺结核易感因素结果 3 552株分枝杆菌中,88.7%(3 152/3 552)为结核分枝杆菌,11.3%(400/3 552)为非结核分枝杆菌,复治患者非结核分枝杆菌感染率(23.7%)显著高于初治患者(8.1%)(χ²=138.67,P<0.05)。3 152株结核分枝杆菌对6种抗结核药物总耐药率为25.1%,对一线抗结核药物耐药、耐多药和广泛耐药率分别为15.9%、4.6%和0.2%,其中SM(χ²=50.40, P<0.05)和INH耐药率较高(χ²=47.81, P<0.05)。结核分枝杆菌有35种耐药谱,优势耐药组合模式分别为INH+SM(χ²=19.19,P<0.05)、INH+RFP+SM(χ²=24.85,P<0.05)和IHN+RFP+SM+EMB(χ²=20.11,P<0.05)。来自复治患者的结核分枝杆菌总耐药、一线抗结核药物耐药、耐多药和广泛耐药率(38.3%、36.1%、14.0%和0.9%)均显著高于初治患者(22.3%、19.3%、2.7%和0.04%)(P<0.05)。本地户籍60岁以上男性农民肺结核发病率显著较高(χ²=1 435.29,P<0.05)结论 本县镇地区肺结核疫情防控形势依然严峻,老年男性农民是肺结核易感人群,复治肺结核患者非结核分枝杆菌感染率以及结核分枝杆菌耐药性显著高于初治肺结核患者,提示县镇地区肺结核患者抗结核药物规范化治疗有待加强。