促红细胞生成素对早产儿脑损伤的神经保护作用

随着围生医学及新生儿重症监护技术的发展,早产儿特别是极(超)低出生体重儿存活率明显提高。早产儿脑损伤发病率也逐年上升,存活的早产儿10%~20%存在不同程度的神经系统后遗症。脑损伤所致后遗症主要表现为脑瘫及神经功能发育障碍,不仅涉及到运动,还涉及到认知和行为,严重影响早产儿的生活质量。促红细胞生成素在脑和其他脏器中均有表达,具有神经营养、保护和修复作用。     

促红细胞生成素与脑损伤保护作用

促红细胞生成素(EPO)是由肾脏分泌的内源性细胞因子。各种脑细胞均有EPO及EPO受体(EPOR)的表达。EPO可作为神经保护因子,通过抗兴奋性氨基酸毒性、抗细胞凋亡、增加细胞钙内流、抑制一氧化氮(NO)合成等作用实现对脑损伤的保护作用。作者通过综述近年来国内外相关文献,以了解促红细胞生成素及其受体的产生、结构及其在脑损伤中的保护机制。     

重组人促红细胞生成素对大鼠创伤性脑损伤细胞凋亡的影响

目的研究重组人促红细胞生成素（rhEPO）对大鼠创伤性脑损伤的创伤灶周围神经细胞凋亡的影响。探讨rhEPO对大鼠创伤性脑损伤的保护作用。方法采用改进的Feeney氏法制作脑创伤模型，而后实验组立即腹腔注射5000u／kg rhEPO，对照组和假手术组注射生理盐水。于伤后12h、48h、120h处死动物，制作脑切片后行HE染色、TUNEL染色。结果rhEPO干预组与对照组、假手术组比较，各时间点rhEPO治疗组创伤灶周围TUNEL阳性细胞数比对照组显著减少，差异有高度统计学意义（P〈0．01）。结论rhEPO可以抑制神经细胞凋亡，对大鼠创伤性脑损伤具有保护作用。     

重组人类基因促红细胞生成素对早产儿脑损伤的保护作用及临床疗效

目的:探讨重组人类基因促红细胞生成素(rhEPO)对早产儿脑损伤保护作用及临床疗效。方法:选择2012年1月至2014年5月我院出生并收治的76例早产儿为研究对象。将76例患儿随机分为对照组与观察组各38例。两组患儿均在出生后给予常规治疗,观察组自出生起即在基础治疗上加用rhEPO。对所有病例严格随访至出生后1岁。结果:两组患儿出生时的新生儿神经行为测定(NBNA)评分分别为28.72±5.56与29.29±5.16,两组间比较未见显著性差异(P>0.05),经治疗12个月观察组NBNA评分为39.32±7.58,对照组为35.87±6.93,两组均较治疗前有了显著提高,组间比较观察组评分高于对照组,差异具有显著性(P<0.05)。对两组进行Gesell发育量表评价,观察组早产儿的精细动作、适应能力及社交行为得分均高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组共11例早产儿表现为神经系统影像学异常,发生率为28.9%,对照组为21例,发生率为55.3%,组间比较观察组异常率低于对照组,差异具有显著性(P<0.05)。结论:rhEPO对神经组织具有直接的保护和营养作用,对早产儿使用rhEPO可有效改善其预后,降低脑损伤后遗症的发生,可作为临床治疗早产儿脑损伤的一种新方法加以推广应用。     

促红细胞生成素对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制的研究

目的 探讨促红细胞生成素对新生鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用机制.方法 选用7日龄Wistar大鼠54只,分成假手术组、生理盐水对照组及促红细胞生成素治疗组,制备缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)模型后分别给予不同的处置于24 h、48 h、72 h处死.检测脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平.结果 盐水对照组SOD水平低、MDA水平高,同假手术组比较有显著性差异,促红细胞生成素治疗组SOD水平高、MDA水平低,同盐水对照组比较有显著性差异.结论 促红细胞生成素可通过调节SOD活性,减少氧自由基所致损伤.这可能是其对缺氧缺血性脑损伤的保护作用机制之一.     

促红细胞生成素的神经保护作用研究进展

促红细胞生成素(EPO)除可促进红细胞生成外,近期研究表明EPO和EPO受体广泛分布于神经系统,脑缺氧缺血和其他促炎细胞因子释放均可诱导EPO及EPO受体表达增加,EPO可通过抗凋亡、抗氧化、抗神经毒性、调节免疫、促进神经再生、促血管生成和神经营养等方式来发挥神经保护作用,临床研究亦提示EPO有望应用于脑损伤的治疗.本...     

促红细胞生成素的脑保护作用

促红细胞生成素 (ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ,ＥＰＯ)最初是从肾脏中分离出来能刺激前体红细胞增生、分化的一种细胞因子。血液中的ＥＰＯ主要来自肾脏 ,与其受体 (ＥＰＯ Ｒ)结合后共同介导缺氧的生理反应。 80年代后期 ,重组人促红细胞生成素 (ｒｈＥＰＯ)治疗肾性贫血取得成功 ,现已经成为治疗肾性贫血的常规药物。新近研究发现 ,ＥＰＯ和ＥＰＯ -Ｒ在正常脑组织中均有低水平表达 ,在脑缺氧后表达增加[1,2 ] ,并且给予外源性ＥＰＯ对多种脑损伤模型有脑保护作用[3 ] ,因此 ,ＥＰＯ对非造血系统的作用尤其是脑保护作用倍受关注。1　Ｅ…     

促红细胞生成素对脑损伤的保护作用

促红细胞生成素（EPO）因对肾性贫血治疗的卓越贡献而被人们所认识，它通过结合特异的膜受体（EPOR）刺激红系祖细胞的增殖和分化而发挥作用，随后经许多动物实验和临床研究发现，EPO是一种多功能营养因子，具有不同的表达位点、组织特异性调节和作用机制。     

促红细胞生成素对改善早产儿脑损伤的效果研究

目的探讨重组人类促红细胞生成素（EPO）对改善早产儿脑损伤的临床疗效。方法将脑损伤的45例早产儿（男30例,女15例）,随机分为治疗组（25例）和对照组（20例）。对照组给予常规治疗,治疗组除常规治疗外,在出生后即给予EPO治疗,每次500U／kg,每周3次,连续治疗3～4周。测试所有患儿纠正胎龄40周NBNA评分、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S-100B浓度,监测并比较两组患儿血红蛋白（Hb）、网织红细胞（Ret）和血小板（PLT）、肝肾功能等指标。结果①治疗组NBNA评分正常率为79．81％,高于对照组（38．00％）,差异有统计学意义（P〈0．05）;②治疗组入院第3、7天血清NSE和S-100B均明显低于对照组,差异有统计学意义（均P〈0．05）;③生后3、6个月治疗组MDI[（91．65±6．37）、（96．70±7．34）分]、PDI评分[（87．10±5．56）、（95．80±5．33）分]均高于对照组[MDI：（81．06±10．71）、（87．00±9．37）分;PDI：（81．88±6．68）、（89．69±8．08）分[,差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）;④治疗2周后EPO治疗组Hb、Ret水平p（168．30±20．80）g／L、（3．95±0．80）％]明显高于对照组[（150．16±15．14）g／L、（2．66±0．51）％[,差异有统计学意义（P〈0．05）;两组患儿PLT水平及肝肾功能等指标均在正常范围,差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论EPO可保护受损伤神经细胞,促进神经系统损伤修复,在改善早产儿脑损伤预后方面有着积极的作用。     

促红细胞生成素对新生鼠缺氧缺血脑损伤保护作用

目的:探讨重组人促红细胞生成素(rh-EPO)对缺氧缺血性脑损伤(HIBD)海马神经细胞凋亡及学习、记忆能力的保护作用。方法:将7日龄SD大鼠分成HIBD模型组(n=11)、rh-EPO治疗组(n=11)、假手术对照组(n=10)。用电镜观察缺氧缺血后24h三组海马神经细胞凋亡特征;比较缺氧缺血后0、6、12、24h模型组和治疗组动物自发左旋、夹尾左旋、夹尾尖叫发生率;利用跳台试验观察三组大鼠生后75天学习、记忆潜伏期和错误次数。结果:与对照组相比,模型组电镜观察结果显示大量海马神经细胞凋亡,治疗组较模型组凋亡细胞明显减少。缺氧后0h,两组动物均出现自发左旋、夹尾左旋、夹尾尖叫现象(治疗组10/10,模型组9/9),缺氧后24h治疗组与模型组比较,上述现象发生率明显降低(治疗组1/10、模型组6/9,P=0.0198)。跳台试验发现模型组动物学习、记忆能力受损;学习潜伏期与对照组相比明显延长,错误次数明显增多(P均<0.01),记忆潜伏期与对照组比较明显缩短,错误次数显著增加(P均<0.01),治疗组动物学习、记忆能力均较模型组明显改善(P<0.01),与对照组比较均无显著性差异(P>O.05)。结论:rh-EPO可抑制HIBD神经细胞凋亡,减轻脑损伤,改善动物学习、记忆能力;rh-EPO有望成为新生儿缺氧缺血性脑病一种新的治疗方法。     

促红细胞生成素对大鼠脑外伤脑组织线粒体ATP酶活性的影响

目的观察体外注射重组人促红细胞生成素(rhEPO)对大鼠脑外伤脑组织线粒体ATP酶活性的影响,探讨rhEPO对脑外伤后神经保护作用的机制。方法建立大鼠自由落体脑挫裂伤模型,伤后立即腹腔注射rhEPO,采用改良Lowry氏法分别测定治疗后4、12、24和48 h及各自对照组大鼠脑组织线粒体Na -K ATP酶、Ca2 -ATP酶及Mg2 -ATP酶活性。结果脑外伤后大鼠脑组织线粒体Na -K ATP酶、Ca2 -ATP酶及Mg2 -ATP酶活性均显著下降(P<0.05)。rhEPO治疗后12、24和48 h脑组织线粒体ATP酶活性均显著高于各自时间点对照组(P<0.05)。结论外源性rhEPO可通过影响线粒体功能而减轻脑外伤后的继发性脑损害,从而改善预后。     

重组人促红细胞生成素对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用

 目的 探索不同剂量及给药时间的重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）对大鼠肾脏缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury,IRI）的保护作用。方法 48只雄性SD大鼠随机分为假手术组（S组）、缺血对照组（IR组）、EPO-1组（再灌注时给药1 000、2 000和3 000 U/kg）和EPO-2组（再灌注前给药1 000、2 000和3 000 U/kg）。阻断左侧肾蒂45 min后切除右侧肾脏,建立IRI模型。检测血液中血肌酐（Scr）、血浆尿素氮（BUN）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、IL-6和Caspase-3水平,观察肾脏的病理学改变,采用TUNEL法检测肾小管上皮细胞凋亡。结果 EPO组血清Scr、BUN和肾组织MDA、Caspase-3、IL-6水平明显低于IR组（P<0.05）;EPO组肾组织SOD水平明显高于IR组（P<0.05）,并在组织损伤上较IR组轻;TUNEL染色观察到EPO组阳性细胞数明显少于IR组（P<0.05）。再灌注前给药优于再灌注时给药（P<0.05）。结论 rhEPO对肾脏IRI有较好的保护作用,该作用可能通过抗氧自由基、减轻炎症反应、减少肾小管上皮细胞凋亡的协同机制来实现。保护作用与药物剂量呈正相关,再灌前给药优于再灌注时给药。     

重组人促红细胞生成素对大鼠肠系膜缺血再灌注损伤影响的实验研究

目的观察重组人促红细胞生成素(rHuEPO)对小肠缺血再灌注(IR)的影响,探讨rHuEPO对IR的保护作用。方法 90只雄性SD大鼠随机分为3组:假手术组(n=30),缺血再灌注(IR)损伤组(n=30)和重组人促红细胞生成素(rHuEPO)干预+IR组(n=30)。采用肠系膜上动脉无创性暂时阻断30min,之后恢复肠系膜血流再灌注60min的方法构建大鼠肠系膜缺血再灌注损伤模型,在肠系膜上动脉阻断之前30min给予5000u/kgrHuEPO腹腔注射。心室穿刺取血制备血清样本,通过硫代巴比妥酸反应方法来测定血清丙二醛(MDA)含量;取大鼠远端回肠制备肠组织匀浆样本,比色法测定样本髓过氧化物酶(MPO)活性。采用Park/Chiu对肠组织损伤程度进行组织病理学评分。结果假手术组大鼠没有观察到明显的肠黏膜损伤;IR损伤组大鼠肠黏膜表现出较为显著的组织病理学损伤,绒毛剥脱,上皮层和固有层大量分离,从绒毛尖端开始向浆膜层进展,毛细血管扩张充血;促红素处理组大鼠肠黏膜损伤显著减轻,仅有轻度的上皮下间隙形成,较轻微的上皮层从固有层分离及毛细血管充血。IR损伤组大鼠血清MDA、MPO水平及Chiu评分显著高于假手术组,相比较差异有显著性(r=6.912,24.376,19.553,P<0.05);经rHuEPO干预后,rHuEPO+IR组大鼠血清MDA、MPO水平及Chiu评分显著降低,与IR损伤组比较差异有显著性(r=3.853,7.835,4.851,P<0.05)。Chiu评分与血清MDA、MPO含量之间呈显著正相关性(r=0.915,0.904,P=0.010,0.013<0.05)。结论 rHuEPO可能通过其抗氧化、抗炎效应从而减轻大鼠肠缺血再灌注损伤。     

重组人促红细胞生成素对创伤性脑损伤大鼠炎性因子及线粒体损伤的影响

目的研究重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rh EPO)对创伤性脑损伤大鼠炎性因子及线粒体损伤的影响。方法将SPF级SD雄性大鼠随机分为三组,每组15只,分别为假手术组(sham组),模型组、rh EPO干预组(治疗组),模型组、治疗组采用改良过的Feeney自由落体撞击头部来建立创伤性大鼠模型,sham组大鼠不撞击脑部。造模结束后,治疗组每日定时以5000 IU/kg剂量rh EPO进行腹腔注射,sham组和模型组腹腔注射等剂量生理盐水。连续给药7 d后处死大鼠。罗丹明123(rhodamine 123,Rh 123)染色检测脑组织线粒体膜电位改变。免疫组化检测脑组织中白细胞介素-1β(interleukin-1β,L-1β),白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达。蛋白免疫印迹检测脑组织中线粒体动力学有关蛋白(动力相关蛋白1(Drp-1)、分裂蛋白1(Fis-1)、融合蛋白2(Mfn 2)、视神经萎缩蛋白1 (Opa 1)的表达水平。结果与sham组相比,模型组脑组织Rh123荧光强度明显减弱,IL-1β、IL-6、TNF-α、Drp-1、Fis-1蛋白的表达明显升高,Mfn 2、Opa 1蛋白的表达明显降低(均P<0.05)。与模型组相比,治疗组脑组织Rh123荧光强度明显增强,IL-1β、IL-6、TNF-α、Drp-1、Fis-1蛋白的表达明显降低,Mfn 2、Opa 1蛋白的表达明显升高(均P<0.05)。结论重组人促红细胞生成素可以减轻创伤性脑损伤后的炎性反应及线粒体损伤,从而起到对创伤性脑损伤后脑组织的保护作用。     

重组人促红细胞生成素对大鼠视网膜缺血再灌注损伤的保护作用

目的 已证实重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)对中枢神经细胞有抗凋亡作用.本实验探讨rhEPO对压力诱导的视网膜缺血再灌注的影响.方法 大鼠经前房灌注维持眼压102 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),60 min,建立大鼠视网膜缺血再灌注模型.随后立即向右眼玻璃体腔注射5μl rhEPO,左眼玻璃体腔注射同等量的生理盐水,利用荧光金(fluorogold,FG)逆行示踪技术,分别于再灌注损伤后1、4、7、14 d行视网膜节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)计数.结果 rhEPO玻璃体腔注射后各时相点视网膜节细胞数明显高于对照组(P＜0.05).结论 玻璃体腔内注射rhEPO有助于防止视网膜缺血再灌注后视网膜神经节细胞的凋亡.     

红细胞生成素对大鼠脑缺血再灌注后神经元保护作用

目的 观察促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）对大鼠脑缺血再灌注后的梗死体积及神经功能缺损评分的影响。方法 线栓法复制大鼠左侧中动脉缺血再灌注模型，缺血2h，于再灌注开始时经腹腔注入重组人促红细胞生成素（3000U／kg），再灌注后2h，12h，24h，48h，72h，7d及10d测定大鼠神经功能缺损评分后，断头取脑，用2％氯化三苯基四氮唑（TTC）标记梗死体积。结果 对照组缺血再灌注后2h已经出现梗死灶，随着时间的延长，梗死灶体积逐渐增大，24h时梗死体积最大。EPO治疗组与相应时间点对照组相比，梗死灶体积明显缩小（P〈0．05），神经功能缺损评分明显减少（P〈0．05）。结论 24h时达最大，EPO能使梗死灶体积明显缩小、神经功能缺损评分明显减少，对损伤神经元有保护作用。     

EPO对大鼠脑缺血-再灌注后炎症损伤的保护作用

目的探讨促红细胞生成素(EPO)对大鼠脑缺血-再灌注的保护作用。方法将216只雄性大鼠随机分为3组(n=72):假手术组,模型组,EPO干预组;每组再分为缺血-再灌注后3、6、12、24、48和72h6个亚组,每亚组大鼠各12只,采用线栓法制备一侧大脑中动脉缺血模型。模型组和EPO干预组缺血2h后再灌注,EPO干预组于缺血2h后腹腔注射EPO(3 000U/kg),假手术组和模型组于同一时间点注射等量生理盐水,然后分别于上述6个时间点断头取材,标本分别用于免疫组化、Westernblot分析海马组织细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)的表达。结果与假手术组比较,模型组ICAM-1和VCAM-1蛋白的表达明显增多(P<0.05);与模型组比较,EPO干预组ICAM-1和VCAM-1蛋白的表达明显减少(P<0.05)。结论 ICAM-1和VCAM-1蛋白在大鼠脑缺血-再灌注后的炎症反应中起重要作用,EPO对此过程具有抑制作用,从而发挥其神经保护作用。     

重组人红细胞生成素对心肌梗死治疗作用的实验研究

目的观察重组人红细胞生成素(rHu-EPO)对大鼠心肌梗死的治疗作用并探讨其机制。方法体外培养出生3 d 内 SD 大鼠心肌细胞,缺氧培养和 H_2O_2模拟氧化应激反应诱导凋亡,培养体系中加入 rHu-EPO,荧光染色观察凋亡率的变化。32只成年 SD 大鼠分空白组8只、心肌梗死组12只和治疗组12只;空白组开胸但不结扎冠脉,心肌梗死组和治疗组结扎左冠前降支制备心肌梗死的模型,治疗组每天腹腔注射5000 IU/kg rHu-EPO 共7 d,14 d 后所有大鼠检测血流动力学指标,心脏切片原位末端标记(TUNEL)检测凋亡,免疫组化检测 Bcl-2、Bax 表达。结果 rHu-EPO 使心肌细胞缺氧诱导的凋亡率由47.92%±5.87%下降为28.21%±4.35%;氧化应激反应所诱导的凋亡率由60.42%±5.54%下降为43.40%±5.39%;腹腔注射 rHu-EPO 使得心肌梗死后大鼠心功能保存较好,动脉收缩压、平均动脉压、左心室收缩压、±dp/dt_(max)都有所提高,同时,左心室舒张压、左心室舒张末期压下降;细胞凋亡率由1.65%±0.50%减少为0.84%±0.30%;Bcl-2蛋白表达率由0.96%±0.37%增加为1.43%±0.28%;Bax 蛋白表达率由1.34%±0.47%减少为0.68%±0.30%。结论rHu-EPO 可抑制心肌细胞凋亡、保存心功能,可能是通过下调 Bax 表达和上调 bcl-2表达实现的。     

Neuroprotective effect of recombinant human erythropoietin on optic nerve injury in rats

Background Optic nerve injury, caused by retinal and optic nerve diseases, can eventually result in vision loss. To date, few effective treatments have been discovered to restore visual function. Previous studies showed that recombinant human erythropoietin （rhEPO） has a neuroprotective effect on the central nervous system, particularly in nerve injury. In this study, we investigated the effects of rhEPO on axonal regeneration and functional restoration following optic nerve injury. This was done by measuring the expression of growth associated protein 43 （GAP-43）, a marker for neuronal regeneration, on the retina and flash-visual evoked potential （F-VEP）. Methods Adult Wistar rats were randomly assigned to rhEPO and control （saline） groups. Optic nerve crush injury models were established and rhEPO or saline were immediately injected into the vitreous cavity. The expression of GAP-43 was detected by immunohistochemistry and the F-VEP was measured pre-injury, immediately after injury, 1 week and 2 weeks post-injury. Results No detectable staining for GAP-43 was observed in normal retina. In the control group, the level of GAP-43 expression was higher at 1 week post-injury, but decreased at 2 weeks. In the rhEPO group, the level of GAP-43 expression was notably higher at both 1 week and 2 weeks. At each time point post-injury, the expression of GAP-43 in rhEPO group was significantly higher than the control group （P 〈0.05）. Obvious changes in F-VEP examination were detected immediately after optic nerve injury, including significantly prolonged latency and decreased amplitude of the P1 wave. In the control group, the changes were still obvious at 1 week. The latency was decreased and the amplitude had slightly recovered to 28.23% of the normal value at 2 weeks. In rhEPO group, there was significantly more recovery than the control group at 1 week and 2 weeks post-injury （P 〈0.05）. The latency most close to the normal level and the amplitude had recovered to 65.51% of the normal value at 2 weeks. Conclusions rhEPO can prolong the expression of GAP-43 and increase its intensity after optic nerve injury, thereby promoting neural repair and axonal regeneration. Under the protection of rhEPO, the conduction velocity of the optic nerve recovered significantly. Therefore, rhEPO has neuroprotective effects on the optic nerve and promotes functional restoration of the optic nerve. Chin Med J 2009;122（17）：2008-2012