瘦素、瘦素受体与肝纤维化的研究进展

瘦素(leptin)为肥胖基因(ob)的产物,这种脂肪来源的激素已被证明有多种生理学效应,其效应通过细胞因子样受体介导。近年的研究证实它与肝纤维化的发生发展亦有着密切的关系。本综述描述了瘦素及其受体与肝纤维化的关系及其在肝纤维化发病机制中的作用的最新进展。     

瘦素、血管紧张素Ⅱ对肝纤维化作用的研究进展

肝纤维化是指肝脏中细胞外基质中胶原的过量沉积,是慢性肝病发展为肝硬化的共同病理过程。肝星状细胞（HSC）活化导致细胞外基质（ECM）的增加足肝纤维化形成的主要原因。多种细胞因子以及微环境的改变,凋节细胞内信号传导是HSC激活的重要因素。越来越多的研究表明,瘦素和血管紧张素Ⅱ可通过调节细胞内信号传导,从而激活HSC,与肝纤维化进展关系密切。     

瘦素、瘦素受体与肝纤维化的研究进展

瘦素(leptin)为肥胖基因(ob)的产物，这种脂肪来源的激素已被证明有多种生理学效应，其效应通过细胞因子样受体介导。近年的研究证实它与肝纤维化的发生发展亦有着密切的关系。本综述描述了瘦素及其受体与肝纤维化的关系及其在肝纤维化发病机制中的作用的最新进展。     

非酒精性脂肪肝患者血清瘦素水平与肝纤维化关系研究

目的研究瘦素与非酒精性脂肪肝（NAFL）肝纤维化发生与发展的关系。方法用ELISA方法测定30例NAFL患者血清瘦素水平,20例健康人作为对照组,同时检测NAFL患者的血清肝纤维化指标HA、LN、pcⅢ,对血清瘦素与肝纤维化指标的关系进行分析。结果NAFL患者血清瘦素水平明显高于对照组,轻、中、重度非酒精性脂肪肝患者血清瘦素水平依次增高．差异有显著性（p〈0．05）;中、重度非酒精性脂肪肝患者血清瘦素水平与肝纤维化血清学指标呈正相关。结论瘦素在NAFL发病中具有独立的致病作用,并可能是NAFL肝纤维化形成中重要的调控因子之一。     

非酒精性脂肪肝患者血清瘦素水平与肝纤维化关系研究

目的研究瘦素与非酒精性脂肪肝(NAFL)肝纤维化发生与发展的关系。方法用ELISA方法测定30例NAFL患者血清瘦素水平,20例健康人作为对照组,同时检测NAFL患者的血清肝纤维化指标HA、LN、PCⅢ,对血清瘦素与肝纤维化指标的关系进行分析。结果NAFL患者血清瘦素水平明显高于对照组,轻、中、重度非酒精性脂肪肝患者血清瘦素水平依次增高,差异有显著性(p<0.05);中、重度非酒精性脂肪肝患者血清瘦素水平与肝纤维化血清学指标呈正相关。结论瘦素在NAFL发病中具有独立的致病作用,并可能是NAFL肝纤维化形成中重要的调控因子之一。     

蓝莓对大鼠肝纤维化PI3K-Akt信号通路影响

目的 观察磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路在猪血清所致的免疫性大鼠肝组织纤维化中作用及蓝莓影响。方法 60只健康雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、蓝莓原浆低、中、高剂量组（每天灌胃给予0.25、0.50、1.00 mL/100 g）及复方鳖甲软肝片组（每天灌胃0.054 g/100 g）,每组10只,除对照组外,其余各组均采用每周二、五腹腔注射猪血清复制大鼠肝纤维化模型,共12周;测定大鼠肝脏指数及血清丙氨酸转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）,观察肝组织病理学改变,采用免疫组织化学、Western blot法检测肝组织Akt1、磷酸化Akt1（p-Akt1）表达。结果 与对照组比较,模型组大鼠肝脏指数（0.58±0.02）明显升高（P<0.01）,肝纤维化明显;与模型组比较,蓝莓高剂量组大鼠肝指数（0.37±0.06）明显降低（P<0.01）,肝纤维化程度明显减轻;与对照组比较,模型组大鼠肝组织中Akt1、p-Akt1 蛋白表达量[分别为（0.99±0.09）、（0.81±0.06）]明显增加（P<0.01）;与模型组比较,蓝莓高、中剂量组大鼠肝组织中Akt1、p-Akt1 蛋白表达量[分别为（0.39±0.13）、（0.42±0.15）与（0.44±0.06）、（0.43±0.12）]明显下调（P<0.01）。结论 蓝莓对大鼠免疫性肝纤维化发生发展过程具有干预作用,其机制可能与PI3K/Akt信号通路激活有关。     

阿德夫韦酯联合扶正祛淤抗肝纤维化的临床疗效及其对瘦素水平的影响

目的观察阿德夫韦酯（ADV）联合扶正祛淤治疗慢性乙肝（CHB）的抗肝纤维化的临床疗效及对瘦素（Lep-tin）水平的影响。方法 100例CHB患者随机分为治疗组和对照组。对照组给予ADV治疗,治疗组给予ADV联合扶正化瘀治疗,疗程为1年。治疗前和疗程结束后测定血清Leptin水平、HBV DNA定量和肝纤维化4项水平,并做相关性分析。结果治疗后,两组患者血清肝纤维化4项（PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA）水平、血清Leptin和HBV DNA水平均显著下降（P〈0.05）,与治疗前比较差异有统计学意义（P〈0.05）,且治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P〈0.05）;血清Leptin水平与肝纤维化标志物PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA呈显著正相关（r=0.5341~0.6171,P〈0.01）。两组均无不良反应。结论 ADV联合扶正化瘀治疗CHB能够抑制患者血清中Leptin的释放,阻止或改善肝纤维化的疗效明显,无不良反应,值得临床推广应用。     

肝复乐对四氯化碳致大鼠肝纤维化作用的影响

目的:研究肝复乐对CCl4化学性肝纤维化大鼠的保护作用.方法:以大鼠背部皮下注射CCl4诱导化学性肝损伤的纤维化动物模型;以肝复乐3.5g·kg-1,7.0g·kg-1连续灌胃给药9周,强肝胶囊为阳性对照药;全自动生化分析仪测定ALT、AST水平:放射性免疫方法测定大鼠血清中HA、LN、PCⅢ水平;化学法测定肝脏Hyp含量;光镜观察肝脏病理形态学改变.结果:肝复乐3.5g·kg-1,7.0g·kg-1均能改善CCl4致肝纤维化大鼠肝功能,使血清ALT、AST下降;降低血清HA、LN、PCⅢ和肝匀浆Hyp含量;减轻肝脏纤维化的病理组织学改变.结论:肝复乐对化学性肝纤维化大鼠有明显的改善作用.     

细胞外介质在病毒性肝炎肝纤维化中的作用

肝纤维化的成因与肝星形细胞的活化有关,炎性细胞因子可以激活星形细胞,并在整合素、瘦素和结缔组织生长因子等多种细胞外介质的协同作用下,促使细胞外基质大量沉积,形成肝纤维化。     

细胞外介质在病毒性肝炎肝纤维化中的作用

肝纤维化的成因与肝星形细胞的活化有关，炎性细胞因子可以激活星形细胞，并在整合素、瘦素和结缔组织生长因子等多种细胞外介质的协同作用下，促使细胞外基质大量沉积，形成肝纤维化。     

Src介导ERK信号通路对宫颈癌细胞增殖凋亡的作用

目的 探讨Src介导ERK信号通路对宫颈癌细胞增殖凋亡的作用。方法 采用体外细胞实验方法,以宫颈癌细胞Hela（HPV阳性）和C33A（HPV阴性）为研究对象,施加Src激酶选择性抑制剂（PP2）对Src激酶进行抑制。于抑制前后采用流式细胞术（FCM）检测各组细胞的周期及凋亡情况,分别采用Real-time PCR法和Western-blot法检测各组细胞ERK 1/2、c-Fos和c-Jun的mRNA和蛋白表达水平。应用SPSS 20.0软件进行数据录入和分析。结果 Src抑制后,Hela和C33A细胞均显示增殖指数降低,凋亡率升高,处于G0/G1期细胞比例升高,S期和G2/M期细胞比例降低,ERK 1、ERK 2、c-Fos和c-Jun的mRNA含量升高,ERK 1/2、磷酸化ERK 1/2（p-ERK 1/2）和磷酸化c-Fos（p-c-Fos）蛋白表达水平降低,c-Jun和磷酸化c-Jun（p-c-Jun）蛋白表达水平升高。Hela细胞凋亡率、p-ERK 1/2和c-Fos蛋白在Src抑制前后的变化低于C33A细胞。结论 Src活化可以上调ERK信号通路中关键因子ERK 1/2和c-Fos磷酸化蛋白的表达,促进宫颈癌细胞的生长与增殖,在宫颈癌变中发挥重要作用。HPV感染可能对Src介导的ERK信号通路调节具有调节作用。     

磷酸化c-Jun氨基末端激酶信号通路在强噪声诱导豚鼠前庭毛细胞凋亡中的作用

目的 探讨强噪声对豚鼠前庭毛细胞死亡的机制及磷酸化c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通道在强噪声诱导前庭毛细胞凋亡中的作用,进一步揭示噪声性耳聋的发病机制,为临床治疗提供理论基础.方法 将实验组豚鼠暴露在4 kHz窄带噪声120 dB SPL噪声环境中4h,噪声刺激停止后1、5、15d组及对照组(每组各8只)在处死前测ABR.取每组4只豚鼠前庭毛细胞作石蜡切片.另外4只豚鼠提取前庭毛细胞总蛋白,采用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记技术(TUNEL)检测前庭毛细胞的凋亡,免疫组织化学法及Western blotting法检测JNK信号途径蛋白质P-JNK、P-c-Jun的表达.结果 噪声暴露组前庭毛细胞存在TUNEL阳性细胞,以1d组最多,逐渐减少,15 d组最少,对照组未见阳性细胞.免疫组织化学结果显示,噪声暴露组P-JNK、P-c-Jun有免疫反应阳性,定位于细胞核,对照组未见阳性细胞.Western blotting检测JNK信号途径蛋白质P-JNK、P-c-Jun水平在强噪声刺激后,1d迅速增高并快速活化,5d达高峰,随后逐渐下降,但在15d仍然维持较高水平.结论 强噪声可以通过诱导细胞凋亡造成前庭毛细胞损伤,同时P-JNK标志着JNK信号途径的激活,提示JNK信号通路可能是介导强噪声诱导豚鼠前庭毛细胞凋亡信号通道之一,在前庭毛细胞损伤中发挥重要作用.     

肿瘤干细胞几种信号转导通路的作用

肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)在肿瘤的发生发展中起重要作用,具有自我更新、异常增殖和转移,以及抗辐射等特点,其中信号通路在CSCs自我更新、增殖和分化中的作用不容忽视,对CSCs信号通路的研究将为未来肿瘤的靶向治疗提供新的方向。本文主要就CSCs存在的几种信号转导通路作一进展概述。     

氟伐他汀对肺纤维化大鼠ERK信号通路的影响

目的观察ERK酶在博莱霉素致肺纤维化大鼠模型中的表达及活化，以及氟伐他汀对肺纤维化大鼠ERK信号通路的影响。方法60只Wistar大鼠分成给药组、模型组和对照组，每组20只，于第7，14，28和42天每组处死5只，采用HE染色和Masson染色观察组织形态学的变化，采用免疫组化和免疫印迹Western blot蛋白定量的方法分析TGF—β1、ERK1/2，p-ERK在肺组织中的表达。结果模型组大鼠肺组织中的TGF—β1、ERK1／2，p-ERK的表达明显高于同期对照组，各时间段中以第7天表达最强。给药组的表达低于同期模型组，以第7和14天明显。结论氟伐他汀能在一定程度上阻止大鼠肺纤维化的发生和发展，其机制同抑制ERK1/2的表达及活性有关。     

Toll样受体家族和内毒素信号转导的研究进展

Toll样受体(Toll_like receptors,TLRs)识别病原体或其产物,启始了宿主固有免疫的激活,并连接固有免疫和适应性免疫。目前研究表明,TLRs家族成员与内毒素的信号转导有密切关系。现已公认内毒素与肝损害可互为因果,因而确切了解内毒素的信号转导途径及TLRs与肝脏疾病的关系,对慢性肝病的治疗具有重大的意义。文中对TLRs家族、内毒素的信号转导及TLRs与肝脏疾病的关系进行了综述。     

镉对免疫系统毒性的肾上腺素能受体信号传导机理

应用普通动物建立心得安、酚妥拉明及两者联合作用的动物模型,观察不同剂量镉对大鼠免疫系统的影响及与肾上腺素能受体信号传导的关系。结果表明：镉主要蓄积于肝、肾、肾上腺,并引起血浆肾上腺素水平改变,使淋巴细胞ｃＡＭＰ 降低以及Ｔ 淋巴细胞增殖功能和巨噬细胞吞噬功能受抑制;用心得安阻断β－ 受体后,仅巨噬细胞吞噬率受影响;用酚妥拉明阻断α－ 受体后,ＮＥ、Ｅ、Ｔ 细胞和巨噬细胞均受影响;α－ 受体、β－ 受体同时阻断后,仅中、高镉组ＣＤ＋４ ／ＣＤ＋８ 降低。提示镉免疫毒性的β－ 受体－ ｃＡＭＰ机理确实存在     

毒死蜱对大鼠脑组织RAGE介导Gq-PKC信号转导途径影响

目的探讨48%毒死蜱(CPF)对大鼠胆碱酯酶活力及晚期糖基化终末产物受体(RAGE)介导的Gq-蛋白激酶C(PKC)信号转导途径影响。方法将大鼠随机分为CPF低(1/40LD₅₀)、中(1/20LD₅₀)、高(1/10LD₅₀)3个剂量组和生理盐水对照组,经口染毒28 d后,用三氯化铁比色法检测大鼠全血胆碱酯酶活力;荧光免疫组化法检测脑组织RAGE、PKC的表达,蛋白质印迹法(western blot)检测脑组织中Gq蛋白的表达。结果全血胆碱酯酶活力随染毒剂量的增加而降低,对照组和CPF低、中、高剂量组三氯化铁比色法测定值分别为(33.75±5.03)、(29.70±4.01)、(10.40±1.95)、(5.25±0.05);RAGE、Gq蛋白、PKC的表达均随染毒剂量的增加而增高,对照组和CPF低、中、高剂量组RAGE免疫反应平均光密度值分别为(0.32±0.01)、(2.01±0.09)、(5.03±0.05)、(8.02±0.04),Gq蛋白的相对含量分别为(0.84±0.01)、(0.90±0.01)、(1.10±0.02)、(1.59±0.01),PKC免疫反应平均光密度值分别为(0.12±0.01)、(2.01±0.03)、(3.52±0.02)、(5.01±0.08)。结论CPF主要通过抑制胆碱脂酶的活力对机体造成损伤,RAGE、Gq蛋白、PKC的高表达可能参与了CPF中毒神经系统病理性信号转导。     

柴胡皂苷d对免疫性肝纤维化大鼠TGF-β1、HYP、SOD、MDA的影响

目的构建大鼠免疫性肝纤维化模型,探讨柴胡皂苷D(SS-d)抗模型鼠肝纤维化的药理学活性及其相关机制。方法猪血清免疫法建立大鼠肝纤维化模型,实验分为6组:正常对照组、模型组、高中低剂量SS-d用药组(20、10、5mg/kg)及秋水仙素(Col,0.1mg/kg)用药组。放射免疫分析法测定大鼠血清透明质酸酶(HA)、层粘连蛋白(LN)和III型前胶原(PCIII)的水平。分光分析法检测标本中超氧化物歧化酶(SOD)活性和羟脯氨酸(Hyp)、丙二醛(MDA)的含量。荧光定量PCR和Westernblot检测肝组织中TGF-β1mRNA和蛋白表达的变化。结果成功构建了免疫性大鼠肝纤维化模型,模型鼠中血清HA、LN和PCIII显著高于正常对照组(P﹤0.01),SS-d可以剂量依赖性地抑制模型组血清中HA、LN和PCIII肝纤维化指标的升高(P﹤0.05)。与模型组比较SS-d可以剂量依赖性地减低肝组织中Hyp和MDA的含量,同时也剂量依赖性地升高SOD的活性(P﹤0.05)。荧光定量PCR和Westernblot检测结果显示SS-d可以剂量依赖性地下调模型鼠肝组织中TGF-β1mRNA和蛋白的表达水平。结论 SS-d具有较好的抗肝纤维化作用,其作用机制可能与提高SOD活性、减少氧自由基的生成、抑制TGF-β1信号通路的活化有关。     

燃煤型氟中毒大鼠智力与脑ERK1/2表达关系

目的探讨燃煤型氟中毒大鼠智力变化及其发生机制。方法复制燃煤型氟中毒大鼠模型,用Morris水迷宫检测大鼠行为学改变;蛋白印迹及实时荧光定量PCR检测信号转导系统细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)表达水平。结果高、低氟组大鼠逃避潜伏时间分别为(14.44±10.18)和(11.64±7.08)s,较对照组明显延长(P0.05);氟中毒大鼠第7 d穿台次数及逗留平台相限时间均较对照组减少(P0.05);染氟组大鼠脑组织中ERK1/2磷酸化蛋白较对照组升高1.5~2.3倍(P0.05),mRNA表达水平较对照组升高2.0~3.5倍(P0.05),呈剂量-效应关系。结论燃煤型氟中毒可引起大鼠学习、记忆能力降低,其机制可能与脑组织中ERK/MAPK信号转导通路的激活有关。     

复方六月青对肝纤维化大鼠血清学指标影响

目的探讨复方六月青(CLYQ)对肝纤维化大鼠血清学指标影响。方法采用四氯化碳(CCl4)诱导大鼠肝纤维化模型,酶联免疫吸附实验(ELISA)法检测CLYQ对肝纤维化大鼠血清学指标超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、羟脯氨酸(Hyp)、透明质酸(HA)和金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的变化。结果与模型对照组比较,高剂量CLYQ组大鼠血清SOD活力(142.59±9.80)U/mL明显升高(P<0.01);高剂量CLYQ组大鼠血清MDA、Hyp、HA和TIMP-1含量分别为(2.28±0.43)nmol/mL、(6.53±0.77)μg/mL、(111.16±23.89)ng/mL和(2180.69±278.02)pg/mL,明显低于对照组(P<0.01);并呈现剂量效应关系。结论 CLYQ通过抑制脂质过氧化和降低胶原合成,发挥抗肝纤维化作用。