基因检测预测华法林给药剂量准确性的研究

目的：考察华法林IWPC预测剂量与实际剂量的相关性。方法：选取某院2014年11月至2015年8月间住院期间行华法林基因检测的患者97例,记录其基本信息和临床用药情况,利用基因测序的方法检测CYP2C9*2,*3和VKORC1 G>A基因型,并利用IWPC公式预测患者华法林剂量,考察预测剂量与实际剂量相关性。结果：行基因检测的97例患者中,73例服用华法林,42例住院期间INR达标。初始预测剂量中,CYP2C9*3 AA/VKORC1 AA型实际初始剂量在预测剂量范围内的比例为81.13%（43/53例）,CYP2C9*3 AC/VKORC1 AA型实际初始剂量在预测剂量范围内的比例为62.50%（5/8例）,其余的基因型实际初始剂量在预测剂量范围内的比例较小。维持剂量中,预测周剂量的平均值为19.286 mg,实际维持周剂量平均值为19.958 mg,R=0.415,P=0.562>0.05,预测的维持周剂量与实际维持周剂量无显著差异,且VKORC1 AA/CYP2C9*3 AC和VKORC1 AG/CYP2C9*3 AA 2组中预测剂量与实际剂量相关系数分别为0.537和0.916,相关性良好。结论：基因检测预测华法林用药剂量具有一定的准确性,在初始剂量预测中,CYP2C9*3 AA/VKORC1 AA型和CYP2C9*3 AC/VKORC1 AA型预测准确性较高;维持剂量预测中,CYP2C9*3 AC/VKORC1 AA和CYP2C9*3 AA/VKORC1 AG预测准确性较高,具有较高临床参考意义。     

人体血浆华法林高效液相色谱-质谱联用测定方法的建立及其应用

目的：建立测定人体血浆华法林高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）测定方法,并用于华法林片的人体药动学研究;同时,考察CYP2C9和VKORC1基因多态性的可能影响。方法：人血浆经乙酸乙酯萃取,以Inertsil^® ODS-3色谱柱（4.6 mm×150 mm,5 μm）为固定相,乙腈-0.5%甲酸水溶液（60∶40,v/v）为流动相,流速为0.8 mL·min^-1,进样量为5 μL,记录华法林经时血浓度,计算其主要药动学参数;采集肘静脉血,提取DNA,采用FISH法检测受试者CYP2C9和VKORC1基因多态性。结果：华法林在0.5~600 ng·mL^-1范围内呈良好线性关系（r>0.99）,最低定量限为5.0 ng·mL^-1,精密度和准确度RSD均小于15%,方法稳定性良好;24例受试者分别有2例CYP2C9和3例VKORC1基因突变个体检出。结论：建立了快速测定血浆华法林HPLC-MS法,方法灵敏、稳定、重现性好、选择性好、准确度高,可用于人血浆中华法林浓度测定及华法林药动学研究;CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林药动学行为有一定影响,为体内过程和效应差异的重要影响因素。     

基因分型指导非瓣膜性房颤患者华法林抗凝治疗的研究

目的:评价基因分型指导非瓣膜性房颤(NVAF)患者华法林抗凝治疗的有效性及安全性,探讨基因检测技术在华法林个体化治疗中的意义。方法:纳入符合条件的CHA₂DS₂-VASc≥2分(即卒中高危者)、无用药禁忌且初次使用华法林抗凝的NVAF患者,随机分为常规治疗组和个体化治疗组。常规治疗组给予华法林3 mg·d^-1起始治疗;个体化治疗组检测CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1(G-1639A)基因多态性,依据国际华法林遗传药理学联盟的权威公式计算的初始剂量进行治疗;两组常规监测INR,使INR维持在2.0~3.0之间;随访3个月,比较两组INR达标所需时间、主要出血/血栓栓塞事件的差异。结果:两组基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05);个体化治疗组INR达标所需时间短(P<0.05);常规治疗组有1例发生脑卒中,6例发生轻微出血(牙龈/鼻腔出血、皮肤淤斑和血尿),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:基于基因多态性的华法林初始剂量预测模型对实现华法林个体化治疗具有一定指导意义,INR达标时间更早且临床疗效更高。     

CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19基因多态性与氯氮平及其代谢物血药浓度的相关性研究

目的：研究CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19基因多态性与精神分裂症患者氯氮平（clozapine,CLZ）及其活性代谢物去甲氯氮平（N-desmethy clozapine,N-CLZ）血药浓度的相关性。方法：纳入156例经CLZ单药治疗1个月以上的精神分裂症患者,采集清晨服药前空腹血,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定CLZ及N-CLZ稳态谷浓度。通过Axiom基因芯片分析技术检测CYP1A2（*1C、*1F）、CYP2D6（*2、*10）、CYP2C19（*2、*3）等6个SNP位点的基因型,比较不同基因型患者CLZ及其代谢物的浓度剂量比（C/D）及代谢物与CLZ血药浓度比值（C_N-CLZ/C_CLZ）的差异。结果：CYP2D6*10基因多态性与N-CLZ C/D具有相关性（P<0.01）。CYP1A2*1C、CYP2D6（*2、*10）基因多态性与C_N-CLZ/C_CLZ具有相关性（P<0.05,P<0.01,P<0.01）。CYP1A2*1F、CYP2C19*2、CYP2C19*3基因多态性与C/D及C_N-CLZ/C_CLZ无相关性（P>0.05）。结论：CYP1A2*1C和CYP2D6（*2、*10）基因多态性对CLZ代谢存在影响,建议临床在使用CLZ治疗前检测患者CYP1A2*1C和CYP2D6（*2、*10）基因型,为CLZ个体化治疗提供参考。     

抑郁症患者CYP2D6基因多态性与文拉法辛代谢的相关性研究

目的：探讨汉族抑郁症患者CYP2D6基因多态性对文拉法辛体内代谢的影响。方法：以79名抑郁症住院患者为研究对象,采用液相色谱-质谱/质谱联用技术测定患者体内文拉法辛及去甲文拉法辛血药浓度,采用sanger测序对患者CYP2D6*4基因（rs3892097）、CYP2D6*5基因（基因缺失）、CYP2D6*10基因（rs1065852）和CYP2D6*14基因（rs5030865）进行SNPs分型。结果：（1）CYP2D6*4、CYP2D6*5、CYP2D6*14 3个基因的突变检出率为0%。根据CYP2D6*10（rs1065852）基因分型结果将患者分为3组：CC组（15例,19.0%）、CT组（25例,31.6%）和TT组（39例,49.4%）,其中T等位基因突变频率为65.2%;（2）3组间C_VEN、C_ODV、剂量校正前后C_VEN+C_ODV浓度差异无统计学意义;CC、CT和TT组C_ODV/C_VEN分别为6.0、4.0和3.0,其中CC与TT组间差异有高度统计意义（P<0.01）,CC与CT组间差异有统计意义（P<0.05）。（3）不同性别组间C_ODV和剂量校正前后的C_VEN+C_ODV差异有统计意义：女性组C_ODV（368.6 ng·mL^-1）高出男性组（267.0 ng·mL^-1）38.1%;女性组C_VEN+C_ODV（499.3 ng·mL^-1）高出男性组（406.7 ng·mL^-1）22.8%;女性组剂量校正后C_VEN+C_ODV（2.5 ng·mL^-1·mg^-1）高出男性组（2.1 ng·mL^-1·mg^-1）19.0%。结论：研究未发现不同CYP2D6基因型组间药物浓度差异有统计意义,但不同基因型组间文拉法辛代谢率（C_ODV/C_VEN）差异有显著性。文拉法辛体内代谢存在性别差异,但临床疗效是否有差异有待进一步研究;相对于男性患者,女性患者暴露于更高的药物浓度之下,发生药物不良反应的风险更高,因此临床治疗女性患者时剂量调整需更加缓慢和谨慎。     

基因指导新疆维吾尔族患者华法林日稳定剂量预测模型的建立及验证

目的：评价新疆维吾尔族患者临床特征及基因型分布,建立华法林日稳定剂量预测模型并验证准确性。方法：按照纳入排除标准选取接受华法林抗凝治疗并达稳定剂量的患者120例,分为建模组（90例）和验证组（30例）,应用PCR直接测序法检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,记录华法林日稳定剂量、人口学资料、个人史、合并用药、合并疾病,采用多元线性回归方法建立华法林稳定剂量预测模型并进行准确性验证。结果：新疆维吾尔族患者华法林日稳定剂量预测公式为：Dose=3.642+0.910×VKORC1-1 173TC+1.774×VKORC1-1 173CC-2.660×CYP2C9CC+0.991×吸烟×0.02年龄（yr）;该预测模型在验证组患者中的预测剂量与实际剂量无统计学差异（P>0.05）;IWPC预测模型在验证组患者中预测剂量低于实际剂量比例为46.7%;Huang等预测模型在验证组患者中的预测剂量与实际剂量无统计学差异（P>0.05）,其中40%的患者为理想预测剂量;本预测模型在心脏瓣膜置换术后患者中预测剂量为理想预测剂量的百分比为70%。结论：本预测模型可预测新疆维吾尔族患者的华法林日稳定剂量,但样本量较少,该预测模型需要进一步的验证。     

皖南地区汉族人群华法林稳定剂量模型预测准确性的评价与建立

目的:比较并评价4种华法林稳定剂量预测模型的预测准确性并建立华法林剂量预测模型。方法:收集483名服用华法林患者的临床资料,检测患者CYP2C9*3和VKORC1基因型,以预测百分比和平均绝对误差分析4种华法林稳定剂量预测模型的准确性;将纳入影响华法林稳定剂量的相关因素进行多元线性回归分析,得到相应的剂量预测模型。结果:CYP2C9*3/*3型患者华法林稳定剂量为(0.83±0.19) mg·d^-1,显著低于*1/*1型和*1/*3型患者(P<0.05),VKORC1 GG型患者华法林稳定剂量为(4.17±1.49) mg·d^-1,显著高于AA型和GA型患者(P<0.05);4种华法林剂量预测模型的预测剂量与实际剂量差异均显著相关(P<0.01),IWPC模型的相关性最好,r=0.519;MAE最低的是TAN模型,为(0.70±0.53) mg·d^-1,指南模型的MAE最高,为(0.86±0.60) mg·d^-1;华法林稳定剂量模型建立结果D(mg·d^-1)=...     

基于CYP2C9*3和VKORC1-1639G＞A基因多态性指导房颤患者华法林稳定剂量预测模型的验证与评价

目的:验证评价4个基于CYP2C9*3和VKORC1-1639G＞A基因多态性的华法林稳定剂量预测模型的准确性。方法:收集太和县人民医院2020年1月至2022年7月进行CYP2C9*3和VKORC1-1639G＞A基因检测的非瓣膜性房颤患者,将CYP2C9*3和VKORC1基因型和患者基本信息代入华法林稳定剂量预测模型中得到预测剂量,以绝对误差均值和理想预测百分比作为准确性评价指标,应用SPSS 17.0软件进行统计分析。结果:88例房颤患者的CYP2C9*3、VKORC1-1639G＞A基因频率均符合Hardy-Weinberg平衡。模型1、2、3、4华法林预测剂量分别为(2.82±0.78),(2.80±0.85),(2.47±0.30),(1.99±0.82) mg·d^-1,实际剂量为(2.71±0.74) mg·d^-1;4个模型的绝对误差均值分别为0.11、0.09、-0.24、-0.72 mg·d^-1。4个模型理想预测百分比分别为72.73%、70.45%、61.36%、20.45%,模型1最高,模型4最低。散点图结果显示:模型2和模型1预测剂量与实际剂量的相关性较好。一致性检验结果显示:预测剂量与实际剂量一致性最高的是模型1,最低的为模型4。结论:模型1和模型2可以较好地预测房颤患者华法林给药剂量。     

广州地区CYP2C9/VKORC1基因多态性及行个体化治疗患者凝血指标的改变

目的：调查广州地区汉族人群与华法林代谢相关的CYP2C9/VKORC1基因多态性分布特征,并了解经验用药患者与根据基因型进行个体化抗凝治疗患者凝血指标（TT、PT、PT-INR、FIB）的改变。方法：选取2015年1月至12月住院或门诊676例患者,采用基因芯片法进行CYP2C9/VKORC1基因多态性检测,分析基因型频率和等位基因频率,了解广州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1基因多态性分布特征和凝血情况。随机选取初期2.5~3 mg·d^-1经验用药组（A组）服用华法林患者91例;经验用药一段时间后进行了CYP2C9/VKORC1基因多态性检测,并根据基因型行个体化用药（B组）。2组患者均按要求定期检测凝血指标。结果：广州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1基因型*1*1/AA占74.567%;*1*1/GA占16.57%;*1*3/AA占6.21%;*1*3/GA和*1*1/GG各占1.18%;*1*2/AA和*1*3/AA各占0.15%。凝血指标（TT、PT、PT-INR、FIB）A组依次为（13.97±1.43）s、（16.74±8.34）s、（1.47±0.77）INR、（3.34±0.90）s,B组依次为（13.76±1.17）s、（21.71±11.40）s、（1.96±0.90）INR、（3.63±0.92）s;经配对资料t检验,TT 2组间无显著差异（P>0.05）;PT和PT-INR 2组间均有非常显著差异（P<0.01）;FIB A组与B组间有显著差异（P<0.05）。A组、B组患者在治疗过程中PT-INR控制在2~3 INR抗凝治疗理想范围的分别占13.6%和23.57%,经χ²检验有显著差异（P<0.05）。结论：广州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1呈基因多态性,因此华法林按传统经验用药抗凝治疗模式存在一定的盲目性和潜在的危险性,以基因为导向的个体化抗凝治疗为临床在调整华法林抗凝治疗方案提供了科学依据,减少不良事件的发生率。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C19基因型功能缺失患者介入术后抗血小板治疗

目的：评价CYP2C19基因型功能缺失患者介入术后不同抗血小板治疗方案的安全性及有效性。方法：纳入择期冠脉支架植入术后行CYP2C19基因型检测的患者,按其表型分为快代谢组,中代谢组及慢代谢组,将中代谢组随机分为氯吡格雷双倍剂量组和氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑组,慢代谢组随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑组,另设快代谢氯吡格雷常规剂量组为对照组,连续用药6个月,随访其临床事件。结果：所有患者中CYP2C19基因快、中、慢代谢型的比例分别为25%,60%, 15%;中代谢型患者使用氯吡格雷双倍剂量方案或氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑方案、慢代谢患者使用替格瑞洛方案,可取得与快代谢型患者常规剂量氯吡格雷方案相似的疗效,但慢代谢患者使用氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑预防心脏缺血的获益不佳,劣于替格瑞洛方案。结论：择期冠脉支架植入术后的中代谢患者在服用阿司匹林的基础上,采用氯吡格雷双倍剂量或氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑的方案可能有益;慢代谢型患者建议使用替格瑞洛。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9抑制剂对艾瑞昔布大鼠体内药动学的影响

目的：考察CYP2C9抑制剂胺碘酮对艾瑞昔布在大鼠体内药动学的影响。方法： 40只健康雄性SD大鼠随机分为2组（n=20）,实验组连续7 d灌胃胺碘酮灌胃液（40 mg·kg^-1,qd）,对照组灌胃等量空白灌胃液。2组均于第8天单次灌胃艾瑞昔布灌胃液20 mg·kg^-1,按确定时间点取血,LC-MS/MS法测定艾瑞昔布血药浓度,DAS 2.1.1软件拟合药时曲线并计算药动学参数,SPSS 13.0软件进行统计学分析。结果：实验组和对照组的主要药动学参数如下：AUC_{0-24 h}分别为（1 814.8±693.4） ng·h·mL^-1和（1 125.1±457.6） ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（2 091.6±887.1） ng·h·mL^-1和（1 331.3±592.6） ng·h·mL^-1;t_1/2分别为（7.8±4.5） h和（7.4±3.8） h;t_max分别为（1.7±0.6） h和（1.46±0.60） h;CL分别为（0.01±0.01） L·h^-1·kg^-1和（0.02±0.01） L·h^-1·kg^-1;V分别为（0.11±0.05） L·kg^-1和（0.17±0.07） L·kg^-1;C_max分别为（268.2±115.7） ng·mL^-1和（162.2±53.0） ng·mL^-1。与对照组相比,实验组大鼠的AUC_{0-24 h}、AUC_0-∞、C_max显著增大（P<0.05）,V、CL显著减小（P<0.05）,其他参数差异无统计学意义（P>0.05）。结论： CYP2C9抑制剂（胺碘酮）对艾瑞昔布在大鼠体内的药动学产生影响。     

中国胃肠间质瘤患者服用伊马替尼稳态谷浓度的初步分析

目的：研究中国胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）患者服用伊马替尼稳态浓度的分布情况,为开展伊马替尼治疗药物浓度监测和个体化治疗提供依据。方法：收集服用甲磺酸伊马替尼达稳态（29 d）的GIST患者血浆,HPLC-MS/MS法检测血浆伊马替尼浓度。分析不同剂量伊马替尼血药浓度的差异以及个体间和个体内变异。结果：共收集88例GIST患者的154份血浆样本。服用伊马替尼600 mg·d^-1（n=4）、400 mg·d^-1（n=81）、300 mg·d^-1（n=1）、200 mg·d^-1（n=2）的患者血药浓度分别为（3 032.50±679.94）ng·mL^-1,（1 525.14±599.87）ng·mL^-1,1 155 ng·mL^-1,（655.57±21.92）ng·mL^-1。伊马替尼个体间变异39.57%,个体内变异为22.32%。单变量分析显示,伊马替尼血药浓度与性别、年龄、肿瘤切除部位以及是否转移无关。结论：中国GIST患者服用伊马替尼血药浓度个体差异较大,十分有必要进行血药浓度监测。