Notel长效微球制剂的制备和评价

目的：制备并评价Notel聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）长效缓释微球。方法：采用乳化-溶剂挥发法制备Notel缓释微球,以载药量、包封率、体外释放为评价指标,考察高分子材料、高分子溶液浓度、硬脂酸、不同pH的聚乙烯醇（PVA）溶液等因素对微球的影响,筛选最优处方并制备微球,考察大鼠药动学及对db/db小鼠的降血糖作用。结果：按最优处方制备的微球形态圆整,平均粒径为60 μm,载药量12.5%,体外释药可达1个月。微球在大鼠体内1 h即有药物释放,第8天血药浓度达到峰值C_max（52.96±3.20） ng·mL^-1并持续释放30 d。db/db小鼠的空腹血糖浓度在1个月内有效降低。结论：Notel缓释微球作为1个月长效制剂治疗2型糖尿病（T2DM）具有良好的开发前景。     

阿莫西林克拉维酸钾的质量分析及人体生物等效性、生物利用度研究

目的：评价阿莫西林克拉维酸钾的质量,并探讨其人体生物等效性、生物利用度。方法：24例健康志愿者随机交叉口服阿莫西林克拉维酸钾片（参比制剂）或阿莫西林克拉维酸钾分散片（受试制剂）625 mg后,采用液质联用仪测定血浆中阿莫西林、克拉维酸钾的血药浓度,并计算药动学参数及评价生物等效性。结果：国产制剂不同批次的样品含量差异较小,生产质量稳定;但单个杂质及总杂质均高于进口制剂。参比制剂中阿莫西林C_max（6.836±2.453）μg·mL^-1、t_max（1.8±0.8） h、t_1/2（1.6±0.2） h、AUC_0-∞（23.2±4.2）μg·h·mL^-1;克拉维酸钾C_max（3.644±0.406）μg·mL^-1、t_max（1.5±0.4） h、t_1/2（1.5±0.3） h、AUC_0-∞（24.1±5.6）μg·h·mL^-1。受试制剂中阿莫西林C_max（6.717±2.463）μg·mL^-1、t_max（1.5±0.5） h、t_1/2（1.4±0.3） h、AUC_0-∞（23.5±5.3）μg·h·mL^-1;克拉维酸钾C_max（3.597±0.399）μg·mL^-1、t_max（1.6±0.3） h、t_1/2（1.5±0.2） h、AUC_0-∞（24.5±4.8）μg·h·mL^-1。经计算可知受试制剂的单次给药后阿莫西林的相对生物利用度为96.6%,克拉维酸钾的相对生物利用度为97.3%,受试制剂与参比制剂生物等效。结论：阿莫西林克拉维酸钾分散片含量及有关物质符合药典标准,且与阿莫西林克拉维酸钾片人体生物等效性。     

高乌甲素纳米粒的制备及其在大鼠体内药动学

目的:制备可持续释放且能治疗疼痛的载高乌甲素(LA)的聚乳酸(PLA)纳米粒,并考察其体外释药情况和在大鼠体内的药动学特性。方法:采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载高乌甲素的聚乳酸纳米粒(LA/PLA NPs),运用激光粒度仪测定其粒径,原子力显微镜观察其形貌,动态透析法考察其体外释药特性,反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定血药浓度,PKSolver程序处理药-时数据,并以LA为参比进行大鼠腹腔注射的药动学研究。结果:LA/PLA NPs外观呈圆形或类圆形,大小均匀,平均粒径(429±9.19)nm,包封率(86.34±2.15)%、载药量(45.85±1.34)%,体外可持续缓慢释放15 d,体内可释药8 d以上,其主要药动学参数为:t_1/2=(103.16±21.57)h,t_max=(3.6±1.34) h,C_max=(3.50±0.69)μg·mL^-1,AUC_(0-t)=(455.14±26.18) μg·mL^-1·h。结论:LA/PLA NPs制备工艺简单,重复性好,体内药-时过程符合非房室模型,具有良好的缓释效果。     

阿霉素载药栓塞微球的制备和性能表征

目的：研究离子交换型阿霉素载药透明质酸栓塞微球（DHAMs）的制备方法及性能表征。方法：采用油包水（W/O）乳化交联法,以改性透明质酸（HA）为载药基质,通过离子交换原理制备载阿霉素的透明质酸栓塞微球。采用光学显微镜、扫描电子显微镜观察表面形态,考察粒径和溶胀率;采用恒温摇床模拟体内环境初步测定透明质酸微球降解率;采用紫外分光光度法测定DHAMs载药量、包封率和体外释放率;采用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和粉末X射线衍射法（PXRD）对DHAMs进行表征。结果：透明质酸微球形态圆整、表面光滑,平均粒径为（111.83 ± 12.21）μm,溶胀率为201.81%;微球56 d体外降解率为34.31%;微球载药量和包封率分别为（22.09% ± 0.05%）和（99.41% ± 0.21%）,且72 h累计释放量可达50%;FT-IR和PXRD分析显示,阿霉素在微球中以无定形形式存在。结论：阿霉素透明质酸微球有较好的载药性能,理化性能良好,具有动脉化疗栓塞的应用前景。     

多西他赛人血白蛋白微球的制备及体外释药性质的评价

目的：通过优选工艺条件制备多西他赛人血白蛋白微球,并考察其体外缓释特性。方法：以人血白蛋白为药物载体,采用乳化-化学交联法制备多西他赛蛋白微球,HPLC测定多西他赛的浓度,通过L₁₆（4⁵）正交设计试验考察药质比、交联剂用量、交联时间、搅拌转速、酸碱度等因素对微球载药量和包封率的影响,利用极差分析和方差分析优选最佳工艺条件;扫描电镜观察微球形态;以累积释药百分率为指标考察微球体外释药特性。结果：最佳工艺条件为药质比为1：7、交联剂用量为2.0 mL、交联时间为1.5 h、搅拌转速为300 r·min^-1、反应介质pH值为7.5;以优化工艺制备的微球在扫描电镜下可见为表面光滑的类球体,平均粒径为36.16 μm,载药量为（11.74±0.26）%,包封率为（65.24±1.24）%,体外释药模式符合Higuchi方程Q=14.34t^1/2+0.21 （r=0.994 5）,48 h体外累积释药百分率为82.8%。结论：本实验通过优化工艺条件,制备完成载药量、包封率和缓释性均较为理想的多西他赛人血蛋白微球。     

处方和工艺参数对盐酸昂丹司琼微球体外释放度的影响

目的：考察处方工艺参数对微球体外释放度的影响.方法：采用O/O型乳化溶剂挥发法,以乳酸-羟基乙酸共聚物为载体,制备盐酸昂丹司琼（Ondansetron hydrochloride,OND）微球.采用紫外分光光度法测定微球的体外释放度.结果：选择对OND具有较好溶解能力的混合溶剂为内油相溶剂,可以降低突释;增加理论载药量,延缓正己烷加入的时间和减小粒径可以增加OND微球的释药速度.结论：通过对处方和工艺的调节可使OND微球的体外释药曲线符合Higuchi方程,2周的累积释放量在80%左右.     

乳化溶剂挥发法制备重组人血管内皮抑制素缓释微球

目的:制备重组人血管内皮抑制素(恩度)缓释微球,并对微球理化性质及体外释放行为进行初步考察。方法:采用乳化溶剂挥发法(W/O/O)制备恩度载药微球;对微球载药量、粒径、突释、体外释放速率及降解行为进行考察,同时利用凝胶电泳初步评价体外释放过程中恩度的完整性。结果:增加聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)中羟基乙酸的比例、提高PLGA浓度、降低内水相体积、提高理论载药量均增加微球载药能力;降低内水相体积、提高分散速度均减小突释。增加PLGA中羟基乙酸的比例,30 d时累积释放可增加到65%。降解实验说明释放初期微球主要以扩散方式释放恩度,释放后期主要表现为微球的降解。凝胶电泳结果表明微球制备过程对蛋白质聚集性的影响不大。结论:用PLGA作为载体材料制备微球,可以延缓恩度的释放。     

阿司匹林聚乳酸微球的体外加速释放试验

目的:考察不同载药量的阿司匹林聚乳酸微球在不同温度下的体外释药行为,建立体外加速释放试验方法.方法:用紫外分光光度法测定微球中阿司匹林药物含量,由聚乳酸玻璃化温度确定释放介质温度,在pH 7.4磷酸缓冲溶液中,考察温度及载药量对微球释药速度的影响.通过相关性评价建立加速与长期释放度数据的回归方程.结果:加速释放与长期累积释放数据之间线性相关性良好(r=0.999 8).不同载药微球在不同温度下释放动力学均符合一级释药方程,在pH 7.4条件下,55℃的加速释放与在37℃的长期释放相关性好.结论:阿司匹林聚乳酸微球的释放与温度有关.采用高于聚乳酸玻璃化温度2～3℃的体外加速试验方法可适用于快速考察微球的体外释放行为.微球载药量不影响加速释放行为.     

高效液相色谱-串联质谱法同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀钙和非洛地平的浓度

目的：建立快速灵敏高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀钙和非洛地平的浓度,并研究其单用及联用时在其体内的药动学特征。方法：色谱柱：Diamonsil ODS C₁₈（150 mm×4.6 mm,5 μm）;流动相：甲醇-0.1%甲酸水溶液（70∶30,V/V）;流速：0.8 mL·min^-1,进样量10 μL。采用ESI+源,选择性离子检测方式（SIM）,对离子反应m/z 559.2（阿托伐他汀钙）,m/z 406.0（非洛地平）,m/z 325.2（内标为甲基睾酮）进行检测。结果：阿托伐他汀钙和非洛地平在0.01~0.8 μg·mL^-1范围内线性关系良好,定量下限0.01 μg·mL^-1,精密度、稳定性均符合要求。与单用组相比,药物联用组阿托伐他汀钙的最大血药浓度由（677.74±100.86）μg·L^-1增加到（789.80±12.16）μg·L^-1,血浆药物-时间曲线下面积由（5 755.90±1 210.84）h·μg·L^-1增加到（6 931.74±228.11）h·μg·L^-1,半衰期由（3.77±0.89）h变为（3.60±0.36）h;联用组中非洛地平的最大血药浓度由（492.40±69.30）μg·L^-1上升到（751.50±26.12）μg·L^-1,血浆曲线下面积由（4 150.66±725.61）h·μg·L^-1增加到（6 854.87±725.61）h·μg·L^-1,半衰期由（2.64±0.20）h延长至（2.88±0.23）h。结论：该方法灵敏、准确、可靠,专属性强,适用于阿托伐他汀钙和非洛地平在大鼠体内的药动学研究。     

高效液相色谱法测定大鼠血浆中总槲皮素浓度及其药动学的应用

目的：建立高效液相色谱法测定大鼠血浆中总槲皮素的浓度,并应用于其药动学研究。方法：血浆样本在酸性条件下经酶水解后,经乙酸乙酯进行萃取,以乙腈-0.2%磷酸水溶液（30：70）为流动相,阿魏酸作内标,采用Inertsil ODS-SP（4.6 mm×150 mm,5 μm）色谱柱进行分离,检测波长366 nm,进样体积20 μL,流速1.0 mL·min^-1,柱温30℃。8只SD雄性大鼠单次灌胃槲皮素50 mg·kg^-1后采集血样,以高效液相色谱法测定槲皮素浓度,采用DAS3.0软件计算药动学参数并进行分析。结果：槲皮素在0.10~10.07 μg·mL^-1范围内线性关系良好,方法定量下限为0.10 μg·mL^-1,回收率为88.85%~101.66%,日内精密度为1.11%~2.79%,日间精密度为2.60%~3.64%。大鼠单次灌胃50 mg·kg^-1的槲皮素后的C_max=（1.97±0.41） μg·mL^-1,t_1/2=（6.10±2.84） h,t_max=（8.63±3.89）h,AUC_0-∞=（29.07±8.24） μg·h·mL^-1。结论：该方法专属性强、灵敏度高,能准确地定量大鼠血浆中槲皮素的总浓度,适用于槲皮素的药代动力学研究。     

对乙酰氨基酚复合微囊缓释栓的制备及体外释放度研究

目的:采用复凝聚法制备对乙酰氨基酚(AAP)微囊并考察其体外释药行为。制备AAP复合微囊栓剂,具有良好释放效果。方法:考察复凝聚法制备AAP微囊过程的处方和工艺因素,并进行正交试验设计,筛选出最佳条件制备AAP微囊并考察其体外释药行为。同时采用复合缓释技术(速释部分+微囊缓释)制备复合微囊缓释栓剂,考察其释药行为。结果:建立了复凝聚法制备AAP微囊方法,优化后的制备条件为:明胶阿拉伯胶囊材用量各为7 g(溶液浓度7%),药物用量为8 g,搅拌速度为300 r·min^-1,制备温度55℃。此条件制备的微囊形态圆整,粒径均匀,重复性好,包封率为(79.71±0.10)%,载药量为23.11±0.69%。微囊有缓释效果,拟合缓释方程符合一级方程。制备的复合微囊栓与普通栓剂相比,具有更好的释放效果,其中缓释过程药物释放符合Higuchi方程。结论:基于普通栓剂与复合微囊技术制备的新型AAP栓具有更佳的释药特性。     

苦参碱缓释微球的制备及体外释药研究

目的：制备苦参碱缓释微球并考察其体外释放度。方法：采用正交试验设计,优选处方,乳化-固化法制备苦参碱微球,对其包封率、形态、粒径及体外释药性质进行了研究。结果：苦参碱白蛋白微球平均粒径为12.64 μm,大小均匀。平均包封率为79.60%±0.98%。体外释放符合零级方程,t_1/2为46.8 h。结论：苦参碱缓释微球制备方法简便,缓释效果好。     

姜黄素聚合物胶束的制备及体外评价

目的:制备姜黄素的Soluplus聚合物胶束,并对其进行体外评价。方法:采用薄膜分散法制备姜黄素聚合物胶束;采用粒径测定仪、透射电镜、X-射线衍射(XRD)对其进行表征;采用紫外分光光度法测定胶束的包封率和载药量;采用动态膜透析法考察载药胶束的体外释药特性。结果:薄膜分散法制备的胶束呈球形或类球形,平均粒径为(65.54±2.57)nm,平均包封率为(87.73±2.94)%,平均载药量(7.96±2.13)%;XRD结果表明姜黄素以无定型状态或分子状态包载在聚合物胶束中;体外释放结果表明姜黄素的soluplus聚合物胶束具有缓释作用。结论:该胶束制备工艺简单,其粒径、包封率、载药量可控,具有缓释作用。     

姜黄素衍生物64PH的抗肿瘤作用

目的:探讨姜黄素衍生物64PH的体内外抗肿瘤活性。方法:MTT法检测64PH对小鼠B16黑色素瘤细胞及人HepG2肝癌细胞的体外增殖抑制作用;采用小鼠移植性肿瘤H22观察64PH的体内抑瘤活性,HE染色观察肿瘤血管新生。结果:64PH对B16 的IC₅₀分别为10.30 μg·ml^-1(24 h),3.12 μg·ml^-1(48 h), 2.67 μg·ml^-1(72 h),对HepG2的IC₅₀分别为5.60 μg·ml^-1(24 h),7.60 μg·ml^-1(48 h),5.92 μg·ml^-1(72 h);低剂量(100 mg·kg^-1)、高剂量(300 mg·kg^-1)64PH对小鼠H22的抑瘤率分别为26.1%,33.0%,且可明显抑制小鼠H22肿瘤的血管生成。结论:64PH在体内外均具有较好的抗肿瘤活性。     

K237修饰的紫杉醇热敏脂质体的制备、处方优化和体外释放度研究

目的：以紫杉醇（PTX）为模型药物,构建K237修饰的热敏脂质体（K237-PTX-TSL）,系统研究K237-PTX-TSL的制备工艺、理化性质,处方优化和体外释放特性。方法：采用NH2末端PEG化技术合成靶向磷脂材料DSPE-PEG-K237,采用薄膜分散法制备K237修饰的紫杉醇热敏脂质体（K237-PTX-TSL）,HPLC法测量药物的包封率和载药量;采用马尔文激光粒度仪测定K237-PTX-TSL的粒径及粒径分布和Zeta电位;利用差示扫描量热法（DSC）测量相变温度（Tm）;采用透析袋法测量相变温度下的释药规律并拟合释放曲线。结果：优化的处方为：DPPC：DSPG：MSPC：DSPE-PEG-NHS=9：1：1：1,药脂比为1/20,磷脂浓度为5.0%,DSPE-PEG-K237占处方磷脂总量为1%。制备得到的K237-PTX-TSL包封率为（94.23±0.76）%;粒测得K237-PTX-TSL粒径为（88.3±4.7） nm,电荷为-4.5 mv,PDI值为0.13±0.01;K237-PTX-TSL的相变温度为40.805℃,K237-PTX-TSL在42℃时的体外释放最优拟合为一级动力学模型,方程为In（100-Q）=-0.063 8t+4.713 0（r=0.994 4）。42℃时20 min内紫杉醇累计释放度为72.45%,60 min的累计释放度为98.84%。结论：K237修饰的热敏脂质体载药量和包封率较高、粒径较小,热敏释药性质良好,1 h内药物基本释放完全。     

曲安奈德纳米滴眼液体外转运特性初评

目的:制备以PLGA和2-HP-β-CD为载体的曲安奈德(TA)滴眼液,并对其体系进行表征。方法:采用乳化溶剂挥发法制备TA-PLGA-2-HP-β-CD滴眼液,通过差示扫描、傅立叶红外、X-射线粉末衍射等方法对其理化性质进行表征,并对体外转运特性进行探讨。结果:所制备滴眼液中的纳米粒粒径为(161.7±45.5)nm,ζ-(-6.27±0.12)mV,包封率为(76.39±4.84)%,体外6 h单位面积累积释放度为40%。结论:TA-PLGA-2-HP-β-CD滴眼液体外释放规律符合零级动力学方程,其体外转运特性可为滴眼液的细胞动力学过程的选择和设计提供定量描述的基础。     

右旋布洛芬/酸改性蒙脱土缓释干混悬剂的制备及其体内外研究

目的：研究右旋布洛芬/酸改性蒙脱土缓释干混悬剂体外释放及体内药动学特性。方法：通过沉降体积比和再分散性等检查,初步评价右旋布洛芬/酸改性蒙脱土缓释干混悬剂质量,采用体外溶出装置进行体外释放试验测定右旋布洛芬体外累积释放量;以大鼠为动物模型,测定给药后的血药浓度,采用DAS2.0程序计算药动学参数。结果：右旋布洛芬/酸改性蒙脱土干混悬剂3 h内沉降体积比大于0.9,且混悬剂再分散性好,流动性好;体外释药符合Higuchi方程（r=0.970 1）;并具有明显缓释作用;体内试验表明,受试制剂和参比制剂的主要药动学参数C_max分别为（86.05±5.96）,（123.5±41.74）μg·mL^-1;AUC_{0-24 h}分别为（644.49±73.26）,（439.88±84.41）μg·mL^-1·h,t_1/2分别为（5.58±0.55）,（2.36±0.55） h;各参数间比较具有统计学差异（P<0.05）,受试制剂的达峰时间t_max延长到2 h,t_1/2和MRT比参比制剂分别延长2.36倍和2.47倍,可见右旋布洛芬/酸改性蒙脱土干混悬剂在大鼠体内具有明显缓释作用。结论：右旋布洛芬/酸性蒙脱土干混悬剂体内外均具有良好的缓释作用。