5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的制备

2,3-二氢苯并呋喃-5-乙酸与氯甲酸乙酯反应得混酐后,再经硼氢化钠还原制得5-羟乙基-2,3-二氢苯并呋喃,在三苯膦作用下经N-溴代琥珀酰亚胺溴代,制得达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃,总收率约83%。     

3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸合成工艺的改进

目的研究3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的实用合成方法。方法以3-(4-羟基苯基)丙烯酸为起始原料,甲酯化后依次与2-溴乙醛缩二乙醇缩合、Friedel-Crafts反应得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯,再经10%Pd/C催化氢化和水解反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸。结果 3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的化学结构经1HNMR和ESI-MS确证,总收率为60%。结论本合成方法与文献法比较,具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高等优点。     

5-氟-2,3-二氢苯并呋喃的合成

对氟苯酚经溴化制得的邻溴对氟苯酚,与1,2-二氯乙烷反应制得2-(2-溴-4-氟苯氧基)氯乙烷,再经格氏反应制得5-氟-2,3-二氢苯并呋喃,总收率79%.     

雷美替胺的合成

2,3-二氢苯并呋喃经Vilsmeier-Haack反应、Wittig-Homer缩合和双键还原得到3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯,再经碘催化进行一步双溴代、水解、环合、脱溴、wittig-Hormer合、还原等反应得到(±)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺,以L-(-)-二苯甲酰酒石酸拆分后与丙酰氯缩合得到失眠症治疗药物雷美替胺,总收率约5%,各步产物均无需柱色谱分离纯化.     

5-氰基异苯并呋喃-1-酮的合成

邻苯二甲酰亚胺经硝化、还原制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺,还原1个羰基后加热脱氨并环合制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮,最后经Sandmeyer反应进行氰基取代制得5-氰基异苯并呋喃-1-酮,总收率39%.     

盐酸维拉唑酮的合成

以5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯为起始原料,经醚化、环合、酰胺化、取代及脱保护反应制得关键中间体5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(5).另用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯经酰化、还原制得3-(4-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚(7).5和7经缩合及与盐酸成盐制得盐酸维拉唑酮,总收率为36.3％(以5-溴水杨醛计).     

β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成

他唑巴坦是新颍的β-内酰胺酶抑制剂,以6-APA为原料,经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物(4),与2-巯基苯并噻唑缩合后,经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(6),该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸,总收率16.3%。该法原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合大量制备他唑巴坦酸。     

氢溴酸达非那新的合成

邻溴苯酚经O-烷基化、环合得2,3-二氢苯并呋喃,再经Friedel-Crafts酰化、Wilgerodt反应、水解、酯化、还原和取代反应得到5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃,然后与3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)吡咯烷反应、成盐得到氧溴酸达非那新,总收率约8%.     

氢溴酸达非那新的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经脱羧、N-保护、Mitsunobu反应、缩合、脱保护基、水解、与L-（＋）-酒石酸成盐及碱化等8步反应制得3-（曲-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）四氢吡咯，然后与5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃缩合、成盐制得氢溴酸达非那新，总收率约为2％。     

3-溴-4,7-二甲基-6-磺酰脲香豆素类化合物的合成及降糖活性的研究

目的 合成新的3-溴-4,7-二甲基-6-磺酰脲香豆素类化合物,并初步筛选其降糖活性.方法 运用拼合原理,以具有降血糖活性的香豆素为母环,在结构中引入溴和磺酰脲基团并测定目标化合物对小鼠的降血糖效果.合成方法是以间甲酚为原料,通过Pechmann缩合反应得到4,7-二甲基香豆素,经溴加成、脱溴化氢、氯磺化得磺酰氯,再经氨化得磺胺,最后与异氰酸酯反应得目标化合物.结果 合成了12个3-溴-4,7-二甲基-6-磺酰脲香豆素类化合物(BMSU-1～BMSU-12),其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.结论 初步药理实验表明:目标化合物BMSU-3、BMSU-10、BMSU-12对正常小鼠都有明显的降血糖作用(P<0.01).     

高质量头孢地尼晶体的制备方法

目的探索制备高质量头孢地尼的方法,确定制备方法的较佳工艺条件。方法 7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨乙酸活性硫酯(2)缩合后,经甲磺酸中和形成三元复合物而分离,再经磷酸水解脱除保护基析出头孢地尼和磷酸复合物,最后通过精制得到目标化合物头孢地尼。结果与结论该制备方法操作简单,产品质量好,总收率达74.5%。     

瑞格列奈的合成

邻氟苯甲醛经格氏反应得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁醇,经NaOCl氧化制得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁酮,再经哌啶胺解、成肟和NaBH_4还原制得3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,经N-乙酰-L-谷氨酸拆分、与3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸缩合、水解制得抗糖尿病药瑞格列奈,总收率为9.5%。     

琥珀酸普卡必利的合成

对氨基水杨酸经甲酯化、乙酰化、氯代、溴代、溴乙基化、在锌粉作用下环合及水解反应得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(10).另用4-哌啶酮盐酸盐经甲氧丙基化及氨基化得到1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(11).10与11在羰基二咪唑作用下经缩合、成盐得到便秘治疗药琥珀酸普卡必利,总收率约10％(以对氨基水杨酸计).     

瑞格列奈的合成

4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(2)和对甲苯磺酰氯用碳酸钾为碱,氯化苄基三乙铵为相转移催化剂反应制得混酐,再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应制得(S)-2-乙氧基-4- [2- [3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯,再在乙醇中经氢氧化钠水解即可制得瑞格列奈,总收率约74％(以2计).     

氨磺必利的合成

4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯经浓硫酸磺化、水解、氯化、还原后与溴乙烷反应,再水解得到3-乙基磺酰基-4-氨基-6-甲氧基苯甲酸,最后与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷在三乙胺和氯甲酸乙酯作用下缩合制得抗精神分裂症药氨磺必利,总收率约61％.     

洛匹那韦的合成

目的 研究抗病毒药物洛匹那韦的合成.方法 以（2S,3S,5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为起始原料,与2,6-二甲基苯氧乙酸经肽键缩合、脱保护、最终与（2S）-（1-四氢嘧啶-2-酮）-3-甲基丁酸再经肽键缩合制备目标产物洛匹那韦.结果 三步合成了目标产物洛匹那韦,以BDC计,总收率为50.7%,通过1H-NMR、MS、确定了结构.结论 该方法简单,后处理方便,副产物较少,适合工业化生产.     

非达司他的合成工艺改进

目的改进醛糖还原酶抑制剂非达司他的合成工艺和提高收率。方法以对氟苯甲醚和马来酸酐为起始原料,经傅-克反应、关环、酰化,得到(2S)-6-氟-3,4-二氢-4-羰基-N-[(S)-1-苯乙基]-2H-苯并吡喃-2-羧酸胺,再用浓HCl水解得羧酸,然后和乙腈及碳酸铵关环成螺环化合物,再和正丙醇成酯,然后和氨气的甲醇溶液氨解,经过8步反应得目标化合物非达司他。结果总收率从5.1%提高到26.7%(以对氟苯甲醚计),目标化合物的结构经IR、MS和1H-NMR谱确证。结论非达司他的改进工艺适合于工业化生产,提高了工业化生产的批产量。     

Oxazole,pyrazole and piperidine derivatives having an o-hydroxyaryl moiety with anticipated molluscicidal activity

The condensation reactions of hippuric acid and its furyl derivative with salicylaldehydes or that of salicylhippuric acid analogues with furaldehyde led to the corresponding oxazoles. These were subsequently treated with hydrazine hydrate, hydroxylamine or subjected to alkaline hydrolysis to yield new o-hydroxyaryl or salicyl containing derivatives. 5-Substituted salicylanilides were treated with piperidine and formaldehyde in a Mannich type reaction affording the corresponding 3-(N-piperidinomethyl) salicylanilides. It was noticed that the presence of an electron donating group in position 3 in the salicylanilide moiety decreases the molluscicidal activity.     

阿德福韦酯的合成

用亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(6)。另用腺嘌呤和碳酸亚乙酯反应得到9-(2-羟乙基)腺嘌呤,与6在NaH作用下缩合后,经水解、酰化等反应制得抗病毒药阿德福韦酯,总收率18%。     

亮菌甲素合成方法的研究

亮菌甲素为治疗急性胆道感染的一个新的有效药物。为了改进其合成方法和提高收率,以期能过渡到工业生产,采用碘化钾为催化剂,以氯化苄使3,5-二羟基苯甲酸甲酯苄醚化得(Ⅳ),反应时间缩短,收率达80～90%,然后用四氢硼钾和氯化锂还原,5%pd/c接触氢解去苄基得定量产率的(Ⅴ),原合成路线中甲酰化与缩合改为(Ⅴ)与α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在醇钠存在下直接缩合而得(Ⅵ),总收率达40%左右(以苯甲酸计算)。