接受连续性静脉-静脉血液滤过治疗的多器官功能障碍综合征患者亚胺培南抗感染方案的优化

目的优化亚胺培南在接受连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)治疗的不同程度肾功能损害的多器官功能障碍综合征(MODS)患者中的给药方案。方法根据亚胺培南临床药动学、药效学参数和PK/PD靶值等实验数据文献资料,用Crystal Ball软件(Ver 7.2.2)对亚胺培南治疗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌感染的4种给药方案(500 mg q12 h、500 mg q8 h、1 000 mg q12 h和1 000 mg q8 h)进行蒙特卡洛模拟,以获得不同治疗方案对不同肾功能MODS患者的达标概率(PTA)。若PTA大于90%,则选择最小剂量的给药方案为最佳方案;若小于90%,则不推荐此方案。结果接受CVVH治疗的不同肾功能MODS患者使用亚胺培南进行抗感染治疗时,4种给药方案对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的PTA值均大于90%,达100%;对鲍曼不动杆菌的PTA值均为0。结论对于接受CVVH治疗的不同肾功能的MODS患者,在治疗由大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的感染时,推荐使用亚胺培南500 mg q12 h的给药方案;对于鲍曼不动杆菌引起的感染,建议联合用药或更换药物。     

蒙特卡洛模拟法优化舒巴坦在重症连续性静脉-静脉血液滤过患者的给药方案研究

目的 利用蒙特卡洛模拟法优化舒巴坦在重症连续性静脉-静脉血液滤过患者中的给药方案。方法 收集舒巴坦在重症连续性静脉-静脉血液滤过患者的药动学/药效学(PK/PD)参数与鲍曼不动杆菌最低抑菌浓度(MIC),进行5 000次蒙特卡洛模拟,评估给药方案的合理性。鲍曼不动杆菌的PK/PD靶值为40%f T> MIC和60%f T> MIC。结果 对于鲍曼不动杆菌引起的重症连续性静脉-静脉血液滤过患者,当MIC=4 mg·L^-1时,推荐给药方案分别为0.5 h传统静脉输注1 g,q8h和1 g,q6h。在2种PK/PD靶值下推荐的经验性给药方案分别是24 h连续性静脉输注9 g,q24h和12 g,q24h。结论 针对敏感率较低的鲍曼不动杆菌菌株,推荐采用3 h延长静脉输注或24 h连续性静脉输注的给药方案。     

基于群体药动学和药效学模型优化成人重症患者的比阿培南给药方案

目的优化肠杆菌科细菌感染成年重症患者比阿培南给药方案。方法基于群体药动学/药效学(PK/PD)模型,结合中国细菌耐药监测数据,采用蒙特卡洛模拟,计算肠杆菌科细菌感染成年重症患者比阿培南18种给药方案治疗达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR),优化给药方案。结果以40%fT>MIC作为目标靶值,当最低抑菌浓度MIC≥4 mg/L时,比阿培南所有给药方案PTA<90%;对于大肠埃希菌所有给药方案CFR>90%;针对肺炎克雷伯菌,600 mg q12h、q8h、q6h持续静脉输注,600 mg q8h和q6h 3 h静脉输注给药方案CFR值分别为89.85%、89.70%、89.80%、89.40%、89.73%。结论对于ICU重症患者,比阿培南300 mg q12h,0.5～1 h静脉滴注方案可用于大肠埃希菌感染的经验性治疗,而针对肺炎克雷伯菌的感染,推荐采用600 mg q8h 3 h、600 mg q6h 3 h静脉输注经验性治疗或根据最低抑菌浓度(MIC)制定目标治疗方案。     

Bayesian反馈法研究左氧氟沙星在呼吸系统感染患者中药动学及药效学

目的研究两种给药方案中左氧氟沙星在呼吸系统感染患者中药动学特性。方法患者静脉输注左氧氟沙星200m g,一天二次(组1)或400m g,一天一次(组2),高效液相色谱法测定血中左氧氟沙星浓度;B ayes ian反馈法拟合药动学参数。结果根据药-时数据得到组1和组2中左氧氟沙星峰浓度(Cm ax)分别为(2.80±0.29)和(5.27±0.68)m g/L;AUC0~24分别为(30.17±4.06)和(37.81±7.50)(m g.h)/L;消除半衰期t1/2β为(7.10±0.36)和(7.37±0.21)h;表观分布容积(V d)为(96.75±16.82)和(101.20±26.01)L;中央室分布容积(V c)为(66.45±6.76)和(64.63±7.41)L;血清清除率(C l)为(148.47±41.43)和(142.04±25.40)m l/h。统计学处理结果表明两组间的Cm ax和AUC0~24值有显著性差异(P<0.001),t1/2β、V d、V c和C l无差异(P>0.05)。药动学和药效学研究结果显示,两种给药方案中LVLX对于肺炎克雷伯菌、肠杆菌、变形菌、β-溶血链球菌、不动杆菌、嗜血杆菌、肺炎链球菌和厌氧菌的AUC0~24/M IC90值均大于30;对肺炎克雷伯菌和变形菌的AUC0~24/M IC90值大于240。结论组2的Cm ax和AUC0~24/M IC90值均明显高于组1,且两组均未发生不良反应,组2的给药方案更方便。     

门冬氨酸左氧氟沙星与其他左氧氟沙星盐的药动学比较

目的对门冬氨酸左氧氟沙星与其他左氧氟沙星盐在大鼠体内进行了药动学比较。方法以替硝唑为内标,血浆样品经乙腈沉淀蛋白后,采用高效液相的方法进行了测定。结果线性范围0.5~25μg/m l,日内、间精密度RSD均<6%,平均回收率大于89%。大鼠腹腔注射门冬氨酸左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星和左氧氟沙星,测定不同时间的药物浓度,所得的主要药物动力学参数:门冬氨酸左氧氟沙星t1/2K a=7.461m in、t1/2α=16.499m in、t1/2β(m in)=218.989m in、tm ax=22.600m in、AUC=1202.262(μg.m in)/m l;盐酸左氧氟沙星t1/2K a=0.064m in、t1/2K e=24.155m in、tm ax=3.433m in、Cm ax=10.946μg/m l、AUC=420.925(μg.m in)/m l;乳酸左氧氟沙星t1/2K a=0.409m in、t1/2K e=13.576m in、tm ax=2.131m in、Cm ax=13.042μg/m l、AUC=282.797(μg.m in)/m l;左氧氟沙星t1/2K a=0.977m in、t1/2K e=8.519m in、tm ax=3.448m in、Cm ax=13.624μg/m l、AUC=221.667(μg.m in)/m l。结论门冬氨酸左氧氟沙星在大鼠体内的生物利用度比左氧氟沙星及其盐有所提高。     

从药动学/药效学角度优化头孢哌酮/舒巴坦的临床给药方案

头孢哌酮/舒巴坦是目前临床广泛使用的一种β-内酰胺类合剂。该药抗菌谱广,主要用于治疗呼吸道感染、腹腔感染等多种感染。该药临床已使用多年,对于耐药菌的治疗地位也越来越受到广泛关注。故综述其药动学/药效学特点,总结文献报道的给药方案优化策略,以供临床使用中借鉴和参考。     

基于PK/PD理论及蒙特卡洛模拟评价和优化产超广谱β-内酰胺酶细菌的抗感染治疗方案

目的:分析评价不同抗菌药物给药方案对产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs)细菌的抗感染效果,为制订及优化抗菌药物治疗方案提供参考。方法:回顾性统计西安市中医医院2021—2022年产ESBLs细菌培养及药敏试验结果。基于药动学/药效学(PK/PD)理论,利用抗菌药物PK参数及最低抑菌浓度(minimal inhibitory cocentration, MIC)进行蒙特卡洛模拟,获得不同抗菌药物给药方案治疗产ESBLs细菌的达标概率(probability of target attainment, PTA)及累积反应分数(cumulative fraction of response, CFR),选择CFR≥90%/PTA≥90%的方案为经验性/目标性治疗产ESBLs细菌的最佳方案。结果:亚胺培南0.5 g q6h和1.0 g q8h/q6h静滴3.0 h,美罗培南0.5 g/1.0 g/2.0 g q8h静滴3.0 h,厄他培南1.0 g/2.0 g q24h静滴3.0 h,替加环素50 mg/75 mg/100 mg q...     

含左氧氟沙星方案治疗耐药肺结核疗效观察

目的 评价左氧氟沙星对耐多药肺结核(MDR-TB)的临床疗效.方法 104例MDR-PTB病人随机分为两组,54例应用3HZThTV/12HThTV方案治疗,50例采用3HZThT/12HThT方案治疗.结果 疗程结束时,治疗组痰菌阴转率92.6%明显高于对照组40%.经两年随访,治疗组和对照组细菌学复发率分别为8%和30%.两组间差异有显著性.结论 左氧氟沙星是治疗MDR-PTB的较为有效的药物.     

500mg·d-1左氧氟沙星治疗下呼吸道感染的PK/PD研究

目的:研究左氧氟沙星的PK/PD参数与临床及细菌学疗效的关系.方法:选取符合研究条件的下呼吸道感染患者49例,给予左氧氟沙星500mg·d-1静脉点滴治疗.治疗前后留取痰标本进行细菌培养,应用E-test方法进行MIC测定.应用高效液相色谱法进行血药浓度的测定.观察并记录临床疗效、细菌学疗效和不良反应的发生情况.结果:临床有效率为71.43%(35/49),细菌学有效率为57.14%(28/49).肌酐清除率是影响PK最主要因素.结论:Cmax/MIC和AUIC与临床和细菌学疗效有非常显著的关系,且两参数有较好的相关性(r=0.921 1),但AUIC与疗效更为密切.     

应用蒙特卡洛模拟法评估伏立康唑临床给药方案

目的:为伏立康唑临床个体化用药提供参考。方法:汇总伏立康唑对烟曲霉和白色念珠菌的最低抑菌浓度(MIC)分布情况,以及伏立康唑在不同人群中的药动学参数,采用水晶球软件11.1.2.4对同一人群不同给药方案和不同人群同一给药方案进行蒙特卡洛模拟(MCS),以达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR)为评价指标。结果:当免疫功能低下儿童的给药剂量为4、6 mg/kg时,MIC≤0.125 mg/L即可满足PTA>90%;当给药剂量增加至8 mg/kg时,MIC≤0.25 mg/L才可满足PTA>90%。对于应用相同给药方案(4 mg/kg)的不用人群而言,免疫功能低下青少年的MIC≤0.25 mg/L,健康成年人、造血干细胞移植患者、免疫功能低下成年人的MIC≤0.5 mg/L时,可满足PTA>90%。免疫功能低下儿童不同给药剂量(4、6、8 mg/kg)以及给药剂量同为4 mg/kg的不同人群(免疫功能低下青少年、健康成年人、造血干细胞移植患者、免疫功能低下成年人)对烟曲霉的CFR值分别为42.53%、58.41%、77.74%、70.16%、89.40%、93.72%、95.42%,对白色念珠菌的CFR值分别为96.68%、97.13%、97.94%、97.54%、98.07%、98.28%、98.35%。结论:上述纳入研究的不同人群的各种给药方案均能有效控制白色念珠菌感染,而对于免疫功能低下儿童和青少年则需适当增加给药剂量以满足烟曲霉感染临床治疗的需要。     

应用蒙特卡洛模拟优化哌拉西林他唑巴坦在血液肿瘤化疗后中性粒细胞缺乏伴发热患者中的给药方案

目的：优化哌拉西林他唑巴坦在血液肿瘤化疗后中性粒细胞缺乏伴发热（FN）患者中经验性给药方案。方法：根据哌拉西林他唑巴坦临床药动学和药效学参数,分别以50% f_T>MIC和100% f_T>MIC为目标靶值,用Crystal Ball 11.1.1.3软件对哌拉西林他唑巴坦7种给药方案（3 g q4h、3 g q6h、4 g q6h、4 g q8h,给予0.5 h输注;4 g q6h、4 g q8h,给予3 h输注;16 g持续24 h输注）进行蒙特卡洛模拟,以获得不同治疗方案的达标概率（PTA）,从而优化出最佳的抗感染方案。结果：以50% f_T>MIC为目标靶值,当MIC=16 mg·L^-1时,3 g q4h 0.5 h输注、4 g q6h 3 h输注和16 g 24 h连续输注给药方案的PTA均能达到90%以上;以100% f_T>MIC为目标靶值,当0.5≤MIC≤2 mg·L^-1时,3 g q4h 0.5 h输注、4 g q6h 3 h输注和16 g 24 h连续输注给药方案的PTA均能达到90%以上;当MIC=4 mg·L^-1和MIC=8 mg·L^-1时,仅16 g 24 h连续输注给药方案的PTA能达到90%以上。结论：对于血液肿瘤化疗后FN患者,推荐使用哌拉西林他唑巴坦4 g q6h 3 h输注或16 g 24 h连续输注的给药方案。     

基于蒙特卡洛模拟评价铜绿假单胞菌致血流及下呼吸道感染时阿米卡星的给药方案

目的:结合阿米卡星的PK/PD模型,运用蒙特卡洛模拟分别评价阿米卡星6种给药方案对铜绿假单胞菌引起的血流及下呼吸道感染的治疗效果。方法:收集我院2018-2019年临床标本血培养、痰培养分离出的铜绿假单胞菌并测得阿米卡星对其MIC值,运用蒙特卡洛模拟法分别模拟不同给药方案对“铜绿假单胞菌血流及下呼吸道感染患者”中5 000“例”的临床疗效,并计算各方案以IQ_max ≥ 10为目标阈值的CFR。结果:临床血标本、痰标本中分别分离出76和953株铜绿假单胞菌,其对阿米卡星的耐药率分别为3.95%、9.76%。对于血流感染,阿米卡星7.5,10.0,12.5 mg·kg^-1·d^-1给药剂量的CFR均小于90%;当铜绿假单胞菌MIC ≤ 1 mg·L^-1时,所有给药方案PTA均为100%,当MIC ≥ 8 mg·L^-1时,所有给药方案PTA均小于90%。对于下呼吸道感染,阿米卡星所有剂量的CFR均小于90%;当铜绿假单胞菌MIC ≤ 0.5 mg·L^-1时,所有给药方案PTA大于90%,当MIC ≥ 2 mg·L^-1时,所有给药方案PTA均小于90%。结论:痰培养铜绿假单胞菌对阿米卡星耐药率相对于血培养较高,阿米卡星经验治疗铜绿假单胞菌引起的血流感染时,我国指南阿米卡星推荐剂量能够达标,而经验治疗铜绿假单胞菌引起的下呼吸道感染时,国内外指南推荐剂量均不能达到满意的抗感染治疗效果,存在较大治疗失败风险。     

利奈唑胺的PK/PD与给药方案优化设计研究进展

通过CNKI、PUBMED等文献库查阅相关文献进行分析,介绍利奈唑胺在不同疾病中PK/PD特点,从而为临床合理应用提供参考.以PK/PD参数为依据,对给药方案进行优化,可以更好地发挥抗菌药物的临床治疗效果,降低不良反应和耐药性的发生率,减轻患者经济负担.利奈唑胺具有强大的抗革兰阳性菌活性,由于不同病理生理因素与其PK/PD特点,研究优化给药方案、促进合理用药具有重大意义.     

蒙特卡罗模拟法在抗微生物药物药动和药效学研究中的应用

常见病原微生物对抗微生物药物的耐药性正逐渐增加,而且研究证实耐药性能够通过质粒介导由1种病原微生物转移到另1种病原微生物,这更引起了国内外学者的广泛关注。为达到最佳治疗目的及降低耐药性的发生,临床用药必须根据药动学(PK)与药效学(PD)原理制定最佳给药方案。蒙特卡洛模拟是1种基于"随机数"的计算方法,该法既考虑了不同患者对同一药物处置过程的差异,又考虑了同1种病原菌的不同菌株对同一药物敏感性的差异,因此应用该法能够制定出更合理的给药方案。本文就蒙特卡洛模拟及其在抗微生物药物给药方案优化中的应用作一综述。     

莫西沙星治疗呼吸道感染常见病原菌给药方案的优化设计

目的:对莫西沙星在呼吸道感染常见病原菌的给药方案进行优化设计。方法:以口服莫西沙星200 mg×qd、400 mg×qd和800 mg×qd三种给药方案,依据抗菌药物的药动学/药效学原理,应用蒙特卡洛模型对呼吸道感染者流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染的治疗进行模拟,将获得的达标概率(probability of target attainment, PTA)作给药方案的比较;同时为防止耐药菌株的产生,模拟肺炎链球菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的防突变PTA。结果:莫西沙星3种口服给药方案对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的PTA均大于90%;对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,3种给药方案的PTA均小于90%;防突变模拟治疗中,200 mg×qd的方案对防肺炎链球菌突变治疗的PTA小于90%,其余均大于90%。结论:莫西沙星200 mg×qd、400 mg×qd和800 mg×qd三种给药方案,对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染的治疗均有效,可选用给药方案为200 mg×qd;对于感染耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的患者,3种给药方案均不能获得满意疗效,建议改用其他药物或进行联合用药;为防止肺炎链球菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌突变,推荐给药方案分别为400 mg×qd和200 mg×qd。     

连续性静脉-静脉血液滤过患者血清中利奈唑胺的浓度监测

目的:对连续性静脉-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration,CVVH)治疗的危重患者进行利奈唑胺血药浓度监测,为临床个体化治疗提供依据。方法:建立高效液相色谱法(以左氧氟沙星为内标),测定患者血清中利奈唑胺谷浓度。结果:利奈唑胺在0.31～20.00μg.mL-1内线性关系良好(r=0.999 5),定量限为0.31μg.mL-1。5例危重患者在治疗期间监测23次的利奈唑胺谷浓度变化明显,变化范围为1.53～17.10μg.mL-1。有2例患者谷浓度变化较大(相差近5倍)。结论:高效液相色谱法简单、快速、准确、灵敏、重复性好,可用于临床利奈唑胺的血药浓度监测。进行连续性静脉-静脉血液滤过治疗的患者,应用利奈唑胺时血药浓度变化较大,需要通过治疗药物监测的方法制定个体化给药方案。     

Evaluation of ceftriaxone dosing regimens based on PK/PD models and Monte Carlo simulations

In the present study, we optimized the ceftriaxone dosing regimens based on pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) principles using Monte Carlo simulation (MCS). Based on PK/PD theory, MCS was performed using Crystal Ball software combining PK and PD parameters with 10 000 simulation runs to calculate the probability of target attainment (PTA) and cumulative fraction of response (CFR) for the seven clinically common dosing regimens of ceftriaxone (1 g qd, 1.5 g qd, 1 g bid, 2 g qd, 1 g tid, 1.5 g bid, and 2 g bid). A %fT ≥ 50 as the target value expected to achieve satisfactory clinical efficacy and a dosing regimen with an obtained CFR ≥ 90% or the ability to achieve the highest PTA was used as a reasonable choice for empirical antimicrobial therapy, i.e. the clinically optimal regimen. All eight pathogenic bacteria had a CFR > 90% when the dosing regimen was 2 g bid and 1 g tid, seven pathogenic bacteria had a CFR > 90% when the dosing regimen was 1 g bid and 1.5 g bid, except for Pseudomonas aeruginosa, and all pathogenic bacteria had a CFR< 90% when the dosing regimen was 1 g qd and 1.5 g qd. The dosing regimens of 2 g bid and 1 g tid were effective against all eight pathogenic bacteria infections, and 1 g bid and 1.5 g bid dosing regimens were effective against the other seven pathogenic bacteria except for Pseudomonas aeruginosa.     

健康受试者口服氟罗沙星的药动学/药效学研究

目的:研究健康受试者口服氟罗沙星的药动学(PK)和药效学(PD),从而优化氟罗沙星的临床给药方案。方法:采用三周期自身交叉对照的方式对15名健康受试者分别口服200,300,400 mg氟罗沙星片后,以高效液相色谱法(HPLC)测定血药浓度,进而求出药动学(PK)参数。体外药效学(PD)研究是测定氟罗沙星对临床分离的15种494株常见致病菌的最低抑菌浓度(MIC)。以AUC_0-24/MIC作为氟罗沙星的PK/PD参数(靶值为100和125),采用蒙特卡洛(Monte Carlo)模拟评价氟罗沙星的3种治疗方案对不同分离菌株AUC_0-24/MIC值的药效学累积反应分数(CFR)。结果:以CFR> 90%作为抗感染经验治疗的合理选择,对于大肠杆菌和淋球菌引起的感染,或口服200 mg(qd)即可;对硝酸盐阴性杆菌、肠杆菌属和哈夫尼亚菌属引起的感染,或口服300 mg(qd)即可;对于表葡球菌、铜绿假单胞菌、志贺菌属、肺炎克雷伯杆菌、柠檬酸杆菌属、普通变形杆菌、肺炎链球菌、沙门菌属和金葡球菌(MSSA)引起的感染,或口服400 mg(qd)可获得预期满意的临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生,而对于耐甲氧西林金葡菌(MRSA),PK/PD参数显示疗效不佳。结论:应用Monte Carlo模拟评价氟罗沙星的PK/PD参数,可以为氟罗沙星的临床最佳给药方案的制定提供参考依据。