3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸合成工艺的改进

目的研究3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的实用合成方法。方法以3-(4-羟基苯基)丙烯酸为起始原料,甲酯化后依次与2-溴乙醛缩二乙醇缩合、Friedel-Crafts反应得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯,再经10%Pd/C催化氢化和水解反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸。结果 3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的化学结构经1HNMR和ESI-MS确证,总收率为60%。结论本合成方法与文献法比较,具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高等优点。     

5-氟-2,3-二氢苯并呋喃的合成

对氟苯酚经溴化制得的邻溴对氟苯酚,与1,2-二氯乙烷反应制得2-(2-溴-4-氟苯氧基)氯乙烷,再经格氏反应制得5-氟-2,3-二氢苯并呋喃,总收率79%.     

5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的制备

2,3-二氢苯并呋喃-5-乙酸与氯甲酸乙酯反应得混酐后,再经硼氢化钠还原制得5-羟乙基-2,3-二氢苯并呋喃,在三苯膦作用下经N-溴代琥珀酰亚胺溴代,制得达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃,总收率约83%。     

毛细管电泳法测定(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体

目的建立毛细管电泳法测定(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体的方法。方法采用毛细管电泳法。以磺酸-β-环糊精(S-β-CD)为选择剂;25 mmol/L硼酸盐缓冲液(pH 8.9,含S-β-CD 1.8%)为运行缓冲液;运行电压为25 kV;柱温为15℃;检测波长:214 nm;3.4 kPa压力进样10 s。结果 (S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯与R异构体的分离度为2.9。R异构体在2~30μg/m L与峰面积线性关系良好(r=0.999 5),平均回收率为96.6%,RSD值为4.9%(n=6)。结论建立的毛细管电泳法操作简便,结果准确可靠,可用于(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体的控制。     

2-(3-噻吩基)丙二酸的合成

3-甲基噻吩经溴代、氰基取代制得3-噻吩乙腈，再经醇解、与碳酸二乙酯反应和碱性水解制得合成青霉素类抗生素的中间体2-（3-噻吩基）丙二酸，总收率36％。     

(S-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的合成

L-酪氨酸经O-苄基化和重氮化反应制得（S）-2-羟基-3-（4-苄氧苯基）丙酸，再进行O-乙基化及乙酯化得到（S）-2-乙氧基-3-（4-苄氧苯基）丙酸乙酯，续经催化氢化脱苄基得到手性中间体（S）-2-乙氧基-3-（4-羟基苯基）丙酸乙酯，总收率19％，ee值98．5％。     

西酞普兰中间体5-腈基异苯并呋喃-1-酮的合成研究

目的以简单易得的原料合成西酞普兰的中间体5-腈基异苯并呋喃-1-酮。方法以邻苯二甲酰亚胺为原料,通过硝化、还原、开环、环合、Sandmeyer反应、取代等6步反应制得5-腈基异苯并呋喃-1-酮。结果目标化合物经熔点测定、红外光谱、核磁共振氢谱等确证其化学结构。结论原料易得,方法简单,值得推广。     

2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成

乙酰乙酸叔丁酯经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯，再经甲酰化、水解得抗肿瘤药舒尼替尼的重要中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，总收率约为44％。     

5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成工艺优化

目的优化5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成工艺。方法以5-硝基间苯二甲酸二甲酯为原料,通过氨基甘油酯交换、氢气还原、碘及碘酸钾碘代3步反应制得目标物。结果与结论优化后的工艺转化率高、副产物少,所得产品纯度大于98.5%,总收率大于90%。相关物质以及干燥失重、盐分、游离碘等理化指标均符合质量标准。3步反应均以甲醇-水溶液作介质,反应后的料液可直接进行后续反应。该工艺流程科学合理,操作简单,易于工业化生产。     

5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

丙酰肼与三光气缩合环化得到5-乙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮,继与2-苯氧乙胺反应后在碱性条件下环合得到抗抑郁药奈法唑酮中间体5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,总收率66.3%.     

2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯的合成

2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺与2-巯基苯并噻唑为原料,哌啶为溶剂,在三乙胺催化下反应制得头孢菌素中间体2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯,收率约76%。     

2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的合成

金刚烷经相继甲酸化、酰氯化后与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应,得到1-金刚烷甲酰基丙二酸二乙酯,再经水解脱羧、高锰酸钾氧化得到沙克列汀中间体2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸,总收率约28%。     

3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷酒石酸盐的制备

以L-苹果酸(2)为原料,经与苄胺缩合、还原、氢解脱苄、磺酰化、烷基化、脱保护基、水解后成盐制得氢溴酸达非那新关键中间体3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷酒石酸盐,总收率约22%(以2计).     

3-(S)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经脱羧、N-Boc保护和氯代反应制得N-Boc-3-(S)-氯吡咯烷,在叔丁醇钾作用下与二苯乙腈缩合得N-Boc-3-(S)-(1-氰基-1,1-二苯甲基)毗咯烷,再经水解、脱保护、经L-(+)-酒石酸处理后碱化制得氢溴酸达非那新中间体3-(S)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)吡咯烷,总收率约14%.     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

(R,S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸的合成

(S)-苹果酸经羟基保护并脱水得(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐,经傅-克酰化反应、钯炭催化还原后成乙酯得(S)-2-羟基-4-苯丁酸乙酯,与三氟甲磺酸酐成酯后,与L-丙氨酸苄酯发生取代反应,最后氢化脱苄制得(R,S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸,总收率约30％.     

3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备

依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.