妊娠免疫耐受与器官移植

正常妊娠显示母体对同种异体胎儿的免疫耐受。最近研究表明母胎耐受与非经典HLA Ⅰ类分子HLA G及HLA E表达和TNF相关的凋亡诱导配体 (TNF relatedapoptosis inducingligand ,TRAIL)及其受体TRAILR相互作用以及和Fas配体 (FasL)表达有关。本文就这些分子在母胎耐受中的作用机制及在移植免疫中的应用前景作一综述。     

妊娠免疫耐受与器官移植

正常妊娠显示母体对同种异体胎儿的免疫耐受。最近研究表明母胎耐受与非经典HLA－I类分子HLA－G及HLA－E表达和TNF相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL）及其受体TRAILR相互作用以及和Fas配体（FasL)表达有关。本文就这些分子在母胎耐受中的作用机制及在移植免疫中的应用前景作一综述。     

CXCL12对人早孕期蜕膜基质细胞侵袭性的调节作用

正常妊娠时,独特的母-胎免疫调节对胚胎的生长、发育至关重要.母-胎界面主要组成细胞蜕膜基质细胞(dedidual stromal cells,DSCs)与滋养细胞的相互作用是母-胎免疫调节的重要环节.CXCL12/CXCR4是一对功能广泛的趋化因子配体受体对,本课题组前期研究发现人早孕期DSCs表达趋化因子受体CXCR4,而滋养细胞表达其配体CXCL12,提示CXCL12/CXCR4可能是滋养细胞-DSC相互作用的重要调节分子[1].本研究拟分析滋养细胞来源的CXCL12对DSCs增殖和侵袭功能的调节作用,以解析CXCL12/CXCR4信号通路在滋养细胞-DSC相互调控及母-胎界面免疫微环境形成中的作用.     

HLA-G研究进展

HLA-G分子属MHC Ⅰ类非典型分子(MHC Ⅰb),组织特异性地高表达于胎母界面的滋养层细胞,MHC Ⅰ、Ⅱ类抗原是缺乏的。HLA-G分子通过NK细胞受体抑制NK细胞杀伤活性,并作为CD8~+细胞毒抑制性T细胞的识别和激活因子,抑制CTL的杀伤作用,HLA-G在胎母耐受中发挥重要作用。     

HLA-G+调节性T细胞在胎膜早破患者的表达差异

目的通过观察人类白细胞抗原G(HLA-G)在胎膜早破患者与正常妊娠胎盘组织及外周血中的表达差异,探讨HLA-G在母胎耐受中的意义。方法分组:选取本院2010年5月～10月行剖宫产分娩产妇40例,其中胎膜早破组20例(实验组),正常产妇组20例(对照组)。采用流式细胞术检测两组产妇外周血及胎盘组织的HLA-G+的表达情况,比较两组表达差异。结果胎膜早破患者胎盘组织中HLA-G+表达显著低于正常妊娠组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 HLA-G+在胎盘中的低表达可能与胎膜早破的发生有关,对于母胎耐受的维持有意义。     

TIM-3-Gal-9信号途径在原因不明复发性流产中的研究进展

体内免疫微环境中CD4+Th细胞亚群间平衡对维持正常妊娠的母胎耐受起关键作用,一旦这种格局被打破将导致原因不明复发性流产(URSA)的发生,然而具体机制未明。TIM-3是一个负调控分子,与其配体Gal-9结合诱导T细胞凋亡,抑制Th1和Th17免疫应答,对机体CD4+Th细胞亚群间平衡和免疫耐受调控起重要作用。TIM-3和Gal-9在URSA外周血和脱膜组织中有不同表达,TIM-3-Gal-9信号途径对正常妊娠的免疫平衡调节起重要作用,但机体机制知之甚少。本文就TIM-3-Gal-9信号途径对URSA免疫失衡和母胎耐受调控的研究进展作一综述,为URSA的防治提供新靶点和新思路。     

073 HLA-G分子表达调控及其功能研究进展

HLA-G分子是一种非经典HLA-Ⅰ类抗原,相对于经典的Ⅰ类抗原,它的组织分布非常局限,具有有限的多态性.它的表达调控与经典Ⅰ类抗原存在着很大的差异,HLA-G基因内经典Ⅰ类基因反式活化的3个主要元件增强子A、ISRE和SXY均发生变异,导致NF-κB、IRF1、CⅡTA介导的反式激活途径对HLA-G基因不能发挥作用.最早在母胎界面发现存在HLA-G分子表达,它可以与NK细胞和CTL表面相应的杀伤细胞抑制性受体(KIR)结合,从而抑制它们的杀伤作用,这可能是母胎耐受的重要机制.近来的研究表明HLA-G分子还可表达于少数类型肿瘤细胞、一些受到感染的细胞和一些正常细胞.它的表达调控及其可能的功能是近来的研究热点.     

早孕期外周血及蜕膜淋巴细胞CD28/CTLA-4的表达

目的：探讨人早孕期外周血及蜕膜淋巴细胞协同刺激分子表达水平在母．胎免疫调节中的作用。方法：以15例正常育龄妇女黄体期外周血为对照，应用流式细胞仪分析15例正常人早孕期外周血及蜕膜淋巴细胞CD28和CTLA-4的表达水平。结果：各组淋巴细胞几乎不表达表面CTLA-4分子；而表达细胞内CTLA-4分子（CTLA-4i）。蜕膜组织淋巴细胞CTLA-4i^＋／CD28^＋的比例显著高于早孕期及黄体期外周血。早孕期与黄体期外周CTLA-4i^＋／CD28^＋的百分率比较无显著性差异。结论：母胎界面局部高表达细胞内CTLA-4在母-胎免疫耐受中起重要作用。     

HLA-G与母胎免疫

正常妊娠显示母体对同种异体胎儿的一种免疫耐受.HLA-G蛋白作为HLA移植抗原的代表限制性表达在母胎界面上,不仅不引起母体对胎儿的免疫排斥反应,相反被认为在母胎耐受中起积极作用.     

妊娠子宫微环境中uNK细胞NKG2A和NKG2D及其配体表达的研究

目的：研究妊娠子宫微环境中子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）NKG2A和NKG2D及其相应配体的表达，探讨NKG2A与NKG2D的不平衡表达在母胎免疫耐受形成中的作用。方法：选择30例孕6-9周的正常妊娠妇女,分离其新鲜蜕膜组织，除去绒毛,分离蜕膜和外周血单个核细胞，采用流式细胞仪测定NK细胞的数量及NKG2A与NKG2D的表达；采用RT-PCR技术检测滋养层组织NKG2A与NKG2D配体人类白细胞抗原-E(HLA-E)、主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子相关蛋白A(MICA)mRNA的表达结果：妊娠子宫蜕膜淋巴细胞中NK细胞约占70%,流式细胞分析的结果显示，子宫自然杀伤细胞NKG2A的表达显著高于外周血NK细胞，分别为97.86%±1.75%与33.35%±10.92%（〖AKx-D〗±s），两者差异显著（P<0.05），在滋养层细胞中检测到其配体HLA-E的表达；而与外周血相比，uNK细胞表面NKG2D的表达与之较为相近，分别为93.21%±4.52%与97.80%±1.72%，但两者仍有显著差异（P<0.05）。在滋养层组织未检测到其相应配体MICA mRNA的表达结论：蜕膜中的淋巴细胞主要为NK细胞，其免疫学表型与外周血NK细胞有较大的区别，妊娠期子宫自然杀伤细胞表面高表达抑制性受体NKG2A，同时滋养层组织表达相应的配体人类白细胞抗原-E，这可能是维持母胎界面免疫耐受的重要因素。     

HLA-G分子表达调控及其功能研究进展

HLA G分子是一种非经典HLA Ⅰ类抗原 ,相对于经典的Ⅰ类抗原 ,它的组织分布非常局限 ,具有有限的多态性。它的表达调控与经典Ⅰ类抗原存在着很大的差异 ,HLA G基因内经典Ⅰ类基因反式活化的3个主要元件增强子A、ISRE和SXY均发生变异 ,导致NF κB、IRF1、CⅡTA介导的反式激活途径对HLA G基因不能发挥作用。最早在母胎界面发现存在HLA G分子表达 ,它可以与NK细胞和CTL表面相应的杀伤细胞抑制性受体 (KIR)结合 ,从而抑制它们的杀伤作用 ,这可能是母胎耐受的重要机制。近来的研究表明HLA G分子还可表达于少数类型肿瘤细胞、一些受到感染的细胞和一些正常细胞。它的表达调控及其可能的功能是近来的研究热点。     

HLA-G调控自然杀伤细胞免疫功能的研究进展

人白细胞抗原G(HLA-G)属于非经典的HLAⅠ类分子,正常情况下主要表达于母胎界面绒毛外滋养层细胞。一些肿瘤细胞系、肿瘤组织、感染的组织细胞及正常组织细胞也可检测到HLA-G的表达。自然杀伤(NK)细胞是重要的固有免疫细胞,在免疫应答与免疫调节过程中发挥重要作用。HLA-G参与免疫调控引发了越来越多的关注,其功能由最初的"母胎耐受"逐渐扩展到肿瘤免疫逃逸、器官移植耐受等多个方面,本文重点回顾了HLA-G参与调控NK细胞免疫功能的各种机制:通过与受体相互作用抑制NK细胞的杀伤作用、调节NK细胞表面受体及细胞因子的表达、通过胞啃作用(trogocytosis)广泛引发免疫抑制、引发NK细胞凋亡。     

非经典HLA-Ⅰ类分子对母胎免疫耐受的调节

<正>携带父系抗原的胚胎作为植入母体子宫腔内的半同种异体移植物,却不被母体排斥,有赖于母胎间复杂的免疫耐受。一旦母胎免疫耐受不足或缺失就可能导致反复妊娠丢失等病理性妊娠的发生。在正常妊娠过程中,胎儿绒毛外滋养细胞可特异性高表达非经典HLA-I类分子HLA-E、HLA-F、HLA-G,对母胎界面免疫耐受的维持及调节发挥着关键作用。1 HLA-G对母胎免疫耐受的调节整个妊娠过程中的胚胎、母胎界面绒毛外滋养     

HLA-G分子的最新研究进展

HL A- G属于一种非经典 HL A- I类抗原 ,主要表达于母胎界面的滋养层细胞。迄今为止的研究表明 ,HL A- G分子可以与相应杀伤细胞抑制性受体 (killer inhibitory receptor,KIR)作用 ,抑制 NK细胞和 CTL 的杀伤作用 ,这可能是诱导和维持母胎耐受的一个重要机制。与经典 I类分子类似 ,HL A- G的凹槽结构可结合九肽抗原 ,从而可能向 TCR提呈抗原或直接与 T细胞表面 KIR结合 ,进而调控 T细胞功能     

人早孕滋养细胞与蜕膜基质细胞共培养对外周NK细胞的影响

为了分析人早孕母-胎界面功能细胞对外周NK细胞表型及功能的调节作用,我们模拟母-胎界面微环境,建立滋养细胞和蜕膜基质细胞共培养系统,并将此共培养体系与外周NK细胞共培养,采用流式细胞术分析NK细胞的表型和细胞因子的表达,用细胞毒检测试剂盒检测NK细胞的细胞毒活性。研究发现,母-胎界面滋养细胞与蜕膜基质细胞共培养体系能够显著上调外周NK细胞抑制型受体KIR2DL1的表达,下调外周NK细胞杀伤性受体NKp44的表达;显著上调Th2型细胞因子IL-10的表达水平,下调外周NK细胞穿孔素perforin表达及其细胞毒活性。结果表明,母-胎界面功能细胞能够诱导外周NK细胞的耐受表型及Th2型优势,下调外周及蜕膜NK细胞的细胞毒活性,从而有利于形成母-胎界面免疫耐受微环境。     

早孕绒毛及蜕膜组织中酪氨酸磷酸酶-1 / 2( SHP-1,SHP-2) 与吲哚胺2,3-双加氧酶( IDO) 的表达及其相关性

目的:研究母胎界面中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)及酪氨酸磷酸酶-1/2(SHP-1,SHP-2)的表达及其相关性,以探索母胎免疫耐受的新机制。方法:30 例正常早孕6 ~8 周妇女行人工流产获取绒毛及蜕膜组织,用Western blot 方法检测绒毛、蜕膜组织中的酪氨酸磷酸酶-1/2(SHP-1、SHP-2)与IDO 的蛋白表达,分析IDO 与SHP-1、SHP-2 的相关性。结果:人早孕绒毛及蜕膜组织中均有SHP-1、SHP-2 的表达,与IDO 的表达呈正相关;SHP-1、SHP-2 和IDO 在蜕膜组织中的表达均高于绒毛;结论:在正常生理妊娠状态下,母胎界面中SHP-1、SHP-2可能参与调节IDO 的表达,在维持母胎界面的免疫耐受状态起着重要作用。     

HLA-G分子表达调控及其功能研究进展

HLA—G分子是一种非经典HLA—Ⅰ类抗原，相对于经典的Ⅰ类抗原，它的组织分布非常局限，具有有限的多态性。它的表达调控与经典Ⅰ类抗原存在着很大的差异，HLA—G基因内经典Ⅰ类基因反式活化的3个主要元件增强子A、ISRE和SXY均发生变异，导致NF—κB、IRFl、CⅡTA介导的反式激活途径对HLA—G基因不能发挥作用。最早在母胎界面发现存在HLA—G分子表达，它可以与NK细胞和CTL表面相应的杀伤细胞抑制性受体(KIR)结合，从而抑制它们的杀伤作用，这可能是母胎耐受的重要机制。近来的研究表明HLA—G分子还可表达于少数类型肿瘤细胞、一些受到感染的细胞和一些正常细胞。它的表达调控及其可能的功能是近来的研究热点。     

新型负性共刺激分子-BTLA的研究进展

BTLA(B and T lymphocyte attenuator)是近年发现的免疫球蛋白表面分子家族成员,其与细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、程序坏死因子-1(PD-1)构成了一组抑制性受体,主要在T、B淋巴细胞上表达.BTLA4与其配体结合后,对活化的T细胞可产生抑制效应,从而防止过强的细胞免疫应答,维持耐受,保护机体免受自身免疫反应的损伤.目前对于BTLA的配体,以及BTLA与配体相互作用的确切机制尚未完全明确,故就近年来关于BTLA的分子结构,表达与分布情况,配体分子,及其在免疫应答中作用的研究进展作一综述.     

可溶性HLA-G上调蜕膜免疫细胞NK细胞受体的表达

sHLA-G是妊娠期特异的免疫抑制分子,在受孕子宫及妊娠期女性外周血中含量丰富,提示其在维持母胎耐受中发挥重要作用。我们前期研究发现:早期难免流产病人组蜕膜组织KIR2DL4、ILT-2、ILT-4分子表达的水平明显低于正常妊娠对照组。为进一步分析这些抑制性受体表达下降与sHLA-G是否存在联系,我们对sHLA-G与蜕膜组织免疫细胞NKR表达的关系进行了研究。我们将不同量的sHLA-G1、sHLA-G2蛋白加至蜕膜单个核细胞悬液、外周血单个核细胞悬液及NK92细胞株中,分别孵育12h、24h、48h后,用Real-Time RT-PCR、FACS对NKR的表达进行检测。研究发现sHLA-G可以不同程度地上调蜕膜单个核细胞、外周血单个核细胞、NK92细胞表面ILT-2、ILT-4、KIR2DL4的表达。这个发现让我们对sHLA-G诱导免疫耐受的机制有了更深的认识。sHLA-G上调抑制性受体表达这一作用具有重要生理意义,它可以抑制效应细胞的杀伤功能,使母胎界面微环境适于胎儿存活,从而维持母胎免疫耐受。     

SDF-1/CXCR4在滋养层细胞中的表达及其在母-胎免疫耐受中的作用

目的:研究趋化因子SDF1及其配体CXCR4在滋养层细胞中的表达及其在母胎免疫耐受中的作用。方法:取早孕期的绒毛,分离纯化培养绒毛外滋层养细胞(extravilloustrophoblast,EVT),用免疫细胞化学染色法检测SDF1与CXCR4在绒毛中的表达。用流式细胞术筛选源于滋养层细胞高表达CXCR4的绒癌细胞株用于体外微孔隔离室迁移实验,以分析SDF1的趋化活性。用免疫组织化学染色法检测早孕期绒毛及足月妊娠胎盘中SDF1及CXCR4的表达。结果:在EVT中可检出SDF1和CXCR4的表达,在一定范围内,SDF1的趋化活性与其浓度呈正相关(r=0.68,P<0.01)。10μg/L的SDF1趋化作用最强,最大趋化指数CI为1.62±0.12。在早孕期的绒毛及足月胎盘中,滋养层细胞的胞膜和细胞质中均检出SDF1和CXCR4的表达,但在足月胎盘中的表达强度明显低于早孕期的绒毛组织(P<0.01)。结论:SDF1/CXCR4在妊娠中发挥着重要作用,对维系母胎免疫耐受具有重要意义。