伏立康唑治疗恶性血液病侵袭性真菌感染19例分析

目的：研究伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染的疗效。方法：选择东南大学医学院附属江阴医院血液科2007—07／2009—06收治的恶性血液病合并侵袭性真菌感染19例患者,应用伏立康唑抗真菌治疗作回顾性分析。结果：19例患者总有效率为78．95％（15／19）。结论：伏立康唑对恶性血液病合并侵袭性真菌感染患者疗效显著,不良反应小,安全性高。     

伏立康唑治疗血液肿瘤患者合并侵袭性真菌病的临床观察

血液肿瘤患者由于体液免疫、细胞免疫缺陷以及化疗后中性粒细胞缺乏,侵袭性真菌病的发病率显著增加[1]。文献报道,急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和造血干细胞移植术后患者侵袭性真菌病发生率分别为35.4%、43.6%、22.2%、10.5%和10%～36%[2]。侵袭性真菌病发生率高,早期诊断困难,病情进展迅速,病死率高,已成为影响恶性血液病患者长期生存的主要因素之一。故有效的抗真菌治疗显得尤为重要。本次研究通过应用伏立康唑治疗48例侵袭性真菌病患者,旨在观察其疗效及安全性,现报道如下。     

国产伏立康唑对血液病患者预防真菌感染的疗效观察

目的观察国产伏立康唑在血液病患者化疗及造血干细胞移植期间预防侵袭性真菌病的临床疗效及不良反应。方法收集该院血液科2012年1月至2017年1月的住院患者,因化疗及造血干细胞移植使用国产伏立康唑抗真菌预防治疗的86例患者。分析患者的临床特征,观察使用国产伏立康唑分级预防的效果及不良反应。结果 86例患者中42例行初级预防、44例为再次预防,有效率分别为88.1%和97.7%,突破性真菌感染发生率分别为4.7%和0.0%。结论国产伏立康唑对化疗及造血干细胞移植的血液病患者抗真菌预防效果好且不良事件较少。     

伏立康唑治疗恶性血液病合并侵袭性曲霉病的临床观察

目的观察伏立康唑在治疗恶性血液病患者出现侵袭性曲霉病的疗效和安全性。方法选择2007年3月-2010年4月期间我院收治的血液病合并侵袭性曲霉病患者18例,所有患者均经CT检查和GM试验临床诊断,使用方法为：伏立康唑第1天400mg／次,12h静脉滴注,第2天起200mg／次,12h静脉滴注的方案治疗,并根据病情10～15d后改为口服维持治疗,剂量200mg,每天2次,疗程4～12周,根据临床疗效标准,综合评价该药物的疗效和安全性。结果18例患者使用伏立康唑治疗后总有效率为83．3％,平均退热时间为4．5d,与药物有关的不良反应发生率为16．7％,未见严重不良反应。结论伏立康唑口服和静脉给药均有很好的抗真菌活性,在临床上可作为侵袭性曲霉病的一线用药,或用于其他抗真菌药物治疗无效的补救治疗。     

伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗血液病侵袭性真菌感染的临床疗效及安全性观察

【目的】观察分析应用伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗恶性血液病侵袭性真菌感染患者的疗效及安全性。[A-法】选择本院收治的43例恶性血液病侵袭性真菌感染患者的临床资料,采用伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗的方法,先给予伏立康唑注射液,再口服伊曲康唑进行序贯治疗,1～2周作为一个疗程。观察伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗的临床疗效及不良反应发生情况。【结果143例患者中确诊6例（14．O％）,临床诊断16例（37．2％）,拟诊21例（48．8％）。经伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗后,痊愈9例（20．9％）,显效20例（46．5％）,进步7例（16．3％）,无效7例（16．3％）,总治疗有效率为67．4％（29／43）;其中确诊患者治疗有效率为50．0％（3／6）,临床诊断患者有效率为68．8％（11／16）,拟诊患者有效率为41．4％（15／21）;患者出现轻微程度的恶心呕吐、头痛、视觉障碍、腹泻、下肢肿胀共计15例,不良反应发生率为34.8％。3例（7％）患者出现轻微肝功能损伤,血清肌酐水平升高2例（4．6％）,谷丙转氨酶（GPT）／谷草转氨酶（GOT）升高1例（2．3％）,以上患者予以保肝治疗后肝功能恢复正常。【结论】伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗恶性血液病侵袭性真菌感染临床疗效确切,不良反应低,可为此类患者临床合理安全用药提供新的借鉴。     

伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染23例

目的观察伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染（IFI）的疗效和安全性。方法观察伏立康唑治疗血液病患者IFI的疗效和安全性。结果 23例患者中,治愈3例（13.1%）,显效13例（56.5%）,总有效率69.6%;进步1例（4.3%）;无效6例。用药期间1例出现皮疹,1例出现血清转氨酶升高,1例出现胆红素升高,4例患者有轻度视觉异常。对症处理或停药后均缓解。结论伏立康唑是治疗血液病患者合并IFI患者的高效广谱抗真菌药物,其所致不良事件较少且患者大多能耐受。     

卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染12例疗效分析

我们对2007年11月至2011年1月收治的12例恶性血液病合并侵袭性真菌感染(IFI)应用伏立康唑疗效不佳患者,改用伏立康唑联合卡泊芬净治疗,取得了较好的疗效,现报道如下.     

米卡芬净治疗恶性血液病合并侵袭性真菌病13例

恶性血液病患者由于长期放化疗导致的粒细胞减少及糖皮质激素和免疫抑制剂的应用及骨髓移植等因素，使其免疫功能低下，导致侵袭性真菌病（IFI）的发病率急剧升高，同时病原菌对药物的耐药率也在上升，故有效的抗真菌治疗对提高恶性血液病合并侵袭性真菌病患者生存率及预后意义重大。本文收集了浙江中医药大学附属医院血液科2007年7月-2008年7月使用米卡芬净治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染13例，对其疗效及安全性进行分析。     

国产伏立康唑治疗154例侵袭性真菌感染患者的疗效观察

目的探讨国产伏立康唑在血液病患者合并侵袭性真菌病(IFD)治疗中的临床疗效、不良反应及相关影响因素。方法收集该院血液科2012年1月至2017年1月住院期间采用国产伏立康唑治疗的IFD患者154例,分析患者的临床特征、影像学特征、病原学特征、分层诊疗时机,临床疗效、不良反应及其影响因素。结果伏立康唑治疗血液病患者合并IFD的总有效率为70.8%,各IFD诊断分层间有效率比较,差异无统计学意义(P=0.077);单因素分析结果显示抗真菌治疗后退热时间(P=0.001)、G试验结果(P=0.017)影响患者的治疗效果;不良反应以电解质紊乱为主(99例,64.3%),但改善迅速且不影响总疗程。结论国产伏立康唑对血液病患者合并IFD治疗效果较好,其不良事件较少且多能耐受。     

质子泵抑制剂增高伏立康唑血药浓度

伏立康唑治疗药物监测与侵袭性真菌病的疗效密切相关。在侵袭性曲霉病的治疗中临床上普遍接受的伏立康唑目标治疗浓度为谷浓度1～2 mg／L，谷浓度≤5．5 mg／L 可预防不良反应发生。由于不同患者伏立康唑的生物利用度有较大差异，故目标血药浓度较难达到，尤其是谷浓度。     

伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染

目的分析伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染（IFI）的疗效和安全性。方法69例血液病并发IFI患者，予以伏立康唑为主的抗真菌治疗，从临床表现、影像学和病原学3个方面评价疗效，同时观察药物的不良反应。结果伏立康唑治疗IFI总有效率67．3％。在病原菌明确的病例中，曲霉属和念珠菌属感染有效率均为70％，1例新型隐球菌感染为显效。单变量分析显示延长伏立康唑治疗疗程（P〈0．01）和患者基础病稳定（P=0．014）能显著提高疗效。多因素分析提示治疗疗程和基础病状况是影响伏立康唑疗效的主要因素。伏立康唑主要不良事件是神经精神症状、视觉异常和皮疹；56例可评价病例中8例（14．3％）因不能耐受药物相关不良事件而退出伏立康唑治疗。结论伏立康唑在治疗血液病患者IFI上具有广谱抗真菌功效，同时它所引发的不良事件较少且多能耐受。     

Optimization of voriconazole dosage regimen to improve the efficacy in patients with invasive fungal disease by pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis

Invasive fungal disease (IFD) is a significant cause of morbidity and mortality in hospitalized patients. To maximize the efficacy of voriconazole treatment, the study established the relationship between voriconazole pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) and probability of response and optimized voriconazole dosage regimen in patients with IFD based on Monte Carlo simulation. Forty‐four patients proven with IFD were involved in this study. Among them, the overall cure rate was 75% (33/44) and there was a significant difference between C_min/MIC values in patients with lack of response (n = 11) and those with successful response (n = 33) (mean value: 1.91 vs. 11.33; P < 0.05). Logistic regression model showed a high correlation between voriconazole C_min/MIC ratio and clinical response (P = 0.044, OR = 1.349). According to Monte Carlo simulation results under different voriconazole dosing regimens, we could draw a conclusion that 200 mg voriconazole administered intravenously or orally twice daily for Candida infections and 300 mg administered orally or with 200 mg administered intravenously twice daily for Aspergillus infections were rational, which could achieve a value of the cumulative fraction of response >90%. This study built the relationship between voriconazole PK/PD and clinical response and obtained the reasonable empirical dosage regimen, which can be used to customize individual dosage regimen and improve the efficacy of voriconazole treatment.     

伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染38例

目的:评价伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的有效性与安全性.方法:收集我院2006年1月至2009年2月住我院血液科诊断为血液病合并IFI的患者,分析患者在发生真菌感染时伴随的高危因素、临床症状、影像学检查以及病原菌分布,并对经伏立康唑治疗的患者进行疗效评价,观察药物的不良反应.结果:伏立康唑治疗IFI总有效率为52.77%.单变量分析显示延长伏立康唑治疗疗程(P<0.05)和患者基础病稳定(P<0.001)能显著提高疗效.伏立康唑主要不良事件有胆红素升高、低钾、转氨酶升高和视觉障碍.结论:伏立康唑在治疗血液病患者IFI上具有广谱抗真菌功效,同时它所引发的不良事件较少且多能耐受.     

HLA单倍体与全相合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病

背景:异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的一种非常有效的方法。单倍体相合的造血干细胞移植扩大了移植的应用范围,是无HLA相合供者患者的一种重要选择。目的:比较HLA单倍体相合与全相合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床疗效。方法:回顾性分析接受异基因造血干细胞移植79例恶性血液病患者的临床资料,其中HLA单倍体相合组26例、全相合组53例,对比两组受者移植物抗宿主病的发生率、复发率、2年生存率等。结果与结论:78例受者获得完全、持久供者干细胞植入;1例受者在移植后28 d尚未植入,后因感染死亡。两组慢性移植物抗宿主病发生率、复发率和2年无病生存率差异无显著性意义(P>0.05)。单倍体相合组急性移植物抗宿主病发生率高于全相合组(P<0.05);2年总生存率低于全相合组(P<0.05)。提示血缘HLA单倍体相合移植治疗恶性血液病的安全性及疗效接近于全相合移植,在缺乏HLA相合供者的情况下,行HLA单倍体相合造血干细胞移植治疗恶性血液病是切实可行的选择。     

定量PCR检测在恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染早期诊断中的意义

为探讨定量PCR在恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染诊断中的应用价值,分别对40例恶性血液病患者血清中的真菌DNA进行定量PCR测定并结合半乳甘露聚糖(GM)试验及相关临床检查进行实验研究。选取烟曲霉菌高度保守的28S rRNA区段序列为目的基因设计引物和探针,提取患者血清中真菌DNA进行定量PCR检测。测定结果表明:定量PCR检测敏感性为0.89,特异性为0.85,阳性预测值为0.89,阴性预测值为0.85;GM检测敏感性为0.83,特异性为0.80,阳性预测值为0.88,阴性预测值为0.73;联合应用定量PCR和GM检测,其中1项为阳性或2项均为阳性的敏感性为0.94,特异性为0.85,阳性预测值0.89,阴性预测值0.92。结论:真菌定量PCR试验可应用于恶性血液病患者侵袭性真菌感染的诊断,与GM试验联合应用可提高诊断敏感性。     

Risks and Benefits of Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy in Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

Promising efficacy results of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy have been tempered by safety considerations. Our objective was to comprehensively summarize the efficacy and safety of CAR-T cell therapy in patients with relapsed or refractory hematologic or solid malignancies. MEDLINE, Embase, and the Cochrane Register of Controlled Trials (inception – November 21, 2017). Interventional studies investigating CAR-T cell therapy in patients with malignancies were included. Our primary outcome of interest was complete response (defined as the absence of detectable cancer). Two independent reviewers extracted relevant data, assessed risk of bias, and graded the quality of evidence using established methods. A total of 42 hematological malignancy studies and 18 solid tumor studies met were included (913 participants). Of 486 evaluable hematologic patients, 54.4% [95% CI, 42.5%-65.9%] experienced complete response in 27 CD19 CAR-T cell therapy studies. Of 65 evaluable hematologic patients, 24.4% [95% CI, 9.4%-50.3%] experienced complete response in seven non-CD19 CAR-T cell therapy studies. Cytokine release syndrome was experienced by 55.3% [95% CI, 40.3%-69.4%] of patients and neurotoxicity 37.2% [95% CI, 28.6%-46.8%] of patients with hematologic malignancies. Of 86 evaluable solid tumor patients, 4.1% [95% CI, 1.6%-10.6%] experienced complete response in eight CAR-T cell therapy studies. Limitations include heterogeneity of study populations, as well as high risk of bias of included studies. There was a strong signal for efficacy of CAR-T cell therapy in patients with CD19+ hematologic malignancies and no overall signal in solid tumor trials published to date. These results will help inform patients, physicians, and other stakeholders of the benefits and risks associated with CAR-T cell therapy.     

非亲缘关系脐带血移植治疗25例血液系统疾病患者的临床研究

本研究观察非亲缘脐带血造血干细胞移植（UCBT）在血液系统疾病患者的植入率、移植物抗宿主病（GVHD）、移植相关死亡（TRM）、复发和生存情况。25例接受UCBT的血液系统疾病患者（儿童8例、成人17例）中。3例接受单份脐带血（CB）,22例接受双份脐带血。供／受体低分辨人类白细胞抗原（HLA）配型结果为9例6／6位点相合、16例4—5／6位点相合。在预处理方案中21例采用TBI／Cy±Flu±ATG或BuCy±Flu±ATG,4例采用FC＋ATG方案。移植物抗宿主病（GVHD）的预防采用以环孢素（CsA）为主的方案。结果表明,存活超过42d的20例患者中16例（80．0％）获得植入;粒系植入至移植后42d的累积发生率为64．0％,中位时间17．0d;巨核系植入至移植后100d的累积发生率为60．0％,中位时间35．0d;Ⅱ—IV度、Ⅲ—IV度急性GVHD（aGVHD）至移植后100d的累积发生率分别为44．0％和30．7％;截止至随访结束日期,移植相关死亡率（TRM）的累积发生率为54．3％;25例患者的总生存率为42．7％;17例可评估恶性血液病患者中7例（41．2％）存活,且仅有1例复发,无事件生存率（EFS）为35．3％;5例可评估的非恶性血液病患者中4例存活,2例处于持续脐血植入状态,2例自身造血恢复;处于疾病进展期的3例患者中仅1例患者存活。结论：低分辨HLA-4-6／6位点相合的UCBT治疗血液系统疾病是可行的,双份脐血移植（dUCaT）可以克服单份脐血细胞数量不足的缺点,可用于治疗大体重儿童及成人患者。     

血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者侵袭性真菌感染的早期抗原诊断实验研究

本研究评价血清1,3-β-D葡聚糖(G)和半乳甘露聚糖(GM)联合检测用于血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者侵袭性真菌病(IFD)早期诊断的敏感度及特异度,确定GM阳性值、探讨G/GM测定前后诊断级别的变化及GM水平与疗效的关系。用双抗体夹心酶联免疫吸附分析(ELISA)测定患者血清G和GM值。结果表明:按照实验中测定的界值,G/GM联合检测的敏感度100%,特异度65.7%,阳性预测值67.6%,阴性预测值为100%;G/GM检测后临床诊断IFD由1例上升至24例,有12例非感染者上升为拟诊IFD;治疗前GM水平维持在较高水平,抗真菌治疗有效患者的GM值呈下降趋势,无效死亡患者GM值呈上升趋势。结论:G及GM实验联合检测提高了IFD诊断的敏感度,降低了假阴性的发生,具有早期诊断价值,动态监测G/GM值的变化可作为评价疗效的指标。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病有效性和安全性观察

目的观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）的有效性与安全性。方法 51例CML病人给予伊马替尼治疗,观察其血液学、细胞遗传学、分子学反应以及不良反应、总生存和疾病进展情况。结果CML慢性期病人治疗3个月时97.8%（45/46）获得完全血液学缓解;用药1年后,79.4%（27/34）获得完全细胞遗传学缓解,5.9%（2/34）获得部分细胞遗传学缓解,2.9%（1/34）获得次要细胞遗传学缓解,5.9%（2/34）获得微小细胞遗传学缓解,5.9%（2/34）未获得遗传学反应,29.4%（10/34）获得完全分子遗传学缓解;1、2、3年总生存率分别为100.0%、97.0%、91.6%,疾病无进展生存率分别为100.0%、85.3%、73.1%。3例CML加速期病人1例获得完全血液学缓解,1例获得完全细胞遗传学缓解,1例获得部分细胞遗传学缓解。2例CML急变期病人均死亡,总病程分别为9、15个月。结论伊马替尼治疗CML慢性期病人,完全血液学缓解率和细胞遗传学缓解率高,且不良反应少,但对加速期和急变期病人疗效欠佳。     

Model-based Voriconazole Dose Optimization in Chinese Adult Patients With Hematologic Malignancies

PurposeThe objective of this study was to characterize the population pharmacokinetics of voriconazole and to identify factors that significantly affect pharmacokinetic parameters and to further investigate optimal dosage regimens in Chinese adult patients with hematologic malignancies.MethodsA prospective population pharmacokinetic analysis was performed on 186 concentration measurements obtained from 41 adult patients with hematologic malignancies. All enrolled patients were treated with voriconazole for diagnosed or suspected invasive fungal diseases. Oral voriconazole was routinely administered at a maintenance dose of 200 mg q12h. Serial blood samples were collected after steady-state of each patient. Monte Carlo simulation was applied to optimize dosage strategies.FindingsA one-compartment model with first-order absorption and elimination adequately described the data. The typical voriconazole clearance was 4.18 L/h, the volume of distribution was 88.9 L, and the absorption rate constant was 0.729 h⁻¹. Clearance and steady-state exposure (AUC_0–12) were found to be significantly associated with age and CYP2C19 phenotype. The average AUC_0–12 of elderly patients (aged 60–90 years) was 2.1 times higher than that of relative younger patients (aged 18–59 years). The average AUC_0–12 of poor metabolizers (PMs) was approximately 2.5 and 1.8 times higher than that of extensive and intermediate metabolizers (IMs), respectively. Considering both efficacy and tolerability, dosage regimens of 100 and 50 mg orally administered every 12 hours were recommended for elderly IMs and PMs, respectively.ImplicationsA population pharmacokinetic model for voriconazole in Chinese adult patients with hematologic malignancies was successfully developed and could well capture voriconazole's pharmacokinetic characteristics. Age and CYP2C19 phenotype were found to significantly influence voriconazole clearance and should be taken into consideration clinically for dose optimization. The optimal dosage strategies in specific clinical scenarios were proposed in this study based on model simulation. Because of the high incidence of mutant CYP2C19*2 and *3 alleles, genetic testing seems to be necessary for Asian elderly patients when voriconazole treatment is initiated.