阿立哌唑的合成工艺

目的　考察阿立哌唑的合成路线。方法　以7-羟基- 3,4 -二氢- 2 (1H) -喹喏酮为原料,经O -溴丁基化和缩合反应合成阿立哌唑。结果　阿立哌唑总收率为81%,经元素分析、红外光谱确证化学结构正确。结论　该合成路线适于工业化生产。     

3-环丁基丙酸的合成

目的合成3-环丁基丙酸.方法以溴甲基环丁烷和丙二酸二乙酯为起始原料,经缩合、脱羧得到3-环丁基丙酸.结果合成了3-环丁基丙酸,总收率为83%.结论该合成路线简洁,反应步骤少,适合工业化生产.     

卡培他滨合成工艺的研究

目的卡培他滨的新合成工艺研究。方法以5-氟尿嘧啶、六甲基二硅胺烷为起始原料合成卡培他滨。结果该方法收率70.1%,目标产物纯度99.0%,其结构采用1H-NMR和熔点仪进行测定并进行元素分析表征。结论该工艺路线简单,收率与现有工艺相当,适合工业化生产。     

(S)-和(R)-盐酸氟西汀的合成

目的:研究光学活性盐酸氟西汀的合成工艺。方法:以苯乙酮为起始原料,经Mannich反应、还原、醚化3步反应合成外消旋氟西汀游离碱。外消旋体用L-( )-扁桃酸和D-(-)-扁桃酸反复交替拆分,分别得到了(S)-和(R)-型的盐酸氟西汀。结果:合成外消旋氟西汀游离碱的总收率为26.4%。拆分收率为42%。结论:该方法缩短了反应路线,操作简便,收率提高,适于工业生产。     

吉法酯合成工艺的研究

目的:合成吉法酯。方法:以橙花叔醇为起始原料,经过Carroll反应,卤仿反应和酯化反应,最后合成吉法酯。结果:合成的产物经特殊反应和气相色谱法确证,该化合物为吉法酯,总收率为65.3%。结论:通过实验探索出一条新的合成吉法酯路线。该路线原料易得,合成路线简单,收率高。     

多奈哌齐合成路线图解

多奈哌齐(donepezil, 1),化学名为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-(1H)-茚-1-酮盐酸盐,商品名为安理申(Aricept),用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏症。该药系由日本Eisai（卫材）公司首创,1996年11月获得美国食品药品管理局的上市批准,1997年4月在英国首次上市,1999年由卫材（苏州）制药有限公司引进,在中国上市。 多奈哌齐是一种哌啶的衍生物,其苄基部分与乙酰胆碱酯酶中阴离子亚位点的Trp84残基产生π-π堆积作用,哌啶环上的N原子质子化后与阴离子亚位点Phe330产生阳离子-π作用,茚酮部分还可与外周活性位点Trp279残基发生π-π堆积作用,从而可逆、选择性地抑制胆碱酯酶。与他克林相比,该药对乙酰胆碱酯酶的选择性更高,主要作用在中枢神经系统,生物利用度完全,半衰期长,是目前国内外应用最广泛的AChE抑制剂。 多奈哌齐（1）的合成路线国内外报道较多,本文从起始原料、构建方法的不同出发,对1的合成方法进行总结（图1）。 A法[1-3]：该法系1987年日本卫材公司提出的多奈哌齐的最早的合成路线。起始原料为5,6-二甲氧基-1-茚酮（2）和1-苄基-4-哌啶基甲醛为起始原料,两者经Aldol缩合、Pd-C催化氢解得到化合物1。该路线反应条件较为苛刻,需在低温和强碱性条件下进行,总收率50.8%。何兵明等对该合成路线进行了改进,用强碱NaH代替二异丙基氨基锂(LDA),该步收率由62%提高到86.5%。 B法[4-5]：该法系1994年德国拜尔公司提出的合成路线。起始原料为5,6-二甲氧基-1-茚酮（2）和4-吡啶基甲醛,两者经缩合反应得到4,再用苄基卤化物做为苄基试剂进行苄基化得到5（当卤素为溴时,该步收率83%）,将5催化氢解得到化合物1。与A法相比,总收率相当,但操作安全简便,更容易实现工业化生产,当卤素为溴时,总收率58.5%。王晓琴等对该合成路线进行了优化,将4先用Pd-C催化氢化得到6,6再与苄基卤化物反应得到化合物1,总收率提高到75.9%。 C法[2]：该路线系日本卫材公司提出的改进路线。首先将5,6-二甲氧基-1-茚酮（2）转化成酮酸酯7,7与3-氯甲基吡啶发生反应得到8,8在碱性条件下发生消除反应得到4。由4制备1的方法同B法。这条合成路线反应条件较为温和,收率较高,总收率75.8%。 D法[6]：该路线系以色列Finetech公司提出的合成路线。起始原料为(4-吡啶亚甲基)丙二酸二甲酯（9）,将9用Pd-C还原得到10,再用苄基氯进行苄基化得到11,11与3,4-二甲氧基苄基氯反应得到12,将12在碱性条件下水解得到13,13经进一步进行分子内环合得到化合物1。这条合成路线总收率较低,需要进行进一步的改进。 E法[7]：该路线系中国西南合成制药股份有限公司梁国祥等提出。起始原料为(4-氧代-1-哌啶基)甲酸叔丁酯（14）和丙二酸二乙酯,二者经缩合得到15,15用硼氢化钠还原得到16,16与3,4-二甲氧基苄基氯反应得到17,17在HCl / EtOAc条件下脱去保护基Boc,再用苄基氯进行苄基化得到18,18在多聚磷酸(PPA)作用下环合得到化合物1。合成路线总收率32.8%。 F法[8]：该路线系美国辉瑞公司提出。起始原料为4-吡啶基甲醛（19）和1,3-丙二酸,二者发生缩合反应得到20,20催化氢化得到2,21用氯甲酸甲酯保护亚氨基,再用草酰氯进行氯代得到23,23与邻苯二甲醚发生Friedel-Crafts反应得到24,将24和双二甲氨基甲烷发生缩合反应得到25,25再在浓硫酸条件下发生分子内环合反应得到26,26在碱性条件下脱除保护基得到6。再将6与苄基卤化物反应得到化合物1。这条合成路线较长,因此总收率较低,仅为19.3%。 G法[9-10]：该法系以色列Finetech公司提出的合成路线。起始原料为亚磷酸三乙酯（27）和氯乙酸乙酯,二者发生Arbuzov反应得到28,28与3,4-二甲氧基苯甲醛发生缩合反应得到29,29与硼氢化钠发生还原反应得到30,30与4-吡啶基甲醛反应得到31,再催化氢化得到32。32与苄基氯发生苄基化反应得到33,再将33发生分子内环合反应得到化合物1。 综上所述,C法和改进后的A法、B法,具有合成路线步骤较少,反应条件较为温和,收率较高的特点,工业化价值较大。此外,G法各步反应用蒸馏或重结晶的方法即可纯化,因此也具有一定的工业化价值,但该路线存在着反应路线较长、收率较低、三废多、污染大的缺点,需进一步改进。     

lesinurad的合成工艺研究

目的寻找一条合成尿酸转运体1(URAT1)抑制剂lesinurad的实用的合成路线。方法利用1-溴萘和环丙基溴化镁作为起始原料,经过10步反应合成了目标化合物lesinurad,并着重研究了由中间体4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯(4)合成中间体3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(7)的方法。结果合成了目标化合物,并利用IR、MS和1H-NMR确证了结构,此路线所得产品收率为18.2%,质量分数为99.17%。同时得到了一条由化合物4合成化合物7的新路线,大幅度提高了合成化合物7的收率。结论得到了一条合成lesinurad的实用路线,并获得了一种产率更高的合成重要中间体7的新方法。     

盐酸美普他酚的合成研究

目的：研究盐酸美普他酚的合成路线。方法：以3-甲氧基环己基-2-烯-酮为起始原料,经过对接、还原、烷基化及成盐等反应合成盐酸美普他酚。结果：总收率达20%。结论：此工艺路线反应步骤短,工艺简单,重结晶效果好,收率较高。     

1-氯-4-甲磺酰基丁烷的合成

目的:设计新的合成路线制备莱菔子素中间体1-氯-4-甲磺酰基丁烷。方法:以亚甲砜为原料经过二步反应合成莱菔子素中间体。结果与结论:目标产物的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱确证,该合成方法原料易得,操作简便,总收率为65.6%。     

SGLT2抑制剂LX4211的合成方法研究

目的研究SGLT2抑制剂LX4211的合成方法。方法以L-(-)-木糖为起始原料,经羟基保护、氧化、酰胺化得到中间体(5S)-1-C-4-吗啉基-4,5-O-异亚丙基-D-2,5-呋喃木糖二醛,该中间体与5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷缩合,再经还原、脱保护、开环扩环、酯化、溴代、硫醚化、醇解得到目标化合物LX4211。结果与结论优化并确定了LX4211的合成路线,总收率由18.1%提高至23.2%(以L-(-)-木糖计),其结构经1H-NMR和MS确证。该路线成本较低、操作简便、条件温和、收率高,具有工业化生产的潜力。     

七氟烷的合成

目的设计新的合成七氟烷路线。方法在浓硫酸存在下,以六氟异丙醇与三聚甲醛为起始原料反应生成双六氟异丙醇缩甲醛衍生物(3),3再与三氯化铝反应生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(4),4与KF反应合成了七氟烷(5)。结果合成了七氟烷,总收率64.1%,纯度大于99%。结论该路线反应步骤简单,生产成本低,易于工业化生产。     

4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的合成及其晶型研究

目的寻找一条合成目标化合物4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的简易路线,并研究其晶型。方法利用苯基溴化物片段和6-脱氧葡萄糖酸内酯片段作为起始原料合成目标化合物;采用有机混合溶剂和含水混合溶剂结晶的方式制备目标化合物的晶型,采用粉末X射线衍射分析和热重–差热分析技术对其进行表征,并对其进行了初步稳定性研究。结果目标化合物的总收率为74%,通过上述制备方法获得了同一种晶型,该晶型对光、热和湿均是稳定的。结论设计了一条合成目标化合物的简易路线,该路线操作简便、路线短、收率高,并制备了一种具有良好稳定性的目标化合物的晶型。     

1—（4—甲氧基）苯基—2—丙胺的合成

以对羟基苯乙酸为原料,采用了一条新路线合成了平喘药福莫特罗重要中间体1-（4-甲氧基）苯基-2-丙胺,反应总收率38%。方法操作简单、可行,适于实验室合成。     

非布索坦的合成

设计完成两条非布索坦(1)的合成路线.以对羟基苯甲酸甲酯为原料,经过溴化、醚化得到关键中间体3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9).第一条合成路线将9与氰化亚铜反应引入氰基,然后合成噻唑环,最后经水解得到1,总收率为35%;第二条合成路线将9合成噻唑环,然后引入氰基,水解后得到1,总收率为38%.     

阿司匹林锌的研制(Ⅰ)

目的研究阿司匹林锌的化学合成方法.方法以阿司匹林和硫酸锌为原料,经两步反应合成阿司匹林锌.结果得到的样品经IR、NMR、MS等波谱分析及元素分析、热分析证明该化合物为阿司匹林锌.总收率为80%.结论该合成方法收率稳定,合成周期短,合成路线完全可行.     

N-金刚烷-2-基-N′-（3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基）-乙烷-1,2-二胺的合成

目的建立简便、经济的合成N-金刚烷-2-基-N′-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺(SQ109)的方法。方法以香叶醇、2-金刚烷酮为原料通过两条路线合成SQ109。第一条路线香叶醇经Mitsunobu反应、胺解反应得到香叶胺;2-金刚烷酮经亚胺化、硼氢化钠还原、催化氢化脱苄基得2-金刚烷胺。香叶胺经氯乙酰化,与2-金刚烷胺对接,再经红铝还原得到SQ109。第二条路线香叶醇首先转化成香叶基氯(12);2-金刚烷酮与乙二胺经亚胺化、硼氢化钠还原得到的中间产物11,11与香叶基氯12对接得到SQ109。结果与结论路线1总收率38%,路线2总收率31%。两条合成路线均使用香叶醇与2-金刚烷酮代替了价格较高的香叶胺与2-金刚烷胺,从而降低了SQ109的合成成本。第二条路线,缩短了反应步骤,具有较大应用价值。     

盐酸维拉佐酮的合成工艺研究

目的对盐酸维拉佐酮的合成工艺进行研究。方法以5-氰基吲哚为起始原料,通过傅克反应、还原反应、磺酰化反应、缩合反应得到维拉佐酮,然后与盐酸反应得到盐酸维拉佐酮。结果合成了目标化合物,并利用1H-NMR、MS确证了结构。此路线的总收率为47.89%,质量分数为99.66%。结论该合成工艺设计合理,操作简单,适用于工业化生产,盐酸维拉佐酮的收率和纯度较高。     

2-对甲苯基苯甲腈的水解反应研究

目的:合成2-对甲苯基苯甲酸.方法:以2-对甲苯基苯甲腈为原料,经碱性水解和酸化反应制备2-对甲苯基苯甲酸,并对水解反应条件进行探究.结果与结论:确定了该水解反应的最佳反应条件,该合成路线短,操作简单,收率达90%以上.     

2-甲酰氨基噻唑-4-基乙酸的合成

目的:本合成路线是以合成2-甲酰氨基噻唑-4-基乙酸为目的.方法:以2-氨基噻唑-4-基乙酸乙酯为起始原料,经取代,水解反应制得目标化合物.结果:该法简洁且原料价廉,总收率为72.3%.     

1,3,5-三-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖的合成

目的合成1,3,5-三-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖。方法以D-核糖为起始原料,经甲基化、苯甲酰化、溴代脱溴、乙酰化、重排、活化、氟代7步反应,合成目标化合物。结果产物的总收率14.1%,结构经熔点和核磁共振确认。结论所选合成路线减少了反应步骤,改善了反应条件,提高了反应收率。