利奈唑胺成人药动学数据在儿童群体中的外推及暴露量-疗效关系研究

目的：本研究拟将成人利奈唑胺群体药动学（PPK）模型和药动学参数外推至儿童,并应用外推模型考察利奈唑胺在儿童群体中的暴露量-效应关系,为重症感染患儿的个体化给药方案制定提供理论依据。方法：选取2015年2月至2018年2月MRSA感染的肺炎患儿60例为研究对象,给予常规剂量利奈唑胺静脉滴注治疗,比较治疗前后患儿的临床症状、实验室检查和影像学检查变化以评价临床疗效;以患儿药动学数据对成人利奈唑胺PPK模型进行校正,计算患儿个体药动学参数并验证外推模型的预测性能;应用ROC曲线分析AUC_0-24h/MIC、C_min与疗效的关系,根据AUC_0-24h/MIC的最佳切点值将患儿分为两组,比较两组患儿的治疗有效率和肺部感染评分（CPIS）,评价最佳切点值对疗效预测的意义。结果：外推模型公式对儿童群体药动学参数的预测性能良好;AUC_0-24h/MIC作为疗效预测指标的准确性比C_min更高（AUC_ROC>0.8,P<0.05）,且最佳切点值为AUC_0-24h/MIC=95;治疗结束后,AUC_0-24h/MIC ≥ 95组治疗总有效率显著高于AUC_0-24h/MIC<95组（91.30%vs 35.71%,P<0.05）;AUC_0-24h/MIC ≥ 95组的CPIS评分显著低于AUC_0-24h/MIC<95组（2.87±1.87 vs 4.86±1.10,P<0.05）。结论：成人利奈唑胺PPK模型可成功外推至儿童群体并应用于药物暴露-效应关系的考察,在抗菌治疗过程中维持AUC_0-24h/MIC ≥ 95对于获取最佳疗效具有重要意义。     

儿童伏立康唑治疗药物浓度监测的临床意义

目的：本研究拟评估伏立康唑治疗药物浓度监测在儿童侵袭性真菌感染治疗中的作用。方法：采集76例以常规推荐剂量静脉滴注或口服伏立康唑治疗侵袭性真菌感染患儿的血液标本共99份,应用高效液相色谱-质谱联用技术检测谷浓度。结果：测定伏立康唑谷浓度中位值为0.784 μg·mL^-1（0.025~9.910 μg·mL^-1）,其中44例（44.4%）达到目标浓度范围（1~5.5 μg·mL^-1）,给药剂量与血药浓度之间缺乏相关性（r=0.252,P=0.315）。个体间和个体内血药浓度变异系数分别为97.0%和69.6%。患儿年龄分布2个月~14岁,年龄<6岁的患儿与年龄>6岁的患者相比,谷浓度要达到目标范围需要给予更高剂量的伏立康唑（6.1 mg·kg^-1/次vs. 4.55 mg·kg^-1/次,P<0.05）。谷浓度<1 μg·mL^-1的患儿治疗失败率高于成功率（58.8%vs. 46.5%）,但差异无统计学意义（P=0.390）。5名患儿治疗中监测谷浓度<1 μg·mL^-1且疗效不佳,通过提高给药剂量使谷浓度达1 μg·mL^-1以上,最终治疗有效。2例谷浓度≥ 5.5 μg·mL^-1的患儿均出现肝功能异常。结论：采用常规推荐剂量给药部分儿童难以达到伏立康唑的目标浓度。伏立康唑血药浓度在个体间和个体内均有较大的差异。低龄儿童要达到有效的伏立康唑血药浓度,往往需给予更高的用药剂量。开展伏立康唑药物浓度监测不仅可以保障患儿用药的安全性和有效性,同时可为合理制订我国儿童的伏立康唑初始治疗方案提供研究数据。     

伏立康唑磺丁基醚-β-环糊精包合物体内药动学的对比研究

目的：自制伏立康唑磺丁基醚-β-环糊精包合物与注射用伏立康唑（VFEND^®）大鼠体内药动学对比研究。方法：以VFEND^®为对照,Wistar大鼠为受试动物,采用超高效液相-飞行时间质谱（U-HPLC/Q-TOF-MS）监测伏立康唑的血药浓度,计算药动学参数,对自制药与对照药的各药动参数进行独立样本双侧t检验。结果：自制药和对照药大鼠体内伏立康唑的消除半衰期（t_1/2）分别为（2.099±0.202）h和（2.142±0.163）h,药物浓度-时间曲线下面积（AUC_0-12）分别为（23.247±1.264）μg·h·mL^-1和（22.748±1.568）μg·h·mL^-1。结论：自制药与对照药的大鼠体内药动学行为相似,各药动学参数相近。     

61例伏立康唑血药浓度结果分析

目的:对伏立康唑开展血药浓度监测(TDM)的结果进行分析,阐明TDM对伏立康唑合理用药的必要性。方法:本研究通过回顾性分析伏立康唑TDM的结果,从性别、年龄、剂量与浓度相关性,浓度分布情况以及质子泵抑制剂(PPIs)对伏立康唑血药浓度的影响等多方面进行分析探讨。结果:伏立康唑血药浓度个体差异较大,其中<1.0 μg·mL^-1有12例,1.0~2.0 μg·mL^-1有15例,2.0~5.5 μg·mL^-1有25例,>5.5 μg·mL^-1有9例;剂量与浓度无明显相关性(R²=0.172);老年组(>60岁)vs非老年组(<60岁)(P=0.19)、男性组vs.女性组(P=0.27)。当联用PPIs时,随着PPIs对CYP2C19抑制程度的增加,伏立康唑血药浓度呈上升趋势,但组间无统计学意义。结论:伏立康唑血药浓度个体差异大,大部分患者使用后浓度不在治疗窗范围内。开展伏立康唑TDM有利于提高临床效应和提高安全性。     

辣椒素对文拉法辛药动学影响研究

目的：考察辣椒素对文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛体内药动学的影响。方法：选取10只健康SD大鼠，采用自身对照方法，考察单剂量给予盐酸文拉法辛（20.25 mg·kg^-1）（对照组）以及连续7 d灌胃辣椒素后再给予盐酸文拉法辛（实验组）的药动学差异。采用已验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中文拉法辛及O-去甲基文拉法辛的浓度，经DAS 3.2.4软件计算药动学参数，SPSS软件计算两组实验的差异是否具有显著性。结果：对照组和实验组大鼠血浆中文拉法辛的AUC_0-10、C_max、T_max、t_1/2分别为（780.81±709.76）μg·L^-1·h^-1和（1037.84±582.63）μg·L^-1·h^-1、（517.57±462.46）μg·L^-1和（876.64±301.79）μg·L^-1、（0.32±0.20）h和（0.25±0.09）h、（1.00±0.84）h和（0.89±0.18）h；O-去甲基文拉法辛的AUC_0-10、C_max、T_max、t_1/2分别为（163.60±77.93）μg·L^-1·h^-1和（240.41±62.69）μg·L^-1·h^-1、（96.83±46.51）μg·L^-1和（182.52±46.40）μg·L^-1、（0.46±0.30）h和（0.25±0.06）h、（1.19±0.32）h和（2.65±1.58）h；其中实验组的AUC_0-10、C_max均增加，差异具有显著性。结论：辣椒素增加文拉法辛的吸收，提高生物利用度，即能影响文拉法辛的体内药动学过程。     

CYP2C9抑制剂对艾瑞昔布大鼠体内药动学的影响

目的：考察CYP2C9抑制剂胺碘酮对艾瑞昔布在大鼠体内药动学的影响。方法： 40只健康雄性SD大鼠随机分为2组（n=20）,实验组连续7 d灌胃胺碘酮灌胃液（40 mg·kg^-1,qd）,对照组灌胃等量空白灌胃液。2组均于第8天单次灌胃艾瑞昔布灌胃液20 mg·kg^-1,按确定时间点取血,LC-MS/MS法测定艾瑞昔布血药浓度,DAS 2.1.1软件拟合药时曲线并计算药动学参数,SPSS 13.0软件进行统计学分析。结果：实验组和对照组的主要药动学参数如下：AUC_{0-24 h}分别为（1 814.8±693.4） ng·h·mL^-1和（1 125.1±457.6） ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（2 091.6±887.1） ng·h·mL^-1和（1 331.3±592.6） ng·h·mL^-1;t_1/2分别为（7.8±4.5） h和（7.4±3.8） h;t_max分别为（1.7±0.6） h和（1.46±0.60） h;CL分别为（0.01±0.01） L·h^-1·kg^-1和（0.02±0.01） L·h^-1·kg^-1;V分别为（0.11±0.05） L·kg^-1和（0.17±0.07） L·kg^-1;C_max分别为（268.2±115.7） ng·mL^-1和（162.2±53.0） ng·mL^-1。与对照组相比,实验组大鼠的AUC_{0-24 h}、AUC_0-∞、C_max显著增大（P<0.05）,V、CL显著减小（P<0.05）,其他参数差异无统计学意义（P>0.05）。结论： CYP2C9抑制剂（胺碘酮）对艾瑞昔布在大鼠体内的药动学产生影响。     

顶空毛细管气相色谱法测定硝酸异康唑中5种有机溶剂残留

目的:建立测定硝酸异康唑原料药中甲基叔丁基醚、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃5种有机溶剂残留量的分析方法。方法:采用毛细管气相色谱法,检测器:FID;检测器温度:250℃;进样器温度:200℃;载气:氮气;顶空进样。结果:在上述色谱条件下,甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷和三氯甲烷分别在10.28~92.52μg·mL^-1 (γ=0.9994),14.49~130.43μg·mL^-1 (γ=0.9994),62.86~565.74μg·mL^-1 (γ=0.9993),13.52~121.68μg·mL^-1 (γ=0.9995),2.76~24.84μg·mL^-1 (γ=0.9991)质量浓度范围内线性关系良好。平均回收率分别为97.19% (RSD为1.21%),99.90% (RSD为0.28%),99.29% (RSD为1.21%),99.15% (RSD为0.65%),100.14% (RSD为2.58%)。结论:该检测方法灵敏、准确、可靠,可用于硝酸异康唑原料药的质量控制。     

吗替麦考酚酯胶囊和麦考酚钠肠溶片在早期肾移植患者中的药动学

目的：探讨肾移植术后早期患者口服吗替麦考酚酯胶囊（MMF）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）的药动学特点,为临床合理用药提供依据。方法：选取26例肾移植患者,按随机数字表法分为MMF组（n=13）和EC-MPS组（n=13）,两组患者分别于术后第1天给予MMF（750 mg q12 h）或EC-MPS（720 mg q12 h）、他克莫司、甲泼尼龙预防排斥反应。于术后第7天的早上服药前及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h采集静脉血样3 mL,采用UPLC-UV分析方法测定霉酚酸（MPA）血浆浓度。以 DAS 2.0药动学软件进行药动学分析,所有与剂量相关的两组药动学参数分别进行了剂量校正（C_max/D,C₀/D,AUC_{0-12 h}/D及AUMC_{0-12 h}/D）。用SPSS 17.0软件进行统计学分析。结果：术后第7天MMF和EC-MPS的主要药动学参数t_max分别为（1.54±0.9）h和（2.19±1.56）h（P> 0.05）;C_max/D分别为（5.12±2.83）mg·L^-1·g^-1和（9.51±7.38）mg·L^-1·g^-1（P> 0.05）;AUC_{0-12 h}/D分别为（19.13±7.78）mg·h·L^-1·g^-1和（25.96±11.78）mg·h·L^-1·g^-1（P> 0.05）。两组患者的药-时曲线个体间差异均较大,大部分患者观察到有双峰现象,极个别患者观察到有多峰。MMF组和EC-MPS组患者的MPA-AUC_{0-12 h}低暴露组比例分别为84.6%和46.15%,目标暴露组比例分别为15.4%和46.15%,仅有1例EC-MPS组患者为高暴露组。结论：MMF和EC-MPS在早期肾移植患者体内的药动学个体差异较大,需要常规监测MPA-AUC_{0-12 h},同时可结合C₀作为参考,以指导临床调整用药剂量。MMF和EC-MPS常规剂量下的MPA-AUC_{0-12 h}在早期肾移植患者中偏低,建议增加给药剂量。     

阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在大鼠体内药动学及肝靶向研究

目的：研究阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在大鼠体内的药动学过程及肝脏靶向性。方法：大鼠以灌胃给予阿苯达唑片、阿苯达唑脂质体及阿苯达唑纳米脂质体冻干粉,分别于给药后不同时间点取血及肝脏,样品预处理后利用高效液相色谱（HPLC）法测定血浆及肝组织中药物浓度,考察3种制剂的药动学参数及肝靶向性差异。结果：阿苯达唑纳米脂质体冻干粉主要药动学参数如下：C_max为（7.05±0.70）μg·mL^-1,t_max为（6.15±0.66） h,AUC_0-∞为（150.9±12.1）μg·mL^-1·h,以阿苯达唑片、阿苯达唑脂质体为参比制剂,阿苯达唑纳米脂质体冻干粉相对生物利用度分别为236.04%和178.45%;肝靶向试验结果显示：阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在肝组织中的分布显著高于阿苯达唑片和阿苯达唑脂质体。结论：将阿苯达唑脂质体制成纳米级脂质体冻干粉后,可显著提高药物的相对生物利用度和肝靶向性。     

芍苓消银缓释片Beagle犬体内药物动力学评价

目的：比较Beagle犬口服芍苓消银片或其缓释片后血清芍药苷、落新妇苷的药动学差异,评价缓释制剂效果。方法：采用单剂量、两周期交叉试验,给定时间采血,HPLC法测定血清中芍药苷、落新妇苷药物浓度,DAS 2.0软件处理数据。结果：口服普通片或缓释片,芍药苷AUC_（0-t）分别为（1 029.35±26.97）μg·h·L^-1和（2 305.85±28.85）μg·h·L^-1;MRT_（0-t）分别为（2.43±0.02）h和（5.99±0.04）h;t_1/2分别为（0.98±0.01）h和（6.85±1.38）h;落新妇苷：AUC_（0-t）分别为（2 938.92±19.03）μg·h·L^-1和（4 195.67±30.65）μg·h·L^-1;MRT_（0-t）分别为（2.31±0.05）h和（6.04±0.24）h;t_1/2分别为（0.73±0.14）h和（9.08±3.06）h。结论：芍苓消银缓释片可显著提高芍药苷、落新妇苷的生物利用度,有效降低血药波动,提高患者顺应性。     

HPLC-DAD波长切换法同时测定化扁汤中10种有效成分的含量

目的：采用高效液相色谱-二极管阵列检测（HPLC-DAD）波长切换法建立同时测定化扁汤中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C、黄芩苷、连翘苷和牛蒡苷10种有效成分的定量分析方法。方法：采用SHIMADZU Insertsustain C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm,5 μm）,以流动相乙腈-0.2%磷酸溶液梯度洗脱,DAD检测器,检测波长为327 nm（0~37 min,检测新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C）、278 nm（37~41.3 min,检测黄芩苷）、228 nm（41.3~50 min,检测连翘苷和牛蒡苷）,流速1.0 mL·min^-1,柱温为35℃。结果：各成分均能有效检出且分离度良好;新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C、黄芩苷、连翘苷、牛蒡苷10种成分的进样浓度分别在4.512~1.444×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、14.162~4.532×10² μg·mL^-1（r=1.000 0）、2.538~0.812×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、3.275~1.048×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、2.638~0.844×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、5.912~1.892×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、8.162~2.612×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、30.288~9.692×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、3.288~1.052×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）、5.812~1.860×10² μg·mL^-1（r=0.999 9）与峰面积呈良好的线性关系;加样回收率（n=6）分别为99.1%（RSD=1.1%）、99.6%（RSD=0.9%）、100.2%（RSD=1.5%）、99.8%（RSD=1.6%）、99.5%（RSD=1.4%）、100.3%（RSD=1.0%）、100.0%（RSD=2.0%）、99.7%（RSD=1.5%）、99.6%（RSD=1.5%）、99.7%（RSD=1.9%）。结论：利用HPLC-DAD波长切换法可同时测定化扁汤中10种有效成分的含量,该法简便可靠,重现性好,为化扁汤的质量控制与评价提供科学依据。     

微乳液相色谱法测定大鼠血浆中罗布麻甲素的浓度及其药动学研究

目的：建立测定大鼠血浆中罗布麻甲素的微乳液相色谱方法,并将其用于大鼠体内药动学的研究。方法：用微乳液相色谱法分别测定给药后不同时间点大鼠的血药浓度,并对其药动学参数进行研究。色谱条件为：色谱柱为Zorbax SB-C₁₈（150 mm×4.6 mm,5 μm）柱;流速0.8 mL·min^-1;检测波长360 nm;柱温30℃。采用经过优化后的微乳体系为流动相,其组成为：2.0% Genapol X-080-2.8%正丁醇-1.8%乙酸乙酯-0.4%三乙胺-93.0%水溶液（pH调至5.0）。结果：大鼠静脉注射罗布麻甲素后,其药动学模型符合二室模型。分布和消除相半衰期分别为7.3 min和28.7 min。药时曲线下面积AUC（μg·min^-1·mL^-1）为804.37。表观分布容积V_d（μg·mL^-1）为0.325。平均驻留时间MRT（min）为25.8。大鼠血浆中罗布麻甲素在0.1~10 μg·mL^-1内线性均良好（r=0.998 6）,最低定量浓度（S/N=10）为0.1 μg·mL^-1,日内和日间RSD均小于4.9%,平均加样回收率在96.3%~98.8%之间,RSD均小于5.1%。结论：本法快速、简便、准确、重现性好,可用于罗布麻甲素血药浓度测定及药动学研究。     

新疆两色金鸡菊模拟茶饮自由基清除、胰脂肪酶活性抑制及成分分析

目的：考察新疆两色金鸡菊模拟茶饮水提取物清除自由基、胰脂肪酶活性抑制能力,并对其成分进行HPLC分析。方法：采用去离子纯净水煎煮两色金鸡菊获得模拟茶饮水提取物。对模拟茶饮水提取物进行DPPH、ABTS⁺·、·OH和NO·自由基的清除能力考察;同时考察模拟茶饮水提取物对胰脂肪酶活性抑制能力;使用HPLC法分析模拟茶饮水提取物中的主要物质成分。结果：模拟茶饮水提取物对DPPH自由基的清除能力（SC₅₀）为（228.6±4.61）μg·mL^-1;对ABTS^+·自由基的清除能力（SC₅₀）为（128.4±5.83）μg·mL^-1;对·OH自由基的清除能力（SC₅₀）为（22.41±1.13）μg·mL^-1;对NO·自由基的清除能力（SC₅₀）为（149.8±11.6）μg·mL^-1;对胰脂肪酶活性抑制能力（IC₅₀）为（366.4±8.12）μg·mL^-1。经HPLC成分分析,模拟茶饮水提取物主要含有绿原酸、黄诺马苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、马里苷、异奥卡宁和奥卡宁等成分。结论：新疆两色金鸡菊模拟茶饮水提取物具有一定的自由基清除能力,同时具有一定的抑制胰脂肪酶活性的能力。     

HPLC-ELSD法快速测定生脉注射液中糖类成分含量

目的：利用高效液相色谱-蒸发光散射检测法（HPLC-ELSD）建立生脉注射液中糖类成分快速定量分析方法。方法：采用Alltech Prevail^TM Carbohydrate ES （4.6 mm×250 mm,5 μm）色谱柱,以乙腈和水为流动相梯度洗脱,流速0.8 mL·min^-1,柱温30℃,进样量20 μL,ELSD漂移管温度65℃。结果：生脉注射液中果糖、葡萄糖、蔗糖和麦芽糖成分达到基线分离,浓度在179.0~2 864 μg·mL^-1（r=0.996 8）,49~784 μg·mL^-1（r=0.998 1）,39~642 μg·mL^-1（r=0.996 8）,30~480 μg·mL^-1（r=0.999 3）范围内均呈现良好的线性关系。平均回收率（n=3）在98.34%~100.7%之间,RSD ≤ 3.8%。结论：该方法快速、准确,可用于生脉注射液中糖类成分的定量检测。     

高效液相色谱法同时测定蒙药阿那日-4散中3种成分的含量

目的：建立蒙药阿那日-4散（石榴、肉桂皮、白豆蔻、荜茇）中有效成分没食子酸、桂皮醛和胡椒碱的含量测定方法。方法：采用反相高效液相色谱法以Promosil C₁₈（4.6 mm×250 nm,5μm）为色谱柱;以乙腈-1%冰乙酸水溶液为流动相,梯度洗脱;流速为1.0 mL·min^-1;柱温为30℃;检测波长为290 nm。结果：没食子酸在0.08~0.4μg·mL^-1（r=0.9998）、桂皮醛在0.56~2.81μg·mL^-1（r=0.9996）、胡椒碱在0.52~2.59μg·mL^-1（r=0.9997）范围内与峰面积呈良好的线性关系;其平均回收率（n=6）分别为99.5%（RSD=2.3%）、99.3%（RSD=2.8%）和98.5%（RSD=2.2%）;6批样品中上述3种成分平均含量范围分别为0.198~0.241,2.44~2.61,1.41~1.54μg·g^-1。结论：所建立方法操作简便、稳定可靠、专属性强、准确度及重复性较好,为蒙药阿那日-4散质量检测提供依据。     

反相高效液相色谱法同时测定伊马替尼及伏立康唑血药浓度

目的:建立同时测定人血浆中伊马替尼及伏立康唑浓度的高效液相色谱法。方法:血桨样品经乙酸乙酯-正己烷(75∶25)萃取,选择卡马西平为内标,氮吹浓缩、复溶后采用HPLC分析。ZORBAX SB-C18柱反相柱(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,流动相为甲醇-乙腈-醋酸铵缓冲液(25 mmol·L^-1 CH_3COONH_4,CH_3COOH调pH值至4.5)=20∶32∶48(V/V/V),检测波长264 nm,流速为1 mL·min^-1,柱温35℃,进样量为20μL。结果:伊马替尼、伏立康唑血药浓度线性范围分别为0.10~5.00μg·mL^-1和0.10~6.00μg·mL^-1,两者的线性均良好(r分别为0.998和0.999),最低定量下限均为0.10μg·mL^-1。伊马替尼和伏立康唑低、中、高质量浓度的提取回收率分别为69.21%,71.23%,73.53%和76.23%,78.12%,79.34%,二者批内RSD均小于15%。结论:该方法简便、快速、灵敏度高可满足同时检测伊马替尼和伏立康唑的临床血药浓度监测及药动学研究。