SnoN在肾脏纤维化中的作用及机制研究进展

核转录共抑制因子SnoN(Ski-related novel protein)是由原癌基因编码的核蛋白,属于Ski家族成员,可通过多种途径严密地控制TGF-β1/Smad 信号通路的活化水平.转化生长因子β1(transformation growth factor-β1,TGF-β1) /Smad 信号通路是目前公认的与肾脏纤维化密切相关的信号通路.本文简要概述了SnoN的结构和功能、表达和调节及其在肾脏纤维化发生发展中的作用及其机制研究.     

大鼠肝纤维化过程中肝脏组织转化生长因子-β1、Smad3蛋白和胶原纤维的动态变化

肝纤维化是由于肝脏细胞外基质(ECM)合成和降解失衡,ECM过度沉积而发生的.研究结果显示各种细胞信号通路的激活在肝纤维化的发生过程中起重要作用,其中又以转化生长因子(TGF)-β介导的信号转导通路影响为甚.我们通过TAA( thioacetamide,TAA)诱导大鼠肝纤维化模型,观察大鼠肝纤维化过程中TGF-β1、Smad3蛋白表达水平和胶原纤维含量的变化,探讨TGF-β/Smads信号通路在肝纤维化过程中的作用机制和对胶原纤维代谢的影响.     

全反式维甲酸对转化生长因子β1诱导肾小球系膜细胞环氧化酶2表达及Smad信号通路的影响

转化生长因子β1(TGF-β1)可能是致组织纤维化的核心因子,其经典信号通路为Smad通路.环氧化酶2(COX-2)是一种膜结合蛋白,在炎性反应中起重要作用.局部浸润的炎性细胞、肾小球的巨噬细胞、系膜细胞都是COX-2的来源[1].维甲酸能抑制肾脏纤维化,保护肾功能[2],其主要包括全反式维甲酸(atRA),92顺式维甲酸和132顺式维甲酸.本研究探讨atRA对肾小球系膜细胞TGF-β-Smad信号通路中COX-2表达的影响.     

丝裂素活化蛋白激酶信号通路在人腹膜纤维化的作用

目的 探讨丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号通路对转化生长因子(TGF)β1致人腹膜间皮细胞(HPMC)高表达纤连蛋白(FN)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)1的调控作用。方法 采用胰蛋白酶消化法从人腹膜组织中分离间皮细胞,建立稳定的体外培养模型。用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)评估TGF-β1和细胞外信号调节激素(ERK)及p38阻断剂对HPMC的增殖作用。采用酶联免疫双抗夹心法检测HPMC培养液中FN、PAI-1的蛋白质水平。采用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测HPMC细胞内FN、PAI-1mRNA的表达。结果 (1)TGF-β1能刺激HPMC增殖(P<0.05),且呈剂量时间依赖性,加ERK阻断剂组或p38阻断剂组较TGF-β1组有明显抑制作用(P<0.01)。(2)TGF-β1能引起HPMC FN、PAI-1蛋白水平显著增高(P<0.01);加ERK阻断剂组或p38阻断剂组能使上述高表达受到抑制(P<0.01)。(3)TGF-β1能使HPMC FN、PAI-1mRNA表达上调,加ERK阻断剂组或p38阻断剂组能使上调水平受到抑制。结论 MAPK对TGF-β1致人腹膜间皮细胞高表达FN和PAI-1起调控作用,为临床防治腹膜纤维化提供新的思路。     

Impact of all-trans retinoic acid on COX-2 expression and Smad pathway in rat glomerular mesangial cells induced by TGF-β1

转化生长因子β1(TGF-β1)可能是致组织纤维化的核心因子,其经典信号通路为Smad通路.环氧化酶2(COX-2)是一种膜结合蛋白,在炎性反应中起重要作用.局部浸润的炎性细胞、肾小球的巨噬细胞、系膜细胞都是COX-2的来源[1].维甲酸能抑制肾脏纤维化,保护肾功能[2],其主要包括全反式维甲酸(atRA),92顺式维甲酸和132顺式维甲酸.本研究探讨atRA对肾小球系膜细胞TGF-β-Smad信号通路中COX-2表达的影响.     

Impact of all-trans retinoic acid on COX-2 expression and Smad pathway in rat glomerular mesangial cells induced by TGF-β1

转化生长因子β1(TGF-β1)可能是致组织纤维化的核心因子,其经典信号通路为Smad通路.环氧化酶2(COX-2)是一种膜结合蛋白,在炎性反应中起重要作用.局部浸润的炎性细胞、肾小球的巨噬细胞、系膜细胞都是COX-2的来源[1].维甲酸能抑制肾脏纤维化,保护肾功能[2],其主要包括全反式维甲酸(atRA),92顺式维甲酸和132顺式维甲酸.本研究探讨atRA对肾小球系膜细胞TGF-β-Smad信号通路中COX-2表达的影响.     

中药单体靶向TGF-β1/Smad信号通路防治肾间质纤维化研究进展

<正>肾间质纤维化(RIF)是慢性肾脏病(CKD)的主要病理学基础,是各种肾脏疾病进展至终末期肾病的最终共同途径,以细胞外基质(ECM)在肾间质中异常沉积为特征。RIF是多种信号通路相互作用的结果,其中TGF-β1/Smad具有调控细胞增殖、分化、凋亡、自噬等作用,是RIF的主要信号转导通路。受损组织的修复再生有赖于瞬时信号通路的激活,但持续的信号激活会刺激纤维瘢痕增生并替代正常的肾单位,损伤肾功能^[1]。     

转化生长因子β1对系膜细胞纤溶酶原激活物抑制物1表达的影响

目的观察转化生长因子(TGF)β1对肾小球系膜细胞(GMC)纤溶酶原激活物抑制物(PAI)-1表达的影响,并探讨反应性氧基(ROS)在TGF-β1诱导的PAI-1表达中的作用。方法体外培养大鼠GMC,分别用TGF-β1(2ng/ml)和葡萄糖氧化酶(GO)(10mU/ml)刺激,并用BSO和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)进行干预处理。采用Western印迹检测PAI-1蛋白表达;RT-PCR和Northern杂交检测PAI-1mRNA表达;合成的荧光素纤溶酶底物测定纤溶酶活性。结果外源性TGF-β1和GO可显著上调大鼠系膜细胞PAI-1蛋白和mRNA的表达并降低纤溶酶活性。BSO可显著增强TGF-β1和GO诱导的系膜细胞PAI-1mRNA的表达;而NAC可显著地逆转由TGF-β1和GO诱导的PAI-1mRNA表达的上调作用。结论TGF-β1可显著上调系膜细胞PAI-1的表达并抑制纤溶酶活性。ROS在TGF-β1诱导的系膜细胞PAI-1表达上调的信号传递途径中可能起了信号传递分子的作用。     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的保护作用

肾间质纤维化是各种肾脏疾病进展到终末期肾病过程的共同途径.转化生长因子β1(TGF-β1)-Smads信号传导通路在肾间质纤维化的发生发展过程中起重要作用[1].     

大鼠肾间质纤维化中微小RNA-21的表达变化及其机制

肾间质纤维化是许多肾脏疾病的重要病理变化,转化生长因子β(TGF-β)信号通路的活化是纤维化发生的重要标志,抑制TGF-β信号通路可以明显缓解肾间质纤维化[1].微小RNA(miRNA)是一组含21～25个核苷酸的非编码RNA,通过转录后调节机制参与机体各个器官的生物学功能,在细胞存活、增殖、分化、凋亡、炎性反应、纤维化等信号通路中扮演重要角色[2].     

结缔组织生长因子反义寡核苷酸对肾小管上皮细胞纤溶酶原激活物抑制物1表达的影响

目的探讨结缔组织生长因子(CTGF)反义寡核苷酸(ODN)对转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的肾小管上皮细胞纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)mRNA表达和蛋白产生的影响,以明确CTGF在肾脏细胞外基质(ECM)降解中的作用。方法体外培养人近曲小管上皮细胞(HKC),以脂质体介导方法将CTGF反义ODN转染细胞。以TGF-β1(5μg/L)刺激HKC不同时间后,用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测PAI-1mRNA表达;流式细胞仪法检测胞内PAI-1蛋白合成;Western印迹方法检测HKC分泌到上清中的PAI-1蛋白含量。结果TGF-β1可诱导HKC高表达CTGF和PAI-1。转染后6h,CTGF反义ODN可显著抑制TGF-β1诱导的HKCPAI-1mRNA表达。转染后24h,CTGF反义ODN可明显抑制胞内PAI-1蛋白合成,并减少了HKC分泌到胞外的PAI-1。结论CTGF在肾小管间质纤维化时ECM降解中起了关键调控作用,其反义ODN的导入可能是延缓肾小管间质纤维化的有效手段之一。     

转化生长因子-β信号通路在急性肺损伤纤维化中作用的研究进展

背景急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是临床常见的急危重症。研究表明,转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路在其发生发展中扮演着重要角色。目的分析总结TGF-β信号通路与肺损伤纤维化的相关性及作用机制的文献资料。内容描述了TGF-β的生物学...     

Notch信号通路在IgA肾病肾间质纤维化中的表达和意义

目的:初步探讨Notch信号通路在IgAN肾间质纤维化中表达的意义。方法:选择肾活检明确诊断的微小病变性肾病(MCD)患者20例、IgAN患者67例。根据肾间质纤维化程度,IgAN分为轻度组(31例)、中度组(20例)、重度组(16例)。酶联免疫吸附法测定血清Col-Ⅰ、PDGF、TGF-β1水平,免疫组化法检测肾组织Notch信号通路相关蛋白Notchl、Jaggedl表达情况。结果:IgAN组的Scr、Alb水平均显著高于MCD组,24 h UPro、eGFR水平显著低于MCD组(P 0. 05),且随纤维化程度加重,Scr逐渐升高,eGFR逐渐下降。随纤维化程度加重,IgAN组血清Col-Ⅰ、PDGF、TGF-β1水平均逐渐升高,均明显高于MCD组(P 0. 05)。随肾间质纤维化程度加重,IgAN患者肾组织Notch 1、Jagged1蛋白表达阳性部位面积比例逐渐增加(P 0. 05)。IgAN组Notch 1阳性面积比例与肾间质纤维化程度、Jagged 1、Col-Ⅰ、PDGF、TGF-β1、CR水平均呈显著正相关(P 0. 05),与eGFR水平呈显著负相关(P 0. 05)。结论:Notch信号通路的活化在Ig AN肾间质纤维化的发生发展中发挥了重要作用,而Col-Ⅰ、PDGF、TGF-β1等细胞因子可能参与了IgAN的发病过程。     

TGF-β1及其下游因子CTGF与骨骼肌纤维化

人体某些组织和器官出现纤维化可导致其功能受损,甚至丧失.大量研究证实转化生长因子-β(TGF-β)在此过程中起着重要作用,其效应则主要通过多种途径下传,最终由下游效应因子结缔组织生长因子(CTGF)等促进组织内胶原过度沉积而实现.Smad途径、cAMP PKA途径、MAPK途径和JNK依赖途径等信号通路在组织和器官纤维化过程中起重要作用,对其抑制可减缓,甚至抑制病变过程.尽管骨骼肌纤维化原因和表现不尽相同,但先天性疾病和损伤导致骨骼肌纤维化过程中TGF-β-CTGF致纤维化作用的通路得以证实,提示在各种原因导致的骨骼肌纤维化过程中可能具有共同的发病机制.该文就TGF-β、CTGF致纤维化的作用及其调控机制、TGF-β-CTGF致纤维化作用通路的研究进展作一综述.     

应用PCR芯片筛查人重度肾积水组织的纤维化相关基因

目的 探讨纤维化相关基因,特别是与转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路相关的基因在人重度积水肾与正常肾组织中的差异表达变化.方法 收集临床重度肾积水新鲜标本12例,正常肾组织标本6例,分别提取总RNA并纯化.选择TGF-β/骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)信号通路PCR-芯片,采用比较阈值法(△△Ct法)分析比较两组基因的差异表达.以表达差异(即上调或下调)大于2倍的基因为有意义的差异基因.结果 共筛查出表达具有显著性差异的基因49个,包括TGF-β超家族成员基因及其受体、TGF-β信号通路靶分子和相关调控分子等等.其中上调25个,包括BMP3、Ⅰ型胶原α1链(Col-Ⅰα1)、Nodal、GSC、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGFl)等;下调24个,包括Lefty l(left-right determination factor1)、BMP 7、BMP 2和骨形成蛋白内皮结合调节因子(BMP binding endothelial regulator,BMPER)等.结论 证明了Nodal、GSC和IGFI等是促进肾纤维化改变的重要因子,并推测Leftyl与BMP家族的部分成员,包括BMP2～3、BMF7和BMPER等,在调控终末期肾积水纤维化改变中占有重要地位.     

TGF-β1与腱病关系的研究进展

腱病是常见的软组织疾病,但其发病机制尚未阐明并缺乏有效治疗手段。组织纤维化改变是其最主要的病理学特点之一。转化生长因子β1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)是参与纤维化的重要因子,它在腱病组织中的表达并不一致,仍存在争议。但绝大多数研究显示TGF-β1有异常表达,且以升高为主,表明TGF-β1在腱病发病过程中起重要作用。在肌腱的损伤和修复过程中,TGF-β1增高的时间点并不一致,其在肌腱修复中发挥作用的时间目前尚无定论。因TGF-β1在肌腱腱病和肌腱修复这两个看似相反的过程中都有异常表达,所以推测它并非一种单向调节的因子,而是具有多效性的。目前研究认为TGF-β1的作用途径是TGF-β1与受体相结合,将信号传入细胞,现在发现其受体有3种。TGF-β1在细胞内信号传导的经典通路主要是通过激活Smad通路进行的,同时也存在一些非经典通路。TGF-β1可以打破细胞外基质的平衡,这可能是造成腱病的一个途径,但其对细胞外基质的调控是复杂且多样的,需要深入研究。现有研究显示,阻断TGF-β1的下游通路对改善腱病的作用不佳,因此可以尝试对TGF-β1产生的上游机制进行研究,从寻找TGF-β1产生源头出发,或许可以找到更好的抑制腱病发生发展的新靶点。     

依托考昔和秋水仙碱对高尿酸血症大鼠肾间质纤维化的影响

目的：探讨依托考昔和秋水仙碱对高尿酸血症大鼠肾间质纤维化的防治作用。方法：将大鼠分为正常组、模型组、依托考昔组和秋水仙碱组,用酵母和腺嘌呤造模,分别同时给予上述药物治疗。5周后观察大鼠血尿酸、肌酐、尿素氮、校正肌酐清除率和肾脏病理改变,免疫组织化学技术测定肾组织转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）、纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1）及白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）的表达。结果：与正常组相比,模型组血尿酸升高,肾间质纤维化,TGF-β1、PAI-1、IL-1β的表达明显增加（P〈0.01）。与模型组相比,依托考昔组肾间质纤维化改善,TGF-β1、PAI-1和IL-1β表达显著下调（P〈0.01或P〈0.05）;秋水仙碱组肾间质纤维化面积及TGF-β1和IL-1β的表达明显降低（P〈0.05）。结论：依托考昔和秋水仙碱可能通过下调TGF-β1、PAI-1、IL-1β的表达改善高尿酸血症大鼠肾间质纤维化。     

miR-21介导的转化生长因子-β信号通路在子宫内膜异位症发病中的作用

子宫内膜异位症(EMS)发病机制尚不明确。纤维化的发生可能是EMS发生机制的一个重要方面。研究发现,miR-21在致纤维化中发挥着重要的调节作用。同时,致纤维化因子转化生长因子-β(TGF-β)可能参与EMS形成的多个过程,且与其纤维化的程度密切相关;TGF-β/Smad信号通路是引起纤维化及其进展的关键通路,参与多种纤维化疾病的发生。因此,miR-21是否与TGF-β/Smad通路相关,是否通过该通路参与EMS的发生,其在EMS发病机制中发挥怎样的作用以及通过调控miR-21能否成为EMS治疗的新策略,这些都需要进一步研究证实。本文将围绕以上问题进行一综述。     

膀胱出口部分梗阻中转化生长因子β1/Smads信号通路的激活及低剂量紫杉醇的干预作用

目的探讨膀胱出口部分梗阻(BOO)后转化生长因子β1(TGF-β1)相关的Smads信号通路的激活及低剂量紫杉醇的干预作用。方法雌性Sprague-Dawley大鼠30只,随机分为空白对照组、BOO组和紫杉醇组。BOO组和紫杉醇组行尿道近端梗阻方式制备膀胱出口部分梗阻模型,空白对照组采用假手术方式处理。术后紫杉醇组给予低剂量紫杉醇腹腔注射(0.3mg/kg),每周2次。空白对照组与BOO组以等体积生理盐水同时间腹腔注射。4周后测量膀胱重量,行HE和Masson染色,并计算胶原纤维的含量;透射电镜观察逼尿肌超微结构改变;采用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测TGF-β1、Smad 7和α-SMA mRNA的表达;免疫组织化学法检测TGF-β1、磷酸化Smad 2(p-Smad 2)和α-SMA蛋白的表达和分布。结果相比空白对照组,BOO组膀胱重量明显增加,胶原纤维增多,膀胱组织中TGF-β1和α-SMA mRNA表达水平增高(P0.05),TGF-β1、p-Smad 2和α-SMA蛋白表达增高(P0.05)。相比BOO组,紫杉醇组膀胱重量显著降低,胶原纤维面积比值下降(P0.05)。TGF-β1、pSmad 2和α-SMA的表达减少(P0.05),Smad 7表达上升(P0.05)。结论 TGF-β1相关的Smads信号通路的激活可能是BOO后膀胱纤维化的机制之一,低剂量紫衫醇可能通过阻断这一信号通路,在一定程度上有延缓BOO膀胱纤维化进程的作用。     

前列腺癌PC-3细胞中Wnt信号通路与TGF-β信号通路相互调节

目的研究前列腺癌PC-3细胞中Wnt与TGF-β信号通路之间的交互作用。方法应用荧光素酶报告基因系统研究2个信号通路的信号分子对另一信号通路是否具有激活或抑制作用,RT-PCR检测VEGF的表达。结果Wnt信号通路可以诱发TGF-β信号通路报告基因CAGA-luciferase的活性,β-catenin(WT),TCF4(WT),GSK3β(KM)可以激活CAGA,TCF4(DN)可以抑制CAGA;β-catenin(WT)与TCF-4(WT)、GSK3β(KM)与TCF-4(WT)可以协同激活CAGA。TGF-β信号通路也可以激活Wnt信号通路LEF-1荧光素酶活性。Smad7可以单独激活LEF-1荧光素酶活性,Smad3与Smad4可以协同激活LEF-1荧光素酶活性。β-catenin(WT)与TCF-4(WT)可以协同激活cy-clinD1启动子活性,Smad3抑制cyclinD1启动子活性。TGF-β可以上调PC-3细胞VEGF的表达,氯化锂可以增强TGF-β上调VEGF表达的作用。结论前列腺癌PC-3细胞中Wnt信号通路与TGF-β信号相互激活,对前列腺癌的发生发展有一定意义。