率指标非劣效性界值设定范围的探讨

目的 探讨非劣效试验研究中率指标非劣效性界值的设定问题.方法 从一个实例入手,通过理论推导与软件模拟相结合,分析不同样本量及样本率条件下非劣效性界值的变化.结果 非劣效性界值△主要由两部分组成:△(～)△E+△0,即非劣效性界值的最低要求限△0和期望检验的最大率差△E.当样本量相同时,样本率越接近0.5,则△值越大.当样本率相同时,随着样本量的增大,△值逐渐减小.结论 非劣效性试验中率指标非劣效性界值的设定应同时考虑最低要求限△0和期望检验的最大率差△E,这将为实际工作提供指导和参考.     

基于相对度量指标的非劣效界值计算方法的比较

目的美国FDA在其非劣效临床试验指南中提供了两种基于相对度量指标的非劣效界值计算方法,一种是与绝对度量指标非劣效界值计算方法相对应的对数转换法(简称对数转换法),另外一种是直接基于相对风险的计算方法(简称直接计算法)。本文探讨了这两种方法计算结果的差异,以评估该差异对非劣效试验结果的影响。方法以风险比(hazard ratio,HR)为例,指代阳性对照药与安慰剂的疗效差异的保守估计值,从计算公式上阐述两种方法的关系,并展示两种方法在高优与低优指标中计算得到的非劣效界值的差异。结果当HR在0.80~1.25时,两种方法计算得到的非劣效界值差别在1%以内;当HR越远离1,差别越大。当取相同的效应保留比例f时,直接计算法计算出的非劣效界值总大于对数转换法,此时会导致低优指标使用直接计算法计算出的界值相对更激进,而高优指标则相对保守。当设定相同的非劣效界值δ时,对于低优指标,使用直接计算法所需设定的效应保留比例f高于对数转换法,对于高优指标则相反。结论在以相对度量指标作为主要评价指标的非劣效试验中,研究者应该认识到这两种计算方法对非劣效界值设定和试验结论的影响,综合考虑临床实践和试验药物的获益-风险等,慎重选取非劣效界值。     

非参数模型在以等级资料为终点的非劣效性临床试验中的应用及SAS实现

近年来,随着临床试验研究的不断深入,越来越多的临床试验被设计成非劣效性试验,用来评价新药非劣效于标准有效药物.在非劣效性试验中,试验目的不再是为了证明新药优效于标准有效药,而是只要证明新药非劣效于标准有效药疗效即可.     

三臂非劣效临床试验的评价方法

在新药临床试验中,经常需要使用非劣效性试验的方法,例如一种新药可能具有成本低、毒性小或者容易给药等特点,虽然其有效性可能会比阳性对照药物(标准组)差一些,但如果能够证明它在允许的范围内疗效不低于阳性对照药物,则可以推广使用.长期以来,针对如何更好地设计非劣效临床试验进行了很多的研究[1-6],但仍存在一些争议,如非劣效性界值(δ)的确定[7-8]、"生物爬行现象(bio-creep)"等问题[9-10].     

临床试验中生存分析的非劣效研究设计及R软件实现

近年,非劣效性临床试验在药品开发中已有广泛的应用,统计学上关于试验药物相对于阳性对照药物的非劣效性评价方法已有多种,但主要集中在终点指标为二分类或正态连续型数据的临床试验[1].当观察指标为生存时间(survival time)时,可能包含截尾数据(censored data),则缺少相应的非劣效性评价方法,主要原因是生存分析设计背景下非劣效性的定义较为困难[2].本文拟介绍一种基于生存时间指数分布模型,假设对照组死亡风险率λ0与试验组死亡风险率λ1之比为常数ρ,并在此基础上定义非劣效界值的分析方法,结合实例介绍其试验设计和统计检验方法,同时给出R软件实现程序.     

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计推断

目的 介绍一种基于非劣效界值为标准对照药效应一部分的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计检验的方法.方法 在介绍Pigeot法的基础上,实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比较了Pigeot法与传统检验方法的检验效能.结果 相同样本含量时Pigeot法的检验效能更高.结论 Pigeot法充分利用了所有样本量的信息,提高了检验效率,降低了临床试验的成本.     

如何撰写高质量的流行病学研究论文 第八讲 非劣效性和等效性随机对照试验的报告规范——CONSORT声明的扩展

非劣效性和等效性随机对照试验的应用日益广泛，为医疗卫生干预提供了重要的证据。对其结果的准确评价有赖于充分、准确的报告。CONSORT声明向非劣效性和等效性随机对照试验的扩展是2006年提出的又一个报告规范。本文介绍非劣效性和等效性随机对照试验的特殊方法学问题、实施与报告现状以及CONSORT扩展声明的清单，并对清单中的部分条目进行了解释与说明。     

非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算

非劣效抗肿瘤药物临床试验在新药的开发和临床推广应用中具有重要作用,其样本量的估算是临床试验的关键环节。本研究中,结合相关文献,按不同的分析和评价指标（计量指标、计数指标、生存分析）,结合实例探讨需要考虑的效应量和统计特征,以及样本量的估算过程。非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算,首先要明确非劣效界值,然后根据临床试验涉及的不同分析和评价指标确定相应的效应量,选择相匹配的统计特征,才能准确估算样本量。临床试验中,足够的样本量是提高试验科学性和研究结果准确性的重要条件之一。     

临床试验配对二项数据基于率比的非劣效性/等效性评价

在新药及医疗器械的临床试验中，经常会遇到采用阳性对照、以率作为主要指标，需要对两组率之间非劣效性／等效性进行评价的情形，关于两个独立组率之间非劣效性／等效性评价的统计学方法已有较多介绍，但是对于配对二项数据两组率之间的非劣效性／等效性评价统计学方法的研究和应用还不是很多。文献报道中，配对二项数据两组率间的非劣效性／等效性评价的界值可基于三种测量：率差、率比和比数比。     

率的非劣效试验中样本含量的估计——SAS和PASS实现

目的 提供二分类定性资料平行设计非劣效临床试验样本含量最常用的计算公式及其 SAS和PASS过程,并为相关参数的设置提供参考。方法 基于二项分布的正态近似理论推导样本含量的估计公式,通过SAS程序和PASS过程探讨各重要参数（样本率、非劣效界值）变化时样本含量及检验效能的变化情况。结果 对率的非劣效试验样本含量的计算,公式、SAS程序和PASS过程能得到一致结果;当检验水准和对照组样本率确定时,试验组样本率越大、检验效能越小、界值越大,所需样本含量越小。结论 利用本文提供的公式、SAS程序和PASS过程,可以帮助研究者系统快速得到二分类资料2组平行非劣效设计时的样本含量。试验组样本率、检验效能和非劣效界值是非劣效临床试验估计样本含量必须认真考虑的参数。     

多个连续性共同终点非劣效临床试验的样本量估计

目的针对多个以连续性正态分布变量作为共同终点的非劣效临床试验,探讨保护全局把握度的样本量估计方法。方法在阐明优效性临床试验多个连续性共同终点样本量估计的理论基础上,扩展提出了关于非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计方法。结合临床麻醉学中一个重复测量终点非劣效临床试验的实际案例,基于其预试验的相关结果,在不同的I类错误水平、各重复测量间不同的相关系数、不同的非劣效界值设定下,估计了满足一定的全局把握度(例如80%)的样本量,并借助Monte-Carlo模拟方法对估计结果进行验证。结果本文介绍的非劣效临床试验多个连续性正态分布共同终点的样本量估计方法具有严密的统计理论基础,表明能较好的保护全局把握度,结合实际案例进行的样本量估计结果模拟研究验证了方法的正确性。结论本文为非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计提供了方法学支持,具有较强的实用价值。     

普鲁卡因青霉素G阻断梅毒母婴垂直传播的等效性和非劣效性评价

目的：对普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒，阻断梅毒垂直传播及改善妊娠结局等临床疗效进行等效性和非劣效性评价，为临床提供指导。方法：严格按纳入和排除标准，纳入研究对象145例，随机分组，完成临床观察者共129例，其中普鲁卡因青霉素G组61例，苄星青霉素G组68例。采用随机对照设计，以苄星青霉素G为阳性对照药物，观察普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒的有效性并进行等效性和非劣效性检验。结果：非劣效性界值占取对照组各率的20％，进行单侧u检验；以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标时，u=25794，u〉δ且P=0.0049，有统计学意义；以正常出生率为评价指标时，u=1．7793，u〉δ且P=0．0376，有统计学意义。等效性界值δ取对照组各率的20％，进行双单侧u检验（two one-side u test）；以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标时，u1=3．1031，u2=2．5794，即u1和u2均大于δ，且P1=0．0010，P2=0．0049，有统计学意义。以正常出生率为评价指标时，u1=2，4866，u2=1．7793，即u1和u2均大于δ，且P1=0．0064，P2=0.0376，P2〉0．025，无统计学意义。结论：本研究表明，以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标，普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒与苄星青霉素G等效。以正常出生率为评价指标时，普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒非劣效于苄星青霉素G，但是，尚不能认为普鲁卡因青霉素G与苄星青霉素G等效。     

德尔菲法研究光学矫正用软性亲水接触镜临床试验主要指标及非劣效界值

目的通过问卷征询专家意见,研究光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标,并估算其非劣效界值。方法采用德尔菲法,通过两轮问卷征询眼科临床专家的意见。问卷数据均建立Epi Data数据库导入SAS 9.3进行统计分析,历史数据的meta分析则用Stata 12.0进行。结果两轮的专家积极系数分别为100%和93.75%;协调系数分别为0.354和0.517,均有统计学意义;专家权威系数的总平均得分为0.87±0.12。第一轮,校正评分均数最高的3项二级疗效性指标分别为矫正视力、视力稳定性和视力清晰程度,3项二级安全性指标则为角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;第二轮,估算的非劣效界值分别为矫正视力(-9.25%)、视力稳定性(-8.91%)、视力清晰程度(-8.80%)、角膜缘充血(-10.93%)、角膜点状染色(-8.95%)和角膜水肿(-8.34%)。结论光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标有矫正视力、视力清晰程度、视力稳定性、角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;各主要指标的非劣效界值估算值均在-11%~-8%范围内,且不同指标存在一定的差异。考虑到临床实际,酌情将非劣效界值制定为-12%~-10%更为合理可行。     

非劣效性临床试验中两组率差值的协变量调整方法

目的 解决新药非劣效性临床试验评价中两组率差值的协变量调整问题.方法 利用ROC曲线与两组率差值的对应关系,通过ROC分析间接得到调整协变量之后两组率之差的估计值及标准误.结果 给出了一种新的非参数分层分析方法,如果协变量对有效率有影响,可以通过调整分析得到更准确的检验结果.结论 本文提供的方法能够更直观、有效地对新药临床试验的数据进行非劣效性评价.     

基于中心效应和临床界值的多中心临床试验评价方法学探讨

多中心临床试验考虑中心效应进行疗效评价时,需参考临床界值(如等效界值或非劣效性界值)进行统计分析,但经对国内外文献检索,发现有关文献报道极少.有小部分等效性或非劣效性研究结果,基于中心效应检验无统计学差异的情况下,计量资料应用两组资料的t检验,分类资料应用两组资料的U检验,或应用均数或有效率的可信区间进行统计分析;多数文献未考虑中心效应,直接应用两组计量资料的t检验,或两组分类资料的U检验,或均数或有效率的可信区间进行统计分析.     

非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价

目的探讨非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价问题,为设计非劣效国际多中心临床试验提供参考。方法我们提出了调整检验水准、基于μ_(all)构造距离比值和基于μ_(all)构造距离比值3种一致性评价方法,并采用蒙特卡罗模拟非劣效临床数据,比较不同参数变化对一致性概率的影响。结果三种方法中,检验水准、比例、设定的处理效应的增大,界值减小,都会使一致性概率增大。结论在试验设计阶段,三种方法均可提供有用的参考,三种方法有各自的优缺点,可依据具体情况选择合适的方法。     

Newcombe-Wilson得分方法在有效率为100％非劣效临床试验中的应用

目的 探讨试验组和对照组实际有效率为100％的非劣效临床试验的设计和推断方法.方法 分别介绍获得率差的传统正态近似方法和Newcombe-Wilson得分方法的基本理论,再通过实例计算两组率为100％时的率差及合理的试验设计.结果 Newcombe-Wilson得分方法解决了两组有效率都为100％率差置信区间的计算问题;实例采用传统近似正态进行试验设计,保守估计成功率为98％,非劣效界值取10％时,每组样本为33例, 当实际成功率都为100％,两组率差点估计和95％置信区间估计为0.0％(-10.4％,10.4％),试验失败.结论 Newcombe-Wilson得分方法能够计算非劣效临床试验中试验组和对照组有效率都为100％率差的置信区间;在高成功率非劣效试验设计中还应考虑Newcombe-Wilson得分方法进行试验设计.     

线性回归模型在等效性、非劣效性中的应用及其SAS实现

目的针对医学研究中常见的定量资料等效性检验、非劣效性检验存在的问题,探讨应用线性回归模型理论进行定量资料的等效性检验、非劣效性检验,并给予统计软件技术上的支持。方法从线性回归模型的构造出发,根据模型中参数的统计学意义,结合等效性检验、非劣效性检验原理,利用SAS统计软件包,结合实例,编写程序,并计算相应的统计量。结果分别对平行设计和多中心设计的定量资料进行统计学检验,并对主要输出结果进行了解释。结论探索出在临床研究中利用线性回归模型,通过SAS软件包进行统计学检验的途径,并为类似问题的解决提供了理论参考。     

Bootstrap法在ROC曲线下面积非劣效性检验中的应用及其SAS宏程序设计

[目的]探讨在双正态假定下,应用标准化差法在Bootstrap再抽样基础上利用SAS软件包编程进行定量资料ROC曲线下面积的估计及其非劣效性检验,以比较两氧化低密度脂蛋白试剂盒在冠心病诊断中的价值。[方法]从ROC曲线的定义出发,通过编写SAS宏程序完成ROC曲线下面积的估计,在Bootstrap基础上获得标准误的估计值,从而根据非劣效性检验原理进行参数检验,或利用可信区间法得到结论。[结果]两试剂盒均显示氧化低密度脂蛋白在冠心病诊断中具有较高的准确性。从非劣效性检验的结果可以看出,CHN试剂盒在冠心病诊断上非劣于已经投入临床使用的SWZ试剂盒。[结论]两试剂盒具有较高的临床推广价值,且具有较高性价比的CHN试剂盒在国内临床市场有较好的前景,同时为类似问题的解决提供了方法学参考。     

对基于均差作推断的成组设计非劣效性试验功效分析及样本量估计公式正确性的探讨

样本量的估计是在试验设计阶段要考虑的一个重要问题.以对两正态总体均数差值作统计推断的成组设计非劣效性试验样本量估计为例,目前国内外已有一些教材、专著或论文介绍了一些公式[1-11],但这些公式不尽相同,而且绝大多数公式都是直接给出或引用的,没有给出详细、具体的理论推导过程,因此,读者并不清楚哪些公式正确,哪些公式不正确,难免会给实际工作者带来一些困惑.本文将根据对均差作统计推断的成组设计一元定量资料的非劣效性检验原理及检验功效的定义,从非劣效性检验的拒绝域或两均数差值的置信区间出发,对相应的检验功效分析及样本量估计公式进行理论推导,并采用Monte Carlo模拟方法对推导出来的公式进行正确性验证.