DNA修复基因ERCC1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗预后关系的研究

目的探讨DNA修复基因ERCC1单核苷酸多态性（SNP）与非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗后的预后关系。方法经病理学确诊的晚期NSCLC患者120例,采用铂类为主的两药联合化疗方案,化疗前采集患者外周血。采用基因芯片法检测ERCC1（118）、（504）的SNP,并随机抽取10％的样本进行基因测序来验证该方法的准确性,比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果成功进行基因分型,野生型、杂合型和突变型的叠加荧光分别显示为绿色、黄色和红色,与基冈测序结果完全吻合。中位随访时间11个月。携带ERCCl（118）C／C、C／T＋rr／T基凶型患者铂类药物化疗后中位牛存期（MSq、）,1年、2年及3年牛存率分别为10．9个月、35．9％、6．3％、1．6％和13．5个月、59．5％、19．0％、14．3％,2组间差异均有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）;携带ERCC1（504）C／C基因型、C／A＋,A／A基因型1年生仔率、2年牛存率分别为66．7％、16．8％和31．3％、7．8％,2组间差异均有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）,而MST和3年生存率2组间差异尤统计学意义（P〉0．05）。结论 该芯片检测方法准确,高通量,价卡2}低廉,适用于大规模样本SNP检测,ERCC1（118）基因多态性与NSCLC患者铂类约物化疗后的生存期有关,有可能作为铂类约物化疗后生存期的预测指标。     

ERCC2多态性与肺癌铂类化疗敏感性的关系

目的 研究切除修复交叉互补基因2(ERCC2)多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性的关系.方法 应用基因芯片方法检测89例以铂类药物为主要化疗方案的非小细胞肺癌患者的ERCC2Asp312Asn和Lys751Gln基因型,比较不同基因型与化疗疗效的关系.结果 89例患者化疗总有效率为29.2%.ERCC2 Asp312Asn和Lys751Gln基因型在化疗有效组和无效组之间的分布无差异(P＞0.05).结论 ERCC2 Asp312Asn和Lys751Gln单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性无关.     

ERCC1基因C118T单核苷酸多态性与儿童晚期头颈部横纹肌肉瘤短期预后的相关性

目的 探讨ERCC1基因C118T单核苷酸多态性与儿童晚期头颈部横纹肌肉瘤短期预后的相关性.方法 对41例接受以铂类为主要药物化疗的晚期头颈部横纹肌肉瘤的患儿进行ERCC1基因检测,分析其C118T单核苷酸多态性及基因拷贝数与患儿短期预后的相关性.结果 ERCC1基因C118T突变类型为C/C占29.3％(12/41),C/T 36.6％(15/41),T/T 34.1％(14/41).C/C基因拷贝数为1.151 8±0.265 0,C/T 0.694 8±0.184 0,T/T 0.679 2±0.178 0,C/C组与C/T+T/T组基因拷贝数的差异有统计学意义(P=0.000),且两组间短期预后差异亦有统计学意义(P=0.034).结论 晚期头颈部横纹肌肉瘤患儿ERCC1基因C118T单核苷酸多态性以C/T+T/T型为主,与C/C型相比,C/T+T/T型ERCC1基因表达水平更低,患儿对铂类化疗药物更加敏感,疗效更好,缓解率高,近期生存情况更佳.     

XRCC1、ERCC1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性

目的：探讨人类X射线交错互补修复基因1（XRCC1）和核苷酸切除修复交叉互补组基因1（ERCC1）单核苷酸多态性（SNP）与非小细胞肺癌（NSCLC）对铂类化疗的敏感性。方法：选择2009年1月～2011年3月江苏省肿瘤医院收治的经病理组织学确诊的NSCLC患者204例,采用MALDI-TOFMS法检测接受铂类药物化疗的NSCLC患者XRCC1（399）和ERCC1（118）的基因型,并随机抽取5%的样本进行基因测序来验证该方法的准确性。比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果：204例NSCLC患者中,部分缓解61例,疾病稳定116例,疾病进展27例;有效例数占29.9%（61/204）,无效例数占70.1%（143/204）。携带XRCC1（399）G/G、G/A＋A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后有效率分别为36.9%（38/103）和22.8%（23/101）,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）,携带ERCC1（118）C/C、C/T＋T/T基因型的NSCLC患者铂类化疗后有效率分别为24.0%（29/121）和38.6%（32/83）,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）。XRCC1（399）G/G基因型患者对顺铂类药物的敏感性是G/A＋A/A基因型患者的1.983倍（95%CI：1.073～3.662,P=0.028）。ERCC1（118）C/C基因型患者对顺铂类药物的敏感性是C/T＋T/T基因型患者的0.502倍（95%CI：0.274～0.923,P=0.025）。携带XRCC1（399）G/G、G/A＋A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后中位生存期MST、1年生存率、2年生存率分别为12.0个月、52.4%、11.7%和10.0个月、37.6%、3.0%,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）;携带ERCC1（118）C/C、C/T＋T/T基因型的NSCLC患者铂类化疗后MST、1年生存率、2年生存率分别为9.0个月、34.7%、4.1%和12.0个月、60.2%、12.0%,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论：XRCC1（399）、ERCC1（118）基因多态性与NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有显著相关性,有可能成为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

草酸铂治疗进展期结直肠癌疗效与ERCC1、ERCC2/XPD基因多态关联的Meta分析

目的评价DNA修复基因ERCC1、ERCC2单核苷酸多态与草酸铂治疗进展期结直肠癌患者疗效之间的相关性。方法在Pub Med、维普数据库以及CNKI数据库全面检索2000-2010年间发表的关于核苷酸切除修复基因多态性与草酸铂治疗结直肠癌疗效关系的队列研究,按纳入标准对文献进行筛选后提取相关信息,应用Revman 4.2软件选择固定效应模型(Peto法)或随机效应模型(D-L法)计算合并RR值及95%可信区间,并进行敏感性分析和发表偏倚的估计。结果本研究纳入国内外8篇合格文献,其中ERCC1 118位点5篇(包括了534例患者),C/C的总反应率为79.19﹪(175/221),C/T和T/T的总反应率为67.73﹪(212/313);异质性检验显示,χ2=5.32,P=0.26,采用固定效应模型分析,合并RR值为1.24,95﹪CI(1.11,1.38)。XPD/ERCC2 751位点3篇(包括了261例患者),C/C的总反应率为57.53﹪(42/73),C/A和A/A的总反应率为64.89﹪(122/188);异质性检验显示,χ2=11.52,P=0.003,采用随机效应模型分析,合并RR值为0.93,95﹪CI(0.43,1.97)。将入选文献的研究对象按人群来源进行亚组分析,结果显示ERCC1 118位点基因多态性与进展期结直肠癌化疗敏感性之间的关系仅见于亚洲人群。漏斗图未发现明显的发表偏倚。结论进展期结直肠癌患者中ERCC1 118位密码子基因型C/C化疗敏感性优于C/T或T/T基因型,尤其在亚洲人群中,这种敏感性尤为突出。而ERCC2 751位密码子C/C基因型化疗敏感性与C/A或A/A基因型之间差异无统计学意义。     

ERCC1、XPD、XPC单核苷酸多态性与局部晚期宫颈癌新辅助化疗敏感性的相关性

目的：探讨DNA修复切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、人类着色性干皮病D组基因（XPD）、人类着色性干皮病C组基因（XPC）基因多态性与局部晚期宫颈癌（LACC）铂类为基础的新辅助化疗（NACT）敏感性的关系。方法：经病理学确诊的LACC患者114例,所有病例化疗前抽取静脉血并提取DNA,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）技术检测单核苷酸多态性（SNPs）,比较不同基因型与NACT疗效的关系。结果：携带ERCC1 Asn118Asn C/T基因型的化疗敏感率高于C/C基因型,差异有统计学意义（P＜0.05）,携带C/T基因型化疗敏感性比C/C基因型增加4.48倍（OR=4.480;95%CI=1.436～13.976）。携带XPD Lys751Gln A/A基因型化疗敏感性高于A/C基因型,但差异无统计学意义（P＞0.05）。XPC Lys939Gln基因型与化疗敏感性差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：ERCC1 Asn118Asn多态性可以预测以铂类为基础的LACC患者化疗疗效。     

切除修复交叉互补基因1和着色性干皮病基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系研究

目的探讨切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、着色性干皮病基因(XPD)多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者含铂二药方案化疗敏感性的关系。方法采用PCR-RFLP方法检测130例以铂类药物为基础化疗方案的晚期NSCLC患者ERCC1 118C/T、C8092A与XPD Asn312Asp、Lys751Gln基因多态性,分析其与化疗敏感性的关系。结果化疗2个周期后,130例患者的客观缓解率(ORR)为33.8%(44/130),其中部分缓解(PR)44例(33.8%),疾病稳定(SD)54例(41.6%),疾病进展(PD)32例(24.6%)。ERCC1 118C/T+T/T基因型化疗ORR(52.4%)是C/C基因型(41.8%)的3.300倍[95%CI(1.104,9.864),P=0.003]。XPD Asp312Asn、Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型化疗ORR(62.5%)是其他基因型的(29.2%)的3.922倍[95%CI(1.320,11.649),P=0.010]。ERCC1 118C/T(或T/T)、XPD Asp312Asn与Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型化疗ORR(58.0%)是ERCC1 118C/C、XPD Asp312Asp与Lys751Lys基因型的(31.8%)的3.571倍[95%CI(1.082,11.793),P=0.032]。应用SHEsis分析软件发现以其他单体型组为参照,A-C单体型化疗ORR显著提高(P=0.039)。结论 ERCC1 118C/T和XPD Asp312Asn、Lys751Gln多态性与晚期NSCLC患者铂类药物化疗敏感性密切相关。     

晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性与ERCC1和BAG-1基因多态性的关联性研究

目的探讨晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性与ERCC1和BAG-1基因多态性间的关联性。方法随机选取接受铂类药物化疗的NSCLC患者100例,采用PCR—RFLP法和Logistic回归模型检测和分析患者ERCC1和BAG～1位点多态性及其与铂类药物敏感性的关联性。结果ERCC1位点基因型频率分为CC、TF和CT型分别占61．0％、7．0％和32．0％;CC型患者对铂类药物敏感性是T基因携带者的2．523倍,达到显著（P〈0．05）;BAG-1位点基因型频率CC、TT和CT型分别占77．0％、2．0％和21．0％,CC型患者对铂类药物敏感性是T基因携带者的2．738倍,达到显著（P〈0．05）。结论ERCC1和BAG—1基因多态性可能与NSCLC患者对铂类药物敏感性存在关联性,CC基因型可能对铂类药物较为敏感。     

XPG基因多态性与奥沙利铂对晚期胃癌疗效的相关性

目的研究人着色性干皮病G组（XPG）基因C46T与以奥沙利铂为主：的化疗方案对晚期胃癌疗效的相关性。方法用REAL—TIMEPCR技术检测92例晚期胃癌病人外周静脉血DNA的XPG基因的单核苷酸多态性（SNP）分型。比较3种基因型与病人的2周期化疗临床疗效的关系。结果92例病人的C／C、T／T、C／T基因型分别占51．09％、38．04％、10．87％。C／C与T／T＋C／T基因型化疗有效率分别为76．59％、53．33％,两组比较差异有显著意义（χ^2=5．484,P〈O．05,OR=2．942,95％CI=1．195～7．248）。结论XPG基因多态性与奥沙利铂疗效之间存在相关性,其检测结果可以作为胃癌选择奥沙利铂化疗的参考。     

ERCC1、XRCC1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗预后关系的研究

目的:探讨核苷酸切除修复交叉互补组基因1(ERCC1)、人类X射线交错互补修复基因1(XRCC1)单核苷酸多态性(SNP)与非小细胞肺癌(NSCLC)铂类药物化疗后的预后关系。方法:经病理学确诊的晚期NSCLC患者120例,采用铂类为主的两药联合化疗方案,化疗前采集患者的外周血。采用基因芯片法检测ERCC1(118)、XRCC1(399)的SNP,并随机抽取10%的样本进行基因测序来验证该方法的准确性。比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果:成功进行基因分型,野生型、杂合型和突变型的叠加荧光分别显示为绿色、黄色和红色,与基因测序结果完全吻合。中位随访时间11个月(6～49个月)。携带ERCC1(118)C/C、C/T+T/T基因型患者铂类化疗后中位生存时间(MST)、1年生存率、2年生存率及3年生存率分别为10.9个月、35.9%、6.3%、1.6%和13.5个月、59.5%、19.0%、14.3%,两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);携带XRCC1(399)G/G基因型、G/A+A/A基因型MST、1年生存率、2年生存率、3年生存率分别为15.2个月、59.1%、15.9%、6.8%和11.1个月、35.5%、8.1%、6.5%,两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:ERCC1、XRCC1基因多态性与NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有显著相关性,有可能成为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

A meta-analytic review of ERCC1/MDR1 polymorphism and chemosensitivity to platinum in patients with advanced non-small cell lung cancer

Background Platinum-based regimens are used as standard first-line chemotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. To study if pharmacogenetic approach may allow a tailored selection of platinum chemotherapy for advanced NSCLC, we performed a meta-analysis to compare chemosensitivity to platinum with different ERCC1 C118T/ MDR1 C3435T single-nucleotide polymorphism (SNP).

Methods Relevant studies were identified by searching the PubMed, Embase, Cochrane, OVID, Springer, EBSCO and CNKI databases. Inclusion criteria were patients with advanced NSCLC who received platinum-based chemotherapy, an evaluated polymorphism of ERCC/MDR1 and overall response rate. We excluded duplicate publications, letters and review articles. The RevMan 4.2 and STATA 11 package were used to do comprehensive quantitative assessment.

Results A total of 11 studies were included in this meta-analysis. For studies evaluating ERCC1 C118T, test for heterogeneity was done (χ²=13.41, P=0.1), and the odds ratio (OR) for the wild-type C/C genotype versus the heterozygous C/T and T/T genotypes was 1.50 (95% CI 1.09–2.06, P=0.01). In four studies evaluating MDR1 polymorphism, test for heterogeneity was also done (χ²=3.22, P=0.36), and the OR for the wild-type C/C genotype versus the heterozygous C/T and T/T genotypes was 2.30 (95% CI 1.44–3.68, P=0.0005).

Conclusions The results indicated that platinum-based chemotherapy sensitivity was significantly associated with polymorphism of ERCC1 C118T and MDR1 C3435T SNP. In further perspective studies, the ERCC1/MDR1 SNPs might serve as simple and less invasive biomarkers for personalized chemotherapy with platinum-based anticancer drugs.

     

非小细胞肺癌患者ERCC1蛋白表达与铂类化疗敏感性的Meta分析

目的对非小细胞肺癌患者核苷酸切除修复交叉互补酶1（ERCC1）蛋白表达水平与铂类化疗敏感性的相关性进行Meta分析。方法计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed、EMBASE和ASCO数据库,手工检索已发表与未发表的资料。收集比较不同核苷酸切除修复交叉互补酶1蛋白表达水平的晚期非小细胞肺癌患者对接受铂类为基础的化疗方案的反应率的文章。采用Cochrane协作网RevMan4.2软件进行分析。结果最终纳入14项研究,共1086名患者。524名ERCC1阳性患者,合并有效率为28.1%;562名ERCC1阴性患者,合并有效率为46.6%。异质性检验显示χ^2=22.93,P=0.04,采用随机效应模型进行分析,合并优势比为1.92,95%可信区间为1.48～2.49。结论晚期非小细胞肺癌切除修复交叉互补酶1蛋白阴性表达患者对铂类化疗敏感性优于切除修复交叉互补酶1蛋白阳性表达的患者。     

晚期非小细胞肺癌组织中ERCC1表达与铂类药物化疗敏感性关系及其临床意义

目的：研究探讨晚期非小细胞肺癌组织中DNA切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-comple-menting 1,ERCC1）的表达与顺铂方案化疗敏感性的关系,并观察该指标与患者生存的关系。方法：收集2001年1月~2006年12月在本科经病理组织学诊断的用顺铂方案化疗的初治晚期（ⅢB、Ⅳ期）非小细胞肺癌患者的病理标本81例,采用免疫组化方法检测ERCC1的表达情况,将患者的疗效和生存资料与该指标的表达进行比较,样本率的比较用χ2检验,用Kaplan-meier法进行生存分析。结果：81例患者中,ERCC1染色阳性29例,阳性率为35.8%,与患者的性别、年龄、状态评分、分期及是否吸烟无关,腺癌表达高于鳞癌。ERCC1表达阳性组化疗有效率为20.69%,ERCC1表达阴性组化疗有效率为55.77%,组间差异有统计学意义（P〈0.05）。ERCC1表达阳性组中位生存时间为303天,ERCC1表达阴性组为564天,用Kaplan-meier进行单因素生存分析,其差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：ERCC1表达不同是晚期NSCLC患者化疗方案中铂类药物敏感性差别的重要因素,检测其表达可以预测晚期肺癌的铂类药物化疗的敏感性,其阳性表达提示预后不良。本研究可为临床上NSCLC患者个体化疗方案的制定及判断预后提供参考。     

ＥＲＣＣ１ ｍＲＮＡ表达及基因多态性对胃癌辅助化疗预后的影响

目的:探讨切除修复交叉互补基(ERCC1)mRNA表达及118 C/T基因多态性与胃癌对奥沙利铂辅助化疗预后的关系.方法:根治术后胃癌患者62例,采用奥沙利铂为主的方案进行辅助化疗.采用半定量RT-PCR方法检测胃癌组织中ERCCl mRNA水平.采用PCR,LDR(连接酶检测反应)检测ERCCI 118C/T基因多态.结果:62例胃癌组织ERCC1 mRNA表达水平的中位值为0.672;ERCC1 118 C/C、C/T和T/T基因型分别占51.6%(32/66)、43.5%(27/62)和4.8%(3/62).ERCC1 mRNA高表达组(＞0.672)无复发生存率和总生存率均显著低于低表达组(P＜0.05);携带C/T和T/T基因型患者与C/C基因型患者的无复发生存率和总生存率差异无显著性(P＞0.05).多因素分析结果显示ERCC1 mRNA水平是影响患者预后的独立危险因素(P＜0.05),而ERCC1 118C/T多态与预后无关(P＞0.05).结论:ERCCI mRNA表达水平与接受奥沙利铂为主辅助化疗胃癌患者的预后有关,可用于其预后预测.     

晚期胃癌患者铂类化疗前后外周血中ERCC1mRNA的表达及其意义

目的研究晚期胃癌患者铂类化疗前后外周血中切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-comple-menting 1,ERCC1）mRNA的表达情况,探讨其表达与胃癌患者铂类继发耐药的相关性。方法收集162例经病理学确诊的晚期胃癌患者,通过膜过滤分离外周血循环肿瘤细胞（CTC）,用抗体和核酸染料染色细胞核后进行激光扫描细胞计数仪分析,筛选出DAPI＋CK8＋CD45-CTC阳性的患者,然后采用半定量RT-PCR方法检测此类胃癌患者含铂方案化疗前后其外周血中ERCC1mRNA的表达。同时对完成2个周期化疗后的此类患者按照RECIST标准分为有效组和无效组,比较两组患者化疗前后ERCC1mRNA表达的变化。结果 （1）162例患者中有108例经激光扫描细胞计数仪筛选出DAPI＋CK8＋CD45-CTC,检出率为66.67%。（2）108例患者含铂方案化疗后外周血中ERCC1mRNA表达阳性率为70.30%。（3）108例患者化疗前ERCC1mRNA平均表达水平为（31.71±14.77）%,化疗后升高为（47.45±14.67）%,化疗后显著高于化疗前（P〈0.01）。（4）有效组与无效组化疗前ERCC1mRNA表达水平无明显差异（P〉0.05）,化疗后两组有显著差异（P〈0.01）;有效组化疗前后ERCC1mRNA表达水平无明显差异（P〉0.05）;无效组化疗前后ERCC1mRNA表达水平有显著差异（P〈0.01）。结论膜滤过联合激光扫描细胞计数仪可有效检测晚期胃癌患者外周血中的CTC,且特异性高;含铂方案化疗后晚期胃癌患者外周血中ERCC1mRNA表达水平升高,提示铂类化疗后肿瘤细胞可能产生了继发耐药。