巨噬细胞在代谢相关脂肪性肝病中的研究进展

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)/非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经逐渐上升为全球慢性肝病的首位.导致本病发生和发展的机制一直是众多学者和临床医师关注的重点.巨噬细胞作为参与MAFLD发病的重要细胞之一,在MAFLD的发病机制及疾病进展中占有重要的地位.本文针对肝脏巨噬细胞的来源及分类、巨噬细胞与MAFLD疾病谱的相...     

表观遗传调控在NAFLD发生发展中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指包含非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在内的慢性肝脏疾病,其发展的最终结局是肝硬化及肝癌。表观遗传被定义为不改变DNA序列的可遗传的基因表达变化,具体包括DNA甲基化、组蛋白修饰和小分子RNAs(miRNAs)调节等机制。越来越多的动物及人类研究表明,DNA甲基化调节着肝脏中多种基因的表达,在NAFLD的发生发展中起调控作用。组蛋白修饰是调节染色质结构和基因表达的关键因素,包括乙酰化和去乙酰化在内的组蛋白修饰异常会导致代谢紊乱,使脂肪肝发病风险增加。miRNAs参与调控肝脏脂质代谢、氧化应激、内质网应激、炎症翻译和纤维化过程等多个方面。文章就NAFLD发生发展中表观遗传调控机制的研究现状进行综述。     

线粒体通透转换孔开放与NAFLD大鼠肝细胞凋亡的关系

目的 探讨大鼠非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)发生发展过程中线粒体通透转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)状态改变,及其与肝细胞凋亡的关系.方法 24只雄性SD大鼠随机分为对照组与实验组,对照组6只给予正常鼠食,8周后处死;实验组18只给予高脂饮食.分别于饲养4、8、12周时处死.提取线粒体,分光光度计检测线粒体通透转换孔的状态变化,流式细胞术检测肝细胞凋亡情况.结果 线粒体通透转换孔开放率随高脂饮食饲养时间延长明显增加,肝细胞凋亡比例亦明显增加.结论 大鼠非酒精性脂肪性肝病肝细胞凋亡与线粒体通透转换孔有关.线粒体通透转换孔可能参与非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎转变的"二次打击"过程.     

载脂蛋白B在降脂治疗高脂血症合并NAFLD中的临床意义

目的应用辛伐他汀治疗高脂血症合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。观察载脂蛋白B（Apo-B）与高脂血症合并非酒精性脂肪性肝病之间的关系。判断Apo—B能否作为临床诊断高脂血症合并NAFLD的一个参考指标。方法应用辛伐他汀口服及生活饮食干预等综合疗法,对183例高脂血症合并非酒精性脂肪性肝病患者进行治疗,观察治疗前后Apo-B水平,肝功能,肝脏B超或CT等变化情况。结果Apo-B随总胆固醇,甘油三脂等的好转而逐渐好转,其中53例在总胆固醇,甘油三酯等完全正常后,Apo—B才最后正常。血脂各项的好转,肝功能,肝脏B超等均有改善。结论Apo-B在高脂血症合并NAFLD的发生发展中有一定的血清学改变的基础。Apo-B可考虑作为高脂血症合并NAFLD的诊断综合参考指标之一,降脂治疗对高脂血症合并NAFLD有一定的改善作用。     

线粒体膜通透性转换孔在非酒精性脂肪肝细胞凋亡中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征.但其发生机制尚不清楚.实验证明,在NAFLD进展过程中,细胞凋亡、坏死的比例亦在不断增加,提示细胞凋亡与NAFLD发生发展密切相关[1].     

非酒精性脂肪性肝病发病机制研究进展——聚焦“巨噬细胞及其分子机制”

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的表现,其发病率逐年升高。阐明NAFLD的发病机制对其防治至关重要。然而,NAFLD的发病机制尚不完全清楚,"多重打击"学说是目前被普遍接受的发病机制。随着肝病免疫学的研究发展,巨噬细胞在"多重打击"学说中的重要地位不容忽视。从巨噬细胞来源角度讲,肝脏固有的和单核细胞来源的巨噬细胞都参与NAFLD的进展;从细胞功能角度讲,M1和M2型巨噬细胞分别在NAFLD时肝脏炎症和纤维化的进展中扮演不同的角色。此外,模式识别受体、补体激活和干扰素基因激活蛋白相关信号通路是巨噬细胞参与NAFLD发生发展的主要分子机制。     

巨噬细胞参与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

肝脏是人体的重要器官,负责许多关键的生理过程,包括代谢、解毒和免疫。正常情况下,肝脏中巨噬细胞的稳态维持着肝脏的功能。而巨噬细胞稳态的破坏、不同细胞亚群之间的演变以及功能改变,促进非酒精性脂肪性肝病的进展。单细胞测序技术可在治疗非酒精性脂肪性肝病的过程中用于识别特定的巨噬细胞亚群。本文从肝脏巨噬细胞的分类、异质性以及在非酒精性脂肪性肝病中的作用等方面进行了综述。     

瘦素在非乙醇性脂肪性肝病发病中的作用

随着生活水平的提高,非乙醇性脂肪性肝病(Non-aicoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率呈现出逐年上升且低龄化的趋势.NAFLD是一种病变主体在肝小叶,以肝细胞弥漫性脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征,但无过量饮酒史的临床综合征,是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝纤维化三种类型.     

基于铁蛋白等血清学指标的早期NAFLD诊断模型的建立与验证

目的 建立便于临床应用且诊断效能高的无创预测模型辅助诊断早期非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）。方法 收集2019年6月1日至2022年6月30日在浙江省人民医院确诊的NAFLD患者和健康体检者的临床资料,随机分为训练集（n=184）和验证集（n=48）。在训练集中通过多因素Logistic回归分析方法,筛选早期NAFLD诊断的血清学指标,建立NAFLD的早期无创诊断模型。使用训练集构建诊断模型,并在验证集中进行外部验证。将诊断结果与实际情况进行对比分析,证明所建模型具有一定的可靠性和有效性。最后绘制受试者操作特征曲线,并计算曲线下面积,以此评估预测模型的准确程度。结果 根据二元Logistic回归分析结果,最终纳入铁蛋白等4个预测因子,建立诊断模型,经验证集数据证实诊断准确性较好。结论 基于铁蛋白等血清学指标初步建立关于早期NAFLD诊断预测模型且诊断效能良好,可用于NAFLD的早期诊断。     

巨噬细胞表型转换对系统性硬化症胞葬功能的调控机制研究

目的 探究巨噬细胞表型转换调控胞葬功能对系统性硬化症发生发展的影响。方法 选取健康BALB/c雌性小鼠80只,随机分为空白对照组(40只)、系统性硬化症模型组(40只)。空白对照组背部注射生理盐水0.1 mL/(200 g·d),系统性硬化症模型组背部注射博来霉素0.1 mL/(200 g·d),取皮肤组织进行苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色评价病情进展,流式细胞术检测鼠心包血细胞表面B1型清道夫受体(scavenger receptor class B1,SR-B1)、A1清道夫受体(scavenger receptor class A1,SR-A1)和整合素β5(Integrin beta-5,ITGβ5)的表达水平,RT-PCR检测巨噬细胞极化因子可诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)的mRNA水平;ELISA法检测血清炎症因子白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、转化生长因子β1(Transforming growth factor beta-1,TGF-β1)及胞葬桥连分子生长抑制特异性蛋白6(Growth arrest-specific 6,GAS6)、乳脂球-表皮生长因子结合因子8(Milk fat globule-EGF factor 8,MFG-E8)的表达。提取原代骨髓来源巨噬细胞,采用流式细胞术检测巨噬细胞胞葬能力(phagocytosis index,PI)。结果 注药后第7、14、21、28天,与空白对照组比较,HE染色显示系统性硬化症模型组小鼠背部表皮厚度明显增加(P＜0.05),且模型组的皮脂腺、毛囊等皮肤附属器明显减少,脂肪层被纤维组织包绕;模型组与空白组相比,皮肤组织中M1型巨噬细胞极化标志物iNOS的mRNA表达上调、M2型巨噬细胞极化标志物Arg-1的mRNA表达下调,血清IL-17、IL-6、TNF-α、MMP-9、TGF-β1等炎症因子表达水平上调(P＜0.05),胞葬桥连分子(GAS6、MFG-E8)表达下调(P＜0.05),清道夫受体(SR-B1、SR-A1、ITGβ5)及PI表达下调。结论 巨噬细胞向M1型表型转换与巨噬细胞胞葬功能下降呈正相关,可能共同导致了系统性硬化症的炎症反应和疾病进展。     

山楂叶总黄酮对NAFLD肝细胞凋亡影响的研究

目的探讨山楂叶总黄酮（HLF）对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝细胞凋亡的影响。方法采用肝L-02细胞诱导NAFLD模型,分为正常组、低剂量组、高剂量组、模型组4组,采用不同浓度HLF进行干预,低剂量组HLF100滋g/ml,高剂量组HLF400滋g/ml。观察细胞的形态学变化,流式细胞术检测细胞凋亡率,Westernblot检测凋亡蛋白表达的变化。结果模型组细胞形态学发生改变,HLF药物干预后,高剂量组细胞形态学改变明显好于低剂量组及模型组;模型组与HLF高剂量组早期凋亡率[（14.63±1.82）%、（6.75±1.83）%]比较,差异有统计学意义（P＜0.05）;模型组与HLF高剂量组中晚期凋亡率[（11.36±2.94）%、（3.49±1.03）%]比较,差异有统计学意义（P＜0.01）;HLF高、低剂量组中晚期凋亡率[（3.49±1.03）%、（8.79±1.05）%]比较,差异有统计学意义（P＜0.05）;模型组与HLF高、低剂量组总凋亡率比较,差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）。Bax、Cyt-C和Caspase-9促凋亡蛋白在模型组中表达明显增高,Bcl-2、MitochondriaCytochromeC抗凋亡蛋白在高剂量组及正常组中高表达;模型组与高、低剂量组凋亡蛋白Bax/Bcl-2的比值[（1.999±0.376）、（0.144±0.023）、（0.399±0.045）]比较,差异有统计学意义（P＜0.01）;模型组与高、低剂量组凋亡蛋白Cytosolic/MitochondriaCytochromeC的比值[（0.287±0.037）、（0.041±0.006）、（0.097±0.024）]比较,差异有统计学意义（P＜0.01）;模型组与高、低剂量组凋亡蛋白CleavedCaspase-9的表达[（0.060±0.005）、（0.030±0.003）、（0.030±0.003）]比较,差异有统计学意义（P＜0.01）。结论NAFLD细胞模型存在凋亡现象,HLF药物可能通过调节Bcl-2、Bax、CytochromeC、Caspase-9等相关凋亡蛋白的表达,干预肝细胞的凋亡。     

铁超载在非酒精性脂肪性肝病中的作用

铁超载与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）关系紧密,肝脏铁超载可分为原发性及继发性病因两大类,常规采用血清铁蛋白及核磁共振成像来评估。铁作为肝脏损伤和肝病进展的重要因素,通过使肝脏处于氧化应激状态和增加胰岛素抵抗产生肝损伤,并对多种免疫细胞产生影响,促进NAFLD进展至肝纤维化。治疗以去铁疗法/抗氧化剂的应用为主。本文对铁超载与NAFLD的关系,铁超载参与NAFLD疾病进展的机制,以及NAFLD铁超载的治疗进行综述。     

脂肪性肝病的形成原因及临床分析

目的 探讨脂肪性肝病的形成原因及诊断标准、治疗原则.方法 随机抽取我院2010年-2011年357例脂肪性肝病就诊患者,回顾性分析此357例患者的临床资料,总结、归纳脂肪性肝病的常见原因及其诊疗措施.结果 357例脂肪性肝病患者当中,长期饮酒引起的150例,肥胖引起的120例,糖尿病引起的84例,药物引起的3例.轻度脂肪性肝病患者312例,中度、重度患者45例.367例脂肪性肝病患者的治疗方法均遵循去除病因、调整饮食、加强运动、合理用药原则.结论 脂肪性肝病的病因是多样的,了解这些病因并采取措施避免这些因素,可防止脂肪性肝病的发生及降低其发病率.     

绝经对女性非酒精性脂肪性肝病作用的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是目前全球最常见的慢性肝病,可能导致肝硬化及肝细胞癌等严重后果。临床研究表明绝经是女性非酒精性脂肪性肝病的重要危险因素之一。近年来临床和基础研究发现绝经不仅增加女性胰岛素抵抗和中心性肥胖的风险,还可在血脂成分、前炎性细胞因子表达、肝细胞脂质抗氧化作用等多方面对NAFLD的发生起促进作用。本文从7个方面就绝经与女性NAFLD发生机制的相关研究进展做一综述。     

饮食疗法在大鼠非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用

目的 探讨饮食疗法在大鼠非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用。方法 高脂饮食建立SD大鼠非酒精性脂肪性肝病模型，同期设正常饮食对照组；8周造模成功后，将模型大鼠随机分成高脂模型组、单纯饮食治疗组，第12周时全部处死。通过HE染色观察肝组织学改变，并测定其血清脂质、肝功能变化。结果 高脂模型组大鼠于实验8、12周时分别形成单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎。与正常饮食对照组比较，高脂模型组大鼠一般情况、血清脂质、肝功能、肝组织学改变均有统计学意义（均P〈0．05）；与高脂模型组比较，单纯饮食治疗组上述指标均有显著改善（均P〈0．05）。结论 饮食疗法对大鼠非酒精性脂肪性肝病起到一定的治疗作用。     

慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者发生中重度肝损伤的影响因素

  目的  探讨CHB合并NAFLD患者发生明显肝损伤的影响因素。  方法  回顾性分析2020年1月1日至2020年12月30日期间就诊于昆明市第三人民医院的225例CHB合并NAFLD患者的临床资料，根据肝损伤程度分为A组（120例，无肝损伤或轻度肝损伤）和B组（105例，中度或重度肝损伤）。对2组患者的基本资料、代谢相关指标、血细胞分析、肾功能、乙肝相关病原学等实验室资料进行单因素分析，然后将单因素分析中筛查得到的指标全部纳入二元Logistic回归分析，探索CHB合并NAFLD患者发生中度或重度肝损伤的影响因素。  结果  （1）A组 vs B组:男性占比（76.67% vs 87.62%）、HBeAg阳性占比（49.17% vs 53.91%）、CHOL[（4.89±0.95）mmol/L vs（4.23±1.17）mmol/L]、HDL-C[1.10（0.94～1.28）mmol/L vs 0.90（0.53～1.18）mmol/L]、LDL-C[3.03（2.52～3.60）mmol/L vs 2.70（2.05～3.19）mmol/L]、PLT[（202.47±60.79）×109/L vs（173.37±60.89）×109/L]、BUN[4.51（3.83～5.41）mmol/L vs 3.92（3.37～5.02）mmol/L]、UA[369.00（314.00～421.00）μmol/L vs 338.50（292.00～397.25）μmol/L]、Ln（HBV-DNA）[12.79（7.82～17.31）IU/mL vs 15.44（12.64～17.76）IU/mL]在2组间比较差异有统计学意义，均P < 0.05。（2）二元Logisitic回归分析显示，PLT[OR（95%CI） = 0.993（0.987～0.999）]、BUN[OR（95%CI） = 0.726（0.565～0.932）]、UA[OR（95%CI） = 0.994（0.990～0.998）]、HDL-C[OR（95%CI） = 0.175（0.060～0.510）]每下降1个单位，发生中重度肝损伤的可能性分别增加0.7%、27.4%、0.6%、82.5%；Ln（HBV-DNA）[OR（95%CI） = 1.138（1.045～1.239）]每升高1个单位，发生中重度肝损伤的可能性增加13.8%，均P < 0.05。  结论  HBV-DNA、HDL-C、BUN、UA、PLT是CHB合并NAFLD患者发生中度或重度肝损伤的影响因素，临床需高度重视。     

慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者发生中重度肝损伤的影响因素

目的  探讨CHB合并NAFLD患者发生明显肝损伤的影响因素。 方法  回顾性分析2020年1月1日至2020年12月30日期间就诊于昆明市第三人民医院的225例CHB合并NAFLD患者的临床资料,根据肝损伤程度分为A组（120例,无肝损伤或轻度肝损伤）和B组（105例,中度或重度肝损伤）。对2组患者的基本资料、代谢相关指标、血细胞分析、肾功能、乙肝相关病原学等实验室资料进行单因素分析,然后将单因素分析中筛查得到的指标全部纳入二元Logistic回归分析,探索CHB合并NAFLD患者发生中度或重度肝损伤的影响因素。 结果  （1）A组 vs B组：男性占比（76.67% vs 87.62%）、HBeAg阳性占比（49.17% vs 53.91%）、CHOL[（4.89±0.95）mmol/L vs（4.23±1.17）mmol/L]、HDL-C[1.10（0.94～1.28）mmol/L vs 0.90（0.53～1.18）mmol/L]、LDL-C[3.03（2.52～3.60）mmol/L vs 2.70（2.05～3.19）mmol/L]、PLT[（202.47±60.79）×10⁹/L vs（173.37±60.89）×10⁹/L]、BUN[4.51（3.83～5.41）mmol/L vs 3.92（3.37～5.02）mmol/L]、UA[369.00（314.00～421.00）μmol/L vs 338.50（292.00～397.25）μmol/L]、Ln（HBV-DNA）[12.79（7.82～17.31）IU/mL vs 15.44（12.64～17.76）IU/mL]在2组间比较差异有统计学意义,均P < 0.05。（2）二元Logisitic回归分析显示,PLT[OR（95%CI） = 0.993（0.987～0.999）]、BUN[OR（95%CI） = 0.726（0.565～0.932）]、UA[OR（95%CI） = 0.994（0.990～0.998）]、HDL-C[OR（95%CI） = 0.175（0.060～0.510）]每下降1个单位,发生中重度肝损伤的可能性分别增加0.7%、27.4%、0.6%、82.5%;Ln（HBV-DNA）[OR（95%CI） = 1.138（1.045～1.239）]每升高1个单位,发生中重度肝损伤的可能性增加13.8%,均P < 0.05。 结论  HBV-DNA、HDL-C、BUN、UA、PLT是CHB合并NAFLD患者发生中度或重度肝损伤的影响因素,临床需高度重视。     

aCHANGE模型:NAFLD人群显著肝纤维化风险的预测模型

目的：针对非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）人群开发一个基于血清学标志物预测显著肝纤维化的模型。方法：选择来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES）数据库的2 543例NAFLD患者,以7∶3的比例将人群随机分为训练集和内部验证集,采用SPSS 26.0对训练集和验证集的各项指标进行卡方检验、单因素分析以及二元Logistic回归分析（逐步分析）,得到预测模型,再在R 4.3.1中进行模型的评价及验证。 结果：年龄、性别、臀围、铁蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase,GGT）、心脏代谢指数（cardiometabolic index,CMI）是 NAFLD 患者发生显著肝纤维化的独立危险因素;预测模型 aCHANGE在训练集和验证集都有良好的表现,其在训练集的受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线的曲线下面积（area under curve,AUC）为0.775,在验证集的AUC为0.775,校准曲线、决策曲线分析（decision curve analysis,DCA）结果均良好。结论：aCHANGE模型有助于预测NAFLD患者出现肝脏显著纤维化的风险。     

NAFLD中以胰岛素抵抗为主导的发病机制研究进展

非酒精性脂肪性肝病是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的遗传-环境-代谢应激相关性临床病理综合征。NAFLD包括单纯性脂肪肝及由其演变的脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化。NAFLD的发病机制是近些年的学术界研究热点之一。现今对非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展主要集中在胰岛素抵抗,IR是NAFLD发病的始动及中心环节,可能贯穿于NAFLD发病全过程。研究表明,IR和高胰岛素血症为原发性NAFLD始动因素而非结果,而药物、毒物、胆碱缺乏、载脂蛋白B基因突变、胃肠外营养等因素单独或与IR共同导致肝脂肪变。IR还与细胞内游离脂肪酸增多、ATP储备耗竭、氧化应激和线粒体功能障碍共同参与肝脏损伤的发生。IR及随之相应的高胰岛素血症在导致肝内脂质蓄积甚至发展为脂肪肝的过程中起关键作用。大量研究表明,改善胰岛素抵抗是治疗NAFLD的一项有效措施。脂肪性肝病的本质特征是脂质在肝细胞的过度聚集,血脂紊乱是NAFLD进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素。目前还普遍认为NALFD与脂肪因子的作用异常有关。NAFLD、NASH逐步发展可以引发肝功能的衰竭,而且在合并MS的情况下会相互加重,形成恶性循环,最终导致全身多脏器病变,甚至死亡。