氯维地平的合成

3-羟基丙腈和双乙烯酮在三乙胺作用下制得乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯(2),再与2,3-二氯苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯经Hantzsch缩合闭环,接着用硫化钠在常温下选择性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯,最后与正丁酸氯甲酯反应即得抗高血压药氯维地平,总收率约59%(以2计)。     

超声-水解酶法合成丁酸氯维地平

2,3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯在超声作用下缩合成二氢吡啶环,再用羧酸酯酶进行选择性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯,最后与正丁酸氯甲酯缩合制得抗高血压药丁酸氯维地平,总收率约57％.     

丁酸氯维地平的合成工艺

摘 要：目的 研究适合工业化生产的丁酸氯维地平合成方法。方法 采用2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯与乙酰乙酸乙酯环化缩合,选择性水解得到4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯钾盐,再同丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。结果 该合成工艺的丁酸氯维地平总收率为48%。结论 该工艺稳定,操作简单,适合工业化生产丁酸氯维地平。     

丁酸氯维地平的合成

目的研究短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂--丁酸氯维地平的合成工艺.方法双乙烯酮和3-羟基丙腈经加成、胺化、然后与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯闭环缩合、水解,最后与正丁酸氯甲酯反应制得丁酸氯维地平.结果本工艺所得丁酸氯维地平总收率约为48%.结论本合成工艺稳定,条件温和,操作简便,适合丁酸氯维地平工业化生产.     

静脉输注治疗高血压病的新药丁酸氯维地平

治疗高血压病多用口服抗高血压药物,不能口服或口服药物效果不佳的患者,特别是必须接受手术的高血压患者期望有比较理想的、供静脉输注的药物。丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)为二氢吡啶类钙通道阻滞药,商品名Cleviprex。其化学名为:butyroxy-methyl methyl 4-(2′,3′-dichloro-     

氯维地平的研究与临床应用

氯维地平是一种起效时间短、临床效果确切、安全有效的静脉注射用短效抗高血压药物,临床用于围手术期高血压、高血压急症以及重症高血压患者的治疗,该药物的研究及临床应用将为医生提供新的重要的临床治疗方案。     

丁酸氯维地平成品中杂质的合成与结构鉴定

目的研究丁酸氯维地平主要杂质的结构和产生的因为.方法以3-羟基丙腈为起始原料,经过酯化、缩合、水解、取代反应制备目标化合物.用液-质联用法推导该杂质结构.结果按照设计路线,合成出丁酸氯维地平主要杂质.结论经1H-NMR确证目标化合物结构为4-(2,3-二氯苯基)-1-4-二氢-2-6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸双(1-...     

丁酸氯维地平的合成

目的:确定并优化新一代抗高血压药物丁酸氯维地平的合成工艺。方法:以3-羟基丙腈和双乙烯酮为起始原料,经缩合、胺解、环合、水解、酯化等5步反应得到丁酸氯维地平。结果:通过工艺改进,革除原文献中柱层析的后处理方法,总收率33.7%,产品纯度达到99.98%。结论:本研究路线原料易得,价格低廉,反应条件温和,适合于工业化生产。     

丁酸氯维地平中四种杂质的合成

目的为加强对丁酸氯维地平原料药的质量控制,合成丁酸氯维地平的四种杂质。方法以合成的丁酸氯维地平和其中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)为原料,1经脱羧合成杂质A,杂质A经氧化合成杂质B;同样以1为原料,经水解、酯化合成杂质D;丁酸氯维地平经氧化合成杂质C。结果与结论所合成的杂质结构经1H-NM R和M S确证,纯度经HPLC确证在98%以上。合成的丁酸氯维地平杂质可作为丁酸氯维地平原料药质量控制的杂质对照品。     

盐酸马尼地平的合成

以哌嗪为起始原料,经环氧乙烷加成、二苯甲基溴缩合、用双乙烯酮乙酰化得乙酰乙酸2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯,最后与间硝基苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯环合制得盐酸马尼地平,总收率28.9%.     

丁酸氯维地平的细菌内毒素检查法

目的 建立丁酸氯维地平的细菌内毒素检查方法。方法 以60%乙醇溶液溶解丁酸氯维地平,再用细菌内毒素检查用水稀释后按中国药典2010年版二部附录细菌内毒素检查法,采用2个不同厂家的鲎试剂进行干扰试验。结果 根据临床实际应用情况,确定丁酸氯维地平的内毒素限值L=4.7 EU·mg^-1;在本实验条件下,丁酸氯维地平的最大不干扰浓度为0.013 3 mg·mL^-1,可用灵敏度0.06 EU·mL^-1及以上的鲎试剂检测丁酸氯维地平中的细菌内毒素。结论 本试验建立的细菌内毒素检查方法可用于丁酸氯维地平的细菌内毒素检查,控制其产品质量。     

Clevidipine butyrate: a promising new drug for the management of acute hypertension

Clevidipine butyrate is an ultrashort-acting intravenous dihydropyridine calcium-channel blocker that has been approved by the FDA for the reduction of blood pressure when oral therapy is not feasible. Hypertension is a global disease that affects more than 1 billion people worldwide and 75 million people in the USA. There are multiple agents available for the management of hypertension. The acute setting is where the challenge arises for developing new agents that not only decrease, but more importantly, optimally control blood pressure. Many drugs lower blood pressure; however, only a few have the capacity to precisely control hypertension in the acute phase. Clevidipine has unique pharmacodynamic and pharmacokinetic properties that enable the fast, safe and adequate reduction of blood pressure in hypertensive emergencies, with unique precision necessary to maintain the target blood pressure range. Its use in different clinical settings has been evaluated in several Phase I, II and III clinical studies. It is easily administered and titrated with minimal side effects, achieves fast control with low doses, is highly successful as monotherapy and allows excellent transition to oral medication. Thus, clevidipine is a promising new agent for the management of acute hypertension in a variety of clinical settings.     

Drug evaluation of clevidipine for acute hypertension

Background: Clevidipine is an investigational agent undergoing late-stage clinical development to evaluate its potential as a novel short-acting intravenous agent for treating acute hypertension, either in hypertensive emergencies encountered in the emergency department and intensive care units, or in the perioperative period. Method: Clevidipine has been evaluated in four Phase I studies, nine Phase II studies and six Phase III clinical studies. The patient populations studied include healthy volunteers, patients with essential hypertension, patients undergoing cardiac surgery, and patients presenting to the emergency department with hypertensive emergencies. Studies providing comparative data of clevidipine versus nitroglycerin, nicardipine or sodium nitroprusside are also available. Objective: This article reviews the results of clinical studies evaluating the pharmacological properties, clinical effects and safety profiles of clevidipine in various patient populations. Results/conclusion: Clevidipine is an effective agent for reducing acute elevation in blood pressure in various settings, including hypertensive emergencies and perioperative hypertension with a good safety profile.     

盐酸乐卡地平的合成

异丁烯经NBS溴代、水合后与N-甲基-3，3-二苯基丙胺进行亲核取代反应得1-[N-（3,3-二苯基丙基）甲胺基]-2-甲基-2-丙醇（2）。另用间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在浓硫酸作用下缩合，再与3-氨基巴豆酸甲酯进行Michael加成环合、水解后酸化得2，6-二甲基-4．（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯（3），3经酰氯化、与2成酯及成盐酸盐制得盐酸乐卡地平，总收率约30％（以间硝基苯甲醛计）。     

RP-HPLC法检查丁酸氯维地平原料药中的有关物质

目的:建立检查丁酸氯维地平原料药中有关物质含量的方法。方法:采用反相高效液相色谱法。色谱柱为Waters Symmetry ShieldTM,流动相为磷酸二氢钠水溶液与乙腈,采用梯度洗脱,流速为1.2 ml/min,检测波长为220 nm,进样量为20μl,柱温为35℃。分别采用不加及加校正因子的主成分自身对照法计算3批样品中6种及1种已知杂质(杂质B、C、D、E、F、G及H)的量。结果:7种杂质在各自的检测质量浓度范围内线性关系良好(r为0.997¹.000);回收率为94.96%1.000);回收率为94.96%⁹7.79%(RSD小于4.7%,n=3);丁酸氯维地平检测限为5 ng,杂质B97.79%(RSD小于4.7%,n=3);丁酸氯维地平检测限为5 ng,杂质B^H的定量限依次为4、4、8、8、4、8、8 ng;3批样品中均未检出杂质B、C、D,总杂质量小于0.12%。结论:建立的方法简便、灵敏、准确,可用于丁酸氯维地平原料药中有关物质的检查。     

卢非酰胺的合成

2,6-二氟甲苯经NBS溴代得2,6-二氟溴苄后,与叠氮化钠反应得2,6-二氟苄基叠氮化物,再与丙炔酸甲酯环合得1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯,最后氨解得抗癫痫药卢非酰胺,总收率约47%.     

阿雷地平的合成

丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯酮反应得乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯，再经胺化、与2-（2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平，总收率约为34％。